Tài liệu Cơ chế gây viêm của tinh thể urat trong bệnh gout pdf

Cơ chế gây viêm của tinh thể urat trong bệnh gout
Bệnh thống phong hay bệnh gout, là một trong những bệnh lâu đời nhất của con
người được ghi nhận và là một bệnh viêm khớp rất đau. Gout là một rối loạn của phản
ứng tự viêm liên quan đến sự kết tinh các tinh thể natri urat (monosodium urate –
MSU - hay còn gọi là tinh thể muối của acid uric) ở các khớp hay màng bao khớp
thường gặp trong tình trạng tăng acid uric huyết. Nhưng cách thức tinh thể urat kích
thích phản ứng viêm như thế nào thì các nhà khoa học vẫn chưa giải thích được trong
hằng thế kỷ. Những nghiên cứu gần đây cho thấy hệ miễn dịch tự nhiên (tự miễn) của
cơ thể có thể đã gây ra phản ứng viêm của gout khi có mặt của các tinh thể urat. Sự
phát hiện này đặt ra một câu hỏi là hệ miễn dịch tự nhiên của cơ thể đã nhận ra sự có
mặt của các tinh thể urat như thế nào cũng như là xác định các thụ thể liên quan đến
quá trình nhận diện này. Nhờ vào sự phát triển của sinh học phân tử cộng với kỹ thuật
chuột knockout (chuột biến đổi gen), nghiên cứu mới của nhóm nghiên cứu Rock ở
Trường Y Khoa, Đại học Massachusetts của Hoa kỳ công bố trên Tạp chí nghiên cứu
lâm sàng (The Journal of Clinical Investigation) năm 2006 số tháng 8, trang 2262–
2271 của Hội nghiên cứu lâm sàng Hoa kỳ (the American Society for Clinical
Investigation) đã chứng minh được tinh thể urat kích thích phản ứng viêm thông qua
con đường khác với con đường mà vi sinh vật kích thích phản ứng viêm. Kết quả
nghiên cứu cho thấy interleukin-1 (IL-1), thụ thể interleukin-1 (IL-1R) và tín hiệu của
thụ thể IL-1R, MyD88 (protein đáp ứng tế bào tủy biệt hóa sơ cấp 88 - myeloid
differentiation primary response protein 88 ) là thành phần quyết định trong phản ứng
viêm mãnh liệt khởi sự bởi các tinh thể urat, chứ không phải qua các thụ thể Toll-like
(Toll-like receptor - TLR), thụ thể thông thường của các phản ứng viêm trong cơ chế
miễn dịch tự nhiên.
Những quan sát trước đây của nhóm nghiên cứu này làm cho họ nghĩ là các tinh
thể urat có thể có chức năng giống như các tín hiệu ‘nguy hiểm’ và khởi động hệ thống
miễn dịch tự nhiên giống như cách mà hệ miễn nhiễm này đáp ứng khi có các vi sinh
vật xâm nhập là thông qua tác động lên thụ thể TLR. Để chứng minh giả thuyết có
đúng hay không, Rock và cộng sự đã tiêm hỗn dịch có chứa tinh thể urat vào màng
trong bụng của chuột bình thường cũng như các chuột đã knockout không có các thụ
thể TLR khác nhau và sau đó kiểm soát đáp ứng của phản ứng viêm bằng cách xác

định số lượng các dòng bạch cầu trung tính. Kết quả đã làm các nhà khoa học ngạc
nhiên là cả 8 chủng chuột không có các thụ thể TLR đều không thể hiện sự thiếu hụt
nào về dòng bạch cầu trung tính và cơn viêm vẫn khởi phát giống như chuột bình
thường. Nhằm khẳng định vai trò của các TLR trong phản ứng viêm, thí nghiệm cũng
được tiến hành trên các tế bào chuyển gen với gen mã hóa ra các TLR. Khi kích thích
bởi tinh thể urat, các tế bào chuyển gen này cũng không cho đáp ứng và không có sự
hoạt hóa các thụ thể TLR. Kết quả này chứng tỏ tinh thể urat kích thích phản ứng viêm
không thông qua tác động trực tiếp lên các thụ thể TLR.
Cấu trúc chủ yếu liên quan đến tín hiệu của thụ thể TLR là thụ thể Toll/IL-1
(TIR). TIR cũng là tín hiệu của vài loại thụ thể IL-R, đặc biệt là IL-1R. TIR có thể tìm
thấy ở khoảng gian bào gần kề với tất cả các thụ thể TLR và vài thụ thể IL-R. Thụ thể
TIR có một nhóm các protein adaptor bao gồm MyD88, TIRAP (adaptor protein thụ
thể TIR), TRIF (protein adaptor thụ thể TIR cảm ứng interferon-ß) và TRAM (phân tử
đáp ứng TRIF). Chỉ khi liên kết với protein adaptor này thì thụ thể TIR mới thực hiện
được chức năng sinh học cơ bản là tín hiệu của thụ thể TLR và thụ thể IL-R. Nhóm
nghiên cứu tiến hành thử nghiệm với chuột thiếu các protein adaptor này. Sự vắng mặt
của của TIRAP, TRIF và TIRAM hoàn toàn không làm giảm tác động gây viêm của
tinh thể urat, không có tác động lên các dòng bạch cầu trung tính, nhưng ở chuột thiếu
MyD88 khi kích thích bởi tinh thể urat thì phản ứng viêm lại không xảy ra bao gồm
giảm các dòng bạch cầu trung tính và các chất tiền viêm cytokin.
Từ kết quả này, Rock và cộng sự tiếp tục kiểm tra vai trò của các thụ thể IL-1R
cũng như là các thụ thể khác mà có tín hiệu trung gian thông qua MyD88. Các thí
nghiệm tiếp tục tiến hành với chuột thiếu các thụ thể IL-1R và IL-18R. Chuột thiếu thụ
thể IL-1R thì cho thấy sự giảm đáp ứng với phản ứng viêm kích thích bởi tinh thể urat
(giống như là kết quả của chuột thiếu MyD88). Sự giảm đáp ứng viêm không xảy ra ở
chuột thiếu thụ thể IL-18R. Điều này chứng minh phản ứng gây viêm bởi tinh thể urat
cần thiết phải có sự có mặt của thụ thể IL-1R. Mặc khác, khi dùng các kháng thể trung
hòa chuyên biệt cho IL-1 chữa trị cho chuột bình thường gây viêm bằng các tinh thể
urat thì cũng làm giảm đáp ứng của phản ứng viêm.
Kết quả này thật là bất ngờ vì trước nay thụ thể IL-1R không được cho là thụ

thể của hệ miễn dịch tự nhiên, tuy nhiên kết quả này cũng đã cho thấy sự phù hợp với
những khám phá mới đây về cơ chế kiểm soát sự hoạt động của interleukin-1ß (IL-1ß)
lên thụ thể IL-1R. IL-1ß là một cytokin tiền viêm. Kết hợp với các kết quả nghiên cứu
gần đây cho thấy là khi bị tác động bởi tinh thể urat, đại thực bào hoặc bạch cầu đơn
nhân sẽ sản xuất ra IL-1ß, IL-1ß sẽ kích hoạt phản ứng viêm thông qua con đường phụ
thuộc vào IL-1R/MyD88. Thêm vào đó, nhóm nghiên cứu cũng chứng minh là quá
trình gây viêm của tinh thể urat không cần các thụ thể IL-1R và MyD88 trong các tế
bào có nguồn gốc từ tủy xương (bạch cầu) mà các tế bào khác đã đáp ứng với IL-1ß và
chuyển thành tín hiệu viêm. Kết quả là các chất tiền viêm phụ thuộc vào IL-
1R/MyD88 được khuếch đại lên. Các chất tiền viêm này kích thích sự gia tăng các
dòng bạch cầu trung tính, khởi phát quá trình viêm và đồng thời các chất này lại quay
lại kích thích sự sản sinh ra IL-1ß và làm phản ứng viêm thêm trầm trọng.
Vai trò trung tâm của IL-1R/MyD88 và IL-1 trong phản ứng viêm kích thích
bởi tinh thể urat của gout đã được làm sáng tỏ dù vẫn còn các giai đoạn khác của phản
ứng viêm chưa được xác định. Cơ chế gây viêm của tinh thể urat hoàn toàn khác với
cơ chế gây viêm của vi sinh vật. Khám phá cơ chế gây viêm của tinh thể urat này có
thể giúp cho việc tìm ra thuốc mới có tác dụng tốt hơn trong điều trị bệnh gout.

Hình 1. Cơ chế phản ứng viêm gout do các tinh thể urat.
Cơ chế gây viêm của tinh thể urat hoàn toàn khác với cơ chế gây viêm của vi
sinh vật. Khi cơ thể tiếp nhận các vật lạ phát tín hiệu ‘nguy hiểm’ thì hệ miễn dịch tự
nhiên của cơ thể tiếp nhận các tín hiệu ‘nguy hiểm’ này thông qua tác động lên thụ thể
TLR. TLR là thụ thể thông thường của các phản ứng viêm trong cơ chế miễn dịch tự
nhiên. Thành phần quyết định trong phản ứng viêm mãnh liệt khởi sự bởi các tinh thể
urat chính là interleukin-1 (IL-1), thụ thể interleukin-1 (IL-1R) và tín hiệu của thụ thể
IL-1R, MyD88 (protein đáp ứng tế bào tủy biệt hóa sơ cấp 88 - myeloid differentiation
primary response protein 88 ). Cấu trúc chủ yếu liên quan đến tín hiệu của thụ thể TLR
và IL-1R là thụ thể Toll/IL-1 (TIR). TIR có thể tìm thấy ở khoảng gian bào gần kề với
tất cả các thụ thể TLR và IL-R. MyD88 là adaptor protein của thụ thể TIR. Phản ứng
viêm của gout được chia làm 2 giai đoạn. Giai đoạn 1 là giai đoạn sản xuất ra IL-1ß.

Các đại thực bào hay bạch cầu đơn nhân tiến hành thực bào các tinh thể urat và kích
hoạt NALP3. NALP3 sẽ hoạt hóa dạng tiền IL-1ß thành IL-1ß hoạt động. Giai đoạn
này có thể không liên quan đến MyD88 và các thụ thể TLR. Tuy nhiên cũng không
loại trừ khả năng các thụ thể TLR có thể có vai trò trong quá trình tổng hợp dạng tiền
IL-1ß và quá trình thực bào. Giai đoạn 2 là tác động của IL-1ß. Khi có tín hiệu của IL-
1ß, quá trình đáp ứng viêm được khởi động bởi sự hoạt hóa của thụ thể IL-1R và phức
hợp TIR-MyD88 ở tế bào không có nguồn gốc tủy xương. Sự hoạt hóa này thúc đẩy
quá trình sản sinh ra các chemokin và các chất trung gian gây viêm. Sự tăng sinh các
chất này kích thích các dòng bạch cầu trung tính đến tại khớp bị viêm, khởi phát quá
trình viêm và đồng thời các chất này lại quay lại kích thích sự sản sinh ra IL-1ß và làm
phản ứng viêm thêm trầm trọng.
Các khái niệm hỗ trợ
Thụ thể toll-like (Toll-like receptor - TLR) là các protein xuyên màng loại I, có
vai trò trong nhận dạng ra các mầm bệnh và hoạt hóa tế bào miễn dịch đáp ứng lại như
là phần chính trong hệ miễn dịch tự nhiên. Ở động vật có xương sống các thụ thể TLR
này có khả năng đáp hoạt hóa hệ thống miễn dịch đặc hiệu (miễn dịch thu được), liên
kết giữa đáp ứng miễn dịch tự nhiên và miễn dịch đặc hiệu. TLR là thụ thể có khả
năng nhận ra và ghi nhớ các bản mẫu, liên kết với các mẫu của phân tử có liên quan
đến mầm bệnh cũng như các phân tử nhỏ thường tìm thấy trong mầm bệnh. TLR ở
động vật có vú được xác định năm 1997 tại Đại học Yale bởi Medzhitov và Janeway.
Cho đến nay có 11 Toll gen của động vật có vú mã hóa ra 11 TLR khác nhau đã được
xác định.
Interleukin (IL) là một nhóm các cytokin được sản xuất bởi rất nhiều các tế bào
khác nhau trong cơ thể. Tuy nhiên do lần đầu tiên IL được tìm thấy là do các bạch cầu
sàn xuất ra như là một phương tiện truyền thông tin liên lạc nên được đặc tên là IL.
Interleukin là chữ ghép của sự liên lạc (communication- inter-) và bạch cầu (leukocyte
– -leukin). Chức năng của hệ thống miễn dịch phụ thuộc phần lớn vào IL. Cho đến
nay, có 25 loại IL đã được xác định. Các bất thuờng về về IL bao gồm bệnh tự miễn
dịch và suy giảm miễn dịch. IL-1ß là một loại interleukin.
Adaptor protein là một protein gắn kết với protein chính trong quá trình chuyển

hóa tính hiệu. Các protein này tự bản thân của nó không có tính enzym nhưng khi liên
kết với protein chuyên biệt bằng phản ứng protein-protein thì có thể dẫn đến sự hình
thành một phức hợp protein. Phức hợp này có các hoạt tính hoá sinh và hoạt tính
enzym thực hiện các chức năng trao đổi chất và chuyển hoá tín hiệu.