(LUẬN văn THẠC sĩ) tổng hợp 1 (3,4 dimethoxyphenyl) 3 (8 hydroxyquinoline 5 yl)prop 2 en 1 one và 1 (4 hydroxy 3 nitrophenyl) 3 (8 hydroxyquinoline 5 yl)prop 2 en 1 one
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (2.32 MB, 109 trang )
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH
-------------
KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP
CỬ NHÂN HĨA HỌC
CHUN NGÀNH : HÓA HỮU CƠ
TÊN ĐỀ TÀI :
TỔNG HỢP 1-(3,4-DIMETHOXYPHENYL)-3(8-HYDROXYQUINOLIN-5-YL)PROP-2-EN-1-ONE;
1-(4-HYDROXY-3-NITROPHENYL)-3-(8-HYDROXY
QUINOLIN-5-YL)PROP-2-EN-1-ONE
VÀ
1-(4-HYDROXY-3-METHOXYPHENYL)-3(PYRIDINE-4-YL)PROP-2-EN-1-ONE
TỪ 8-HYDROXYQUINOLINE
VÀ PYRIDINE-4-CARBALDEHYDE
Giáo viên hướng dẫn : Th.S Lê Văn Đăng
Người thực hiện : Nguyễn Thị Minh Thư
Thành phố Hồ Chí Minh
Ngày 10 tháng 05 năm 2012
download by :
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP
GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG
MỤC LỤC
MỤC LỤC ..........................................................................................................1
LỜI CẢM ƠN.....................................................................................................4
LỜI MỞ ĐẦU ....................................................................................................5
PHẦN 1: TỔNG QUAN VỀ CƠ SỞ LÝ THUYẾT ..........................................7
1. ĐẠI CƯƠNG VỀ PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHILE Ở NHÂN
THƠM ...............................................................................................................7
1.1 Khảo sát phản ứng thế electrophile vào nhân thơm [S E (Ar)]............7
1.1.1 Đặt vấn đề ......................................................................................7
1.1.2 Cơ chế chung ..................................................................................7
1.1.3 Tìm hiểu “cơ chế phức σ” ..............................................................8
1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng phản ứng thế electrophin trong
vòng thơm ..................................................................................................14
1.2.1 Ảnh hưởng của cấu trúc chất ban đầu ..........................................14
1.2.2 Ảnh hưởng của tác nhân electrophile ...........................................16
1.2.3 Ảnh hưởng của dung môi và xúc tác: ..........................................18
2.
CÁC PHƯƠNG PHÁP FORMYL HÓA NHÂN THƠM.......................20
2.1 Formyl hóa Gattermann – Koch ......................................................20
2.1.1 Cơ chế phản ứng ..........................................................................20
2.1.2 Phạm vi ứng dụng: .......................................................................21
2.1.3 Hạn chế: .......................................................................................22
2.1.4 Những cải tiến của phương pháp: ................................................22
2.1.5 Điều kiện tiến hành phản ứng ......................................................23
2.2 Phản ứng forlmyl hóa Gatterman ....................................................24
2.2.1 Cơ chế phản ứng ..........................................................................24
2.2.2 Phạm vi ứng dụng ........................................................................25
2.2.3 Hạn chế.........................................................................................25
2.2.4 Điều kiện tiến hành phản ứng ......................................................26
2.3 Tổng hợp Vilmeier ..........................................................................26
2.3.1 Cơ chế phản ứng ..........................................................................27
2.3.2. Phạm vi ứng dụng.........................................................................27
2.3.3 Hạn chế.........................................................................................29
2.3.4 Điều kiện phản ứng ......................................................................29
2.4 Phản ứng Reimer – Tiemann ...........................................................30
SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ
download by :
TRANG 1
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP
GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG
2.4.1 Cơ chế phản ứng ..........................................................................30
2.4.2 Phạm vi ứng dụng ........................................................................31
2.4.3 Hạn chế: .......................................................................................33
2.4.4 Điều kiện tiến hành phản ứng ......................................................34
2.5 Forlmyl hóa bằng tác nhân formyl fluoride .....................................34
2.5.1 Cơ chế phản ứng ..........................................................................34
2.5.2 Điều kiện tiến hành ......................................................................34
2.6 Các phương pháp formyl hóa khác ..................................................35
2.6.1 Formyl hóa bằng chlorometylen dibenzoat và dichlorometyl ankyl
ether 35
2.6.2 Formyl hóa bằng etyloxalyl chloride ...........................................36
2.6.3 Formyl hóa bằng formyl chloride ocime......................................36
2.6.4 Formyl hóa bằng ankyl octoformiat .............................................37
2.6.5 Từ dẫn xuất cơ magie ...................................................................38
3. PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ ANDOL – CROTON HÓA TẠO HỢP CHẤT
CARBONYL α,β – KHƠNG NO ...................................................................40
3.1. Đặc điểm của nhóm carbonyl .............................................................40
3.2. Tính acid của của nguyên tử hydro α của nhóm carbonyl ..................40
3.3. Phản ứng giữa H α của nhóm carbonyl và nhóm carbonyl ..................41
3.4. Phản ứng aldol hóa .............................................................................42
3.5. Phản ứng croton hóa ...........................................................................45
3.6. Phản ứng Claisen-Schmidt .................................................................46
3.7. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng aldol – croton hóa ....................47
3.9. Ảnh hưởng của nhóm thế nối với nhóm carbonyl đến khả năng phản
ứng cộng aldol – croton hóa ......................................................................48
PHẦN 2 : THỰC NGHIỆM – THẢO LUẬN KẾT QUẢ ...............................50
1. Tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ 8-hydroxyquinoline .............51
2. Tổng hợp 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2en-1-one...........................................................................................................54
3. Tổng hợp 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop2-en-1-one .......................................................................................................59
4. Tổng hợp 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en1-one ................................................................................................................63
5.
Biện luận phổ của 5-formyl-8-hydroxyquinoline ..................................66
SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ
download by :
TRANG 2
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP
GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG
6. Biện luận phổ 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5yl)prop-2-en-1-one ..........................................................................................72
7. Biện luận phổ của 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinolin5-yl)prop-2-en-1-one .......................................................................................79
8. Biện luận phổ của 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4yl)prop-2-en-1-one ..........................................................................................86
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .............................................................................92
PHỤ LỤC .........................................................................................................94
TÀI LIỆU THAM KHẢO ..............................................................................107
SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ
download by :
TRANG 3
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP
GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG
LỜI CẢM ƠN
Bốn năm đại học đã qua, khi hoàn thành cuốn luận văn
này, em vô cùng vui mừng và hạnh phúc.
Được sự giúp đỡ nhiệt tình của q thầy cơ và bạn bè, em
đã hồn thành khóa luận tốt nghiệp khá suôn sẽ.
Đặc biệt, em muốn gửi lời cảm ơn chân thành đến Thầy Lê
Văn Đăng – người hướng dẫn tận tình, người thầy ln nhắc nhở
và khích lệ em hồn thành luận văn này.
Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình đã tạo điều
kiện cho em thực hiện đề tài này.
Em xin cảm ơn những thầy cô trong Khoa, tổ bộ mơn Hóa
hữu cơ và phịng thí nghiệm đã hỗ trợ em mọi mặt.
Cảm ơn những người bạn cùng làm với tôi đã giúp đỡ tôi.
Thời gian thực hiện hạn hẹp và vốn kinh nghiệm ít ỏi,
chính vì vậy sẽ có những thiếu xót nhất định trong luận văn này.
Vì thế, em xin cảm ơn và ghi nhận những ý kiến đóng góp của
q thầy cơ và các bạn.
SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ
download by :
TRANG 4
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP
GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG
LỜI MỞ ĐẦU
LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI
Các hợp chất dị vòng ngày nay chiếm một vị trí quan trọng trong ngành
dược phẩm, đặc biệt là dược phẩm phòng chống và điều trị các bệnh hiểm
nghèo. Sự phát triển của khoa học làm cho xu hướng nghiên cứu, tổng hợp các
hợp chất dị vịng cũng như các hợp chất có cấu trúc tương tự các hợp chất
thiên nhiên ngày càng phát triển.
Trong đó, hợp chất dị vịng của nitơ là chất có hoạt tính dược liệu q
báu. Vì vậy, trong ngành cơng nghiệp dược phẩm nhóm hợp chất dị vịng này
góp phần vơ cùng quan trọng và được quan tâm rất nhiều để nghiên cứu và
tổng hợp. Điển hình là các dẫn xuất của quinolin đã được sử dụng làm thuốc
chống sốt rét, kiết lị, lao phổi… nhiều cơng trình nghiên cứu hoạt tính chống
nấm, chống khuẩn… của anđehit và xeton chứa nhân quinolin ra đời.
Trong số các hợp chất dị vòng chứa nitơ thì 8-hydroxyquinoline và các
dẫn xuất của nó có hoạt tính sinh học và dược liệu cao, đồng thời cịn là thuốc
thử hữu cơ quan trọng và phổ biến trong hóa học phân tích nhờ khả năng tạo
phức với các ion kim loại (nội phức vòng), được ứng dụng rộng rãi trong thực
tế để phân tích định lượng.
Do đó, việc nghiên cứu và tổng hợp một số dẫn xuất carbonyl của 8hydroxyquinolin bởi các lý do sau:
-
Có khả năng tạo phức với ion kim loại nên được ứng dụng rộng rãi
trong hóa học phân tích.
-
Các dẫn xuất α, β-khơng no của chúng là mơ hình tốt dùng để nghiên
cứu sự ảnh hưởng qua lại của các nguyên tử trong phân tử.
-
Các dẫn xuất α, β-khơng no của chúng cịn có đặc tính sinh lý như:
chống lao, chống nấm, diệt khuẩn được sử sụng trong dược phẩm chữa
bệnh.
Bước đầu làm quen với nghiên cứu khoa học thực nghiệm nhằm nâng cao
kĩ năng thực hành, làm tiền đề cho quá trình học tập sau này.
SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ
download by :
TRANG 5
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP
GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG
TÊN ĐỀ TÀI
“
Tổng hợp 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop-2en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop-2en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1one từ 8-hydroxyquinoline và pyridine-4-carbaldehyde”.
MỤC ĐÍCH ĐỀ TÀI
Tổng hợp 5-formyl-8-hidroxyquinoline từ 8-hidroxyquinoline với tác
nhân formyl hóa là CHCl 3 , dùng KOH làm xúc tác theo phản ứng Reimer –
Tiemann.
Tổng hợp 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop2-en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop2-en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1one bằng phản ứng ngưng tụ aldol – croton hóa với xúc tác acid.
Xác định các thơng số vật lý của các chất tổng hợp được: nhiệt độ nóng
chảy, dung mơi hịa tan.
Tiến hành đo phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ và phân tích phổ của
các chất tổng hợp được.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đọc sách, tham khảo tài liệu nghiên cứu lý thuyết, quy trình thực
nghiệm, cơ chế điều kiện tiến hành, hiệu suất….
Tiến hành thực nghiệm tại phòng thí nghiệm: tổng hợp các chất nghiên cứu,
quan sát nhận xét, so sánh lý thuyết, đánh giá thực tế
Đo nhiệt độ nóng chảy, sắc kí bản mỏng để kiểm tra kết quả thực
nghiệm thu được.
Đo phổ hồng ngoại và cộng hưởng từ hạt nhân, phân tích phổ và các kết
quả thu được từ thí nghiệm và rút ra kết luận.
SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ
download by :
TRANG 6
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP
GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG
PHẦN 1
TỔNG QUAN VỀ CƠ SỞ LÝ THUYẾT
1. ĐẠI CƯƠNG VỀ PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHILE Ở NHÂN
THƠM
1.1
Khảo sát phản ứng thế electrophile vào nhân thơm [S E (Ar)]
[1][2][3][15][16]
1.1.1 Đặt vấn đề
Vòng thơm (benzene, napthalene, azulene, pyrrol, …) là vịng liên hợp
kín rất bền vững và có năng lượng thơm hóa khá lớn (benzene 36 kcal/mol;
napthalene 61 kcal/mol…). Vì vậy, đối với một hợp chất thơm, phản ứng thế
dễ xảy ra hơn phản ứng cộng, vì phản ứng cộng phá vỡ hệ thơm.
Các phản ứng thế ở nhân thơm có thể là: thế electrophile S E (Ar), thế
nucleophile S N (Ar) hoặc thế gốc S R (Ar).
Do vịng thơm có mật độ electron cao, dễ tương tác với tác nhân
electrophile nên phản ứng thế đặc trưng và phổ biến hơn cả ở các hợp chất
thơm là thế electrophile.
1.1.2 Cơ chế chung
Xét về mặt lý thuyết, phản ứng giữa chất thơm ArH và tác nhân
electrophile E+ tạo ra sản phẩn ArE và H+ có thể xảy ra theo 3 cơ chế:
Cơ chế 1: cơ chế 1 giai đoạn tương tự cơ chế S N 2:
E+ + Ar-H [Eδ+…Ar…Hδ+] E-Ar + H+
Trạng thái chuyển tiếp
Cơ chế 2: cơ chế 2 giai đoạn đơn phân tử, tương tự cơ chế S N 1:
Ar-H
-H+
Ar –
E+
Ar-E
Cơ chế 3: cơ chế 2 giai đoạn lưỡng phân tử (cơ chế phức σ)
H
Ar-H + E+ chậm
-H+
Ar+
Ar-E
E
SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ
download by :
TRANG 7
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP
GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG
Các kết quả nghiên cứu bằng thực nghiệm cho thấy rằng hầu hết các
phản ứng thế electrophile ở nhân thơm đều xảy ra theo “cơ chế phức σ”.
1.1.3 Tìm hiểu “cơ chế phức σ”
Nguyên tắc:
-
Phản ứng đòi hỏi xúc tác thường là acid proton mạnh như H 2 SO 4 hay
acid Lewis dạng halogenua kim loại như AlCl 3 , FeBr 3 , ZnBr 2 …
-
Phản ứng diễn ra theo cùng một con đường
-
Phản ứng bắt đầu bởi chất xúc tác tương tác với tác nhân phản ứng tạo
tác nhân electrophile thường là các cation E+.
-
Tác nhân electrophile (cation E+ hay đầu mang điện tích dương của liên
kết phân cực mạnh) tấn công vào hệ thống electron π thơm, kết quả là
tạo phức σ không thơm.
Proton bị thế tách ra và tạo hợp chất thơm có mặt của nhóm mới tấn
cơng vào:
+
Tấn công của tác nhân
Tái tạo
electrophile
hợp chất thơm
E
H
(1)
+
E
(2)
E
H
Hai giai đoạn của phản ứng
Ngoại trừ phản ứng sunfo hóa, các phản ứng theo cơ chế này thông thường
qua 2 giai đoạn:
-
Giai đoạn 1: thường xảy ra chậm và tạo phức σ trung gian
H
+ E
E
phức π
E
H
E
hay
phức σ
Phức σ được an định bởi cộng hưởng và điện tích dương phân bố trên ba của
năm obitan p nhưng kém bền hơn aren vì đã mất tính thơm.
SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ
download by :
TRANG 8
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP
H
E
GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG
E
H
H
E
H
E
hay
phức σ
-
phức σ
Giai đoạn 2: phức σ loại nhanh 1 proton H+ tạo sản phẩm.
H
E
E
nhanh
+
H
Thực tế, hợp chất thơm và tiểu phân electrophile có khả năng tạo phức
yếu hơn phức σ. Phức yếu này gọi là phức π. Trong phức π, hệ thống electron
π tham gia như là chất cho electron còn tác nhân electrophin là chất nhận
electron. Sự tạo thành và phân ly phức π rất nhanh, không ảnh hưởng đến tốc
độ phản ứng cũng như bản chất của chất tạo thành.
thế năng
H
E
phức σ
E
E
H
E
+ E
phức π1
phức π2
SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ
download by :
tiến trình phản ứng
TRANG 9
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP
GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG
Ta sẽ tìm hiểu phức π 1 và phức π 2 ở phần sau (sự phân lập phức σ).
Trong phản ứng S E (Ar), giai đoạn chậm quyết định tốc độ phản ứng là
giai đoạn 1, tác nhân E+ thiếu electron tấn cơng vào hệ thống thơm giàu
electron của nhân. Do đó, khi vịng benzene có nhóm đẩy electron làm tăng
mật độ electron trong nhân thì tốc độ phản ứng S E (Ar) sẽ tăng và ngược lại
nhóm rút electron làm tốc độ phản ứng giảm.
Xác nhận sự hình thành E+
Bằng nhiều phương pháp khác nhau, người ta đã chứng minh được sự có
mặt của E+ như NO 2 +, Br+, R+…
Ví dụ như sự hình thành NO 2 + trong phản ứng nitro hóa đã được chứng
minh bằng phương pháp nghiệm lạnh, bằng phổ Raman, bằng động học và
bằng cả cách tách riêng muối nitroni.
Sự hình thành phức σ
Phức σ là sản phẩm trung gian không bền của phản ứng thế, là một cation
vịng chưa no, trong đó 4 electron π phân bố ở 5 nguyên tử cacbon, còn
nguyên tử cacbon thứ sáu thì ở trạng thái lai hóa sp3 có cấu tạo tứ diện:
H
E
Ta có thể mơ tả cấu tạo của phức σ bằng công thức sau:
H
E
1/3 +
1/3 +
1/3 +
Sự tạo thành phức có sự thay đổi trạng thái lai hóa từ C sp 2 sang C sp 3 nên
đã phá hủy tính thơm của nhân benzene, do đó giai đoạn này thu nhiệt.
SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ
download by :
TRANG 10
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP
GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG
Theo tính tốn của cơ lượng tử thì:
-
Năng lượng liên hợp của phức σ là 26 kcal/mol
-
Năng lượng liên hợp của nhân benzene là 36 kcal/mol
=> Suy ra: phản ứng thế cần năng lượng khoảng 10 kcal/mol
Khi tạo thành phức σ, phức đó có thể bền vững theo hai hướng khác nhau:
-
Cộng anion Y- để tạo thành hệ thống cyclohexadiene (I) có năng lượng
liên hợp khoảng 3,5 kcal/mol.
-
Tách proton để tạo hệ liên hợp thơm (II) có năng lượng liên hợp
khoảng 36 kcal/mol.
E
H
H
Y
H
E
+Y
(I)
+ E
E
-H
(II)
Xác nhận sự hình thành phức σ bằng cách nghiên cứu hiệu ứng đồng vị
học:
Biện luận về 3 cơ chế lý thuyết nêu trên, ta thấy:
-
Nếu proton bị tách ra trước khi tác nhân E+ tác kích vào vòng thơm (cơ
chế 2 giai đoạn đơn phân tử).
-
Nếu cả 2 q trình đó xảy ra (cơ chế 1 giai đoạn) thì phải có hiệu ứng
đồng vị học nghĩa là hợp chất thơm đã được detori hóa hay triti hóa sẽ tham
gia phản ứng có tốc độ nhỏ hơn so với hợp chất thơm khơng chứa hidro đồng
vị vì bước phân cắt liên kết C–H quyết định tốc độ chung của phản ứng.
-
Nếu liên kết C–H không bị cắt đứt ở giai đoạn quyết định tốc độ chung
(cơ chế phức σ) thì sẽ khơng thấy hiệu ứng đồng vị.
-
Thực nghiệm cho thấy, các phản ứng thế electrophile ở nhân thơm
không cho hiệu ứng đồng vị.
SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ
download by :
TRANG 11
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP
GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG
Ví dụ: nitro hóa C 6 H 5 NO 2 và C 6 D 5 NO 2 khơng thấy có sự khác nhau về
tốc độ phản ứng.
Như vậy: các phản ứng thế electrophile ở nhân thơm xảy ra theo cơ
chế 2 giai đoạn lưỡng phân tử hay “cơ chế phức σ” hay “cơ chế S E (Ar)”.
Sự chuyển hóa của phức σ:
Trong phức σ, electrophile liên kết ở vị trí xác định của nhân benzene, ở đó
cacbon có mật độ electron lớn hơn và sự tạo thành phức σ có thể thuận nghịch.
Sự chuyển hóa phức σ cũng có thể là thuận nghịch phụ thuộc vào sự dễ dàng
tách electrophile hay tách proton. Phức σ cũng có thể cộng hợp với
nucleophile để tạo thành sản phẩn cộng diene:
E
H
E
H
E
H
Nu
E
Tọa độ phản ứng
Giản đồ năng lượng chuyển hóa phức σ thành sản phẩm
Đa số phản ứng xảy ra qua quá trình tách proton vì có sự thơm hóa
nhân benzene, địi hỏi năng lượng thấp hơn là cộng nucleophile, song cũng có
phản ứng mà sản phẩm hình thành là sản phẩm cơng nucelophile khi tác nhân
SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ
download by :
TRANG 12
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP
GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG
nucleophile là tác nhân mạnh và hiệu ứng nhiệt của phản ứng tái thơm hóa
khơng lớn. Chẳng hạn nitro hóa anthracene trong alcol:
+
NO2+
H
NO2
H
OR
ROH
Phản ứng xảy ra sự tạo thành sản phẩm cộng vì khuynh hướng tái tạo
hệ thơm anthracene khơng lớn do nhiệt giải phóng ra nhỏ.
Khi nghiên cứu hầu hết các phản ứng thế electrophile vào nhân thơm,
cho thấy có tính tương quan giữa tốc độ thế và tính ổn định của phức, hay nói
cách khác tính bền của phức σ quyết định tốc độ của phản ứng S E .
Sự phân lập phức σ trung gian
Người ta đã phân lập được phức σ sinh ra trong quá trình thế electrophile.
Đây là bằng chứng cho cơ chế.
Ví dụ: Cho fluoroethane tác dụng với mezithylene ở –80oC có mặt BF 3 làm
xúc tác người ta thu được phức (I). Phức (I) là một chất rắn, nóng chảy ở –
15oC, khi đun nó chuyển ngay thành sản phẩm (II):
C2H5
H3C
CH3
H3C
H3C
CH3
CH3
to C
C2H5F , BF3
-80oC
+ HF +BF3
BF4
CH3
CH3
CH3
phức (I)
(II)
t
o
Trên đây ta mới chỉ đề cập tới sự hình thành phức σ. Thực ra trong
phản ứng thế electrophile ở nhân thơm cịn có hình thành phức π trước và sau
khi tạo thành phức σ.
SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ
download by :
TRANG 13
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP
GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG
H
+ E
E
E
E
phức π 1
H
phức σ
+H
phức π 2
Trong nhiều trường hợp, để đơn giản hóa vấn đề người ta có thể bỏ qua
khơng trình bày các bước tạo thành phức π nhất là phức π 2 .
1.2
Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng phản ứng thế electrophin
trong vòng thơm [4][6][17][18]
1.2.1 Ảnh hưởng của cấu trúc chất ban đầu
Về khả năng phản ứng, mật độ electron nói chung trong nhân benzene
càng lớn thì tác nhân E+ càng dễ tấn cơng. Do đó, các nhóm có hiệu ứng +I và
+C làm tăng khả năng phản ứng, các nhóm thế –I và –C làm giảm khả năng
phản ứng.
Mặc khác vì phức có điện tích dương nên các nhóm thế làm ổn định
phức σ (+I, +C) làm tăng khả năng phản ứng, các nhóm thế làm mất ổn định
phức σ thì ngược lại. Các nhóm thế có hiệu ứng –I lớn hơn +C cũng làm giảm
khả năng phản ứng (F, Cl, Br…)
Để giải thích hiện tượng này, thường hay dùng quan niệm về cấu trúc
cộng hưởng hay liên hợp. Các nhóm thế có thể hoạt hóa hay bị thụ động hóa
chọn lọc trong nhân benzene phụ thuộc vào hiệu ứng electron của nhóm thế
làm ổn định trạng thái chuyển phức σ.
Các nhóm thế trên được chia thành 2 nhóm lớn chính:
Nhóm làm tăng hoạt nhân benzene: các nhóm thế này xúc tiến phản
ứng nhanh hơn benzene và phức σ có năng lượng ổn định hơn phức σ của
benzene.
-
Các nhóm ankyl: có hiệu ứng +I làm tăng mật độ electron của nhân làm
ổn định phức σ ở o– và p– bằng hiệu ứng siêu liên hợp:
SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ
download by :
TRANG 14
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP
H
H
H
GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG
H
C
H
H
H
H
C
H
H
H
C
C
H
H
H
C
H
H
E
E
H
E
H
E
H
Ổn định của nhóm ankyl ở o- và p-
ở m- khơng có ổn định này
bằng liên hợp hay cộng hưởng
Các nhóm thế chức: cặp electron tự do hay liên kết π cũng làm ổn định
-
trạng thái chuyển tiếp ở o– và p–.
X
X
X
X
X
H
H
E
E
E
H
E
H
E
H
Ổn định của nhóm thế X ở o- và pbằng liên hợp cặp electron tự do của X
Các nhóm thế hút electron: làm khó cho phản ứng S E , khó nhất ở vị trí
o– và p–.
Các nhóm chưa no thiết electron như C=O, C=N… hoặc những nguyên
-
tố âm điện mạnh khơng có cặp electron tự do: làm cho phản ứng chậm hơn
benzene và phức σ có năng lượng cao hơn phức σ của benzene.
Z
X
Y
δ
+
X
Z
Y
Z
X
δ
Y
+
H
Y
Y
δ+
H
E
E
H
H
E
E
E
H
bị động hóa mạnh
bị động hóa yếu
bị động hóa mạnh bị động hóa yếu
SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ
download by :
TRANG 15
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP
GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG
Các nhóm thế bị động như halogen: làm giảm khả năng phản ứng bẳng
-
hiệu ứng –I, song khi tạo thành phức σ, các halogen lại xuất hiện hiệu ứng liên
hợp của cặp electron trên obitan 3p với obitan của cacbon nhân thơm:
Cl
Cl
Cl
E
H
E
H
E
H
ổn định bằng liên hợp hay cộng hưởng
khơng có tương tác liên hợp hay
cộng hưởng với nguyên tử clo
Tương tác này bù trừ cho hiệu ứng –I, nhưng vì hiệu ứng này không
hiệu dụng như trường hợp của obitan 2p nên hiệu ứng –I vẫn quyết định hơn.
Các nhóm thế hút electron như –CH 2 Cl, –CHCl 2 , –CH 2 CHCl 3 … làm
-
giảm khả năng phản ứng bằng hiệu ứng –I nhưng có hiệu ứng siêu liên hợp ở
phức σ ở vị trí o– và p–.
Kết luận:
Nhóm đầy electron an định phức σ hơn nhóm rút electron do đó phản
-
ứng S E Ar xảy ra dễ dàng hơn.
Nhóm đầy electron càng mạnh thì dễ xảy ra phản ứng S E hơn.
-
1.2.2 Ảnh hưởng của tác nhân electrophile
Trong phản ứng S E , chất ban đầu đóng vai trị là một base, nghĩa là tính
base hay khả năng cho electron của chất ban đầu quan trọng như đã nói trên
nhưng tác nhân electrophile E+ còn quan trọng hơn.
Tác nhân E+ là acid Lewis, nghĩa là thiếu electron, có ảnh hưởng tới tốc
độ phản ứng cũng như tỷ lệ đồng phân.
Sự ảnh hưởng của tác nhân E+ tới tốc độ phản ứng:
SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ
download by :
TRANG 16
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP
GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG
Nếu tác nhân E+ là axit yếu, nghĩa là thiếu hụt electron ở nguyên tử
-
cacbon càng nhỏ thì sự khác nhau về tốc độ của tác nhân với benzene và dẫn
xuất thế càng lớn.
Nếu tác nhân E+ là acid mạnh, nghĩa là sự thiếu electron định chỗ và
-
mạnh thì sự khác nhau càng nhỏ. Tác nhân này bản thân đã có năng lượng cao
cần thiết cho phản ứng khơng hay ít địi hỏi sự chuyển electron từ nhóm thế tới
trung tâm phản ứng. Khi có E+ mạnh thì ảnh hưởng của nhóm thế trong nhân
benzene đến tốc độ phản ứng có giá trị nhỏ.
Ví dụ:
Bảng 1: tốc độ phản ứng của toluen và benzen bởi các tác nhân khác nhau:
Phản ứng
Tốc độ tương đối (k toluen /k benzen )
Chlo hóa
350
Acetylnitrate nitro
30
Ankyl hóa (xt: AlCl 3 )
1.9
Tác nhân E+ ảnh hưởng tới sản phẩm thế ở vị trí khác nhau trong phân
tử chất ban đầu:
-
Tác nhân E+ giàu năng lượng sẽ tạo thành lượng ortho và para lớn hơn
khi có nhóm thế ưu tiên định hướng metha và lượng lớn metha khi có nhóm
thế ưu tiên ortho – para.
-
Tác nhân E+ giàu năng lượng hơn thì tỷ lệ sản phẩm phụ thuộc vào bản
chất của nhóm thế theo quy tác chung.
Ngồi ra, tác nhân E+ cũng có khả năng phản ứng ở các vị trí khác nhau
gọi là sự lựa chọn của tác nhân. Có thể hình thành quy tắc: khả năng phản ứng
càng cao, tính chọn lựa của nó càng nhỏ và ngược lại. Chẳng hạn, tỷ lệ tốc độ
phản ứng và tỷ lệ sản phẩm như bảng 2 dựa vào hai chỉ số:
-
Tính chọn lựa khi tấn cơng vào toluene so với benzene.
-
Tính chọn lựa giữ hai vị trí metha và para.
SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ
download by :
TRANG 17
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP
GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG
Bảng 2: Tốc độ tương đối và phân bố sản phẩm thế của toluene và benzene:
Phản ứng
Tốc độ tương đối
Phân bố sản phẩm
(k toluene /k benzene )
% metha
% para
Brom hóa
605
0.3
66.8
Chlo hóa
350
0.5
39.7
Nitro hóa
23
2.8
33.9
Benzoyl hóa
110
1.5
89.3
Vị trí ortho có ảnh hưởng khơng gian nên mức độ chọn lọc của tác nhân
được đánh giá bằng tỷ lệ vị trí ở para và metha.
Kết luận:
Tác nhân E+ là acid yếu thì ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng của benzene
-
và dẫn xuất thế càng lớn hơn tác nhân E+ là acid mạnh.
Tác nhân E+ có khả năng phản ứng càng cao thì tính chọn lọc vào các vị
-
trí thế trên vịng benzene càng nhỏ.
1.2.3 Ảnh hưởng của dung môi và xúc tác:
Dung môi ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng cũng như hàm lượng đồng
phân.
Ví dụ : khi chloro hóa toluene trong các dung mơi được trình bày ở
bảng 3. Ta thấy giảm tỷ lệ đồng phân ortho khi chuyển tới dung môi phân cực
hơn, chứng tỏ dung mơi đã tham gia vào q trình làm cho trạng thái chuyển
tiếp có khó khăn khơng gian lớn ở vị trí ortho hơn para nên hàm lượng đồng
phân ortho giảm:
Cl
Cl
Cl
Sol
R
Cl
Sol
R
H
H
Cl
R
+ Sol
Cl
H
SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ
download by :
TRANG 18
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP
GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG
Bảng 3: phản ứng thế S E của toluen trong một số dung môi khác nhau:
Điều kiện
k toluene /k benzene % ortho % metha
% para
Cl 2 , CH 3 COOH, 25oC 344
59.8
0.5
30.7
Cl 2 , CH 3 NO 2 , 25oC
33.6
_
66.4
74.6
2.2
23.2
14.5
67.8
2.3
29.9
Cl 2 , FeCl 3 , toluene dư 14.8
63.0
2.2
34.8
Cl 2 , AlCl 3 , CH 3 NO 2
63.2
2.0
34.8
2425
ClOH, HClO 4 , H 2 O, 60
25oC
Cl 2 , FeCl 3 , CH 3 NO 2
18.3
Kết quả cho thấy: sự thay đổi tốc độ thế chloride trong hai dung môi
-
Acid acetic: ε = 6.15
-
Nitromethan: ε = 37.5
Làm giảm entropi từ –30.4 đến –50 đ.v.e và năng lượng giảm từ 13.5
đến 5.6 kcal/mol đều có liên quan tới độ phân cực của dung môi.
Ảnh hưởng của dung mơi biểu hiện mạnh trong những phản ứng có
hiệu ứng đồng vị, tức giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng là phân hủy phức
σ.
SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ
download by :
TRANG 19
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP
GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG
2. CÁC PHƯƠNG PHÁP FORMYL HÓA NHÂN THƠM
Để gắn –CHO vào nhân thơm với nhiều phương pháp khác nhau, tùy
thuộc bản chất của nhân thơm, tác nhân formyl hóa cũng như xúc tác.
2.1
Formyl hóa Gattermann – Koch[3][13]
Phản ứng Gattermann – Koch là phản ứng đưa trực tiếp nhóm – CHO
vào nhân thơm mà tác nhân formyl hóa là formyl chloride.
Phản ứng là sự tương tác của hỗn hợp khí cacbonmonooxide (CO) và
khí hydrogen chloride (HCl) với hidro cacbon thơm khi có mặt nhôm clorua
(AlCl 3 ) và đồng (I) clorua (Cu 2 Cl 2 ).
CO
+
HCl
Cu2Cl2
Cl
C
H
O
Cl
H
C
CHO + HCl
+
AlCl3
O
2.1.1 Cơ chế phản ứng
Dưới ảnh hưởng của xúc tác Cu 2 Cl 2 , CO và HCl sẽ hóa hợp tạo thành
formyl chloride (HCOCl):
CO
+
Cl
HCl
C
H
Cu2Cl2
O
Formyl chloride khi có mặt AlCl 3 sẽ có tác dụng với nhân thơm theo
phản ứng Fieldel – Crafts:
Cl
C
+ AlCl3
H
Cl
C
AlCl4
O
O
Cl
H
C
+ HCl
+
O
H
+
CHOH
AlCl4
CHO
CHO
SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ
download by :
+ HCl + AlCl3
TRANG 20
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP
GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG
2.1.2 Phạm vi ứng dụng:
Phương pháp Gattermann – Koch là một phương pháp thuận lợi để điều
chế các andehyde đơn giản.
Với dẫn xuất một lần thế của benzene như: ankyl benzene, biphenyl,
florobenzene, clorobenzene thì nhóm –CHO sẽ thế vào vị trí para
(bromobenzene và iodobenzene khơng phản ứng).
Ví dụ:
( CO + HCl )
CH3
OHC
CH3
Cu2Cl2, AlCl3
Với dẫn xuất hai lần thế của benzene như o – cilene và p – cilene thì
nhóm – CHO vào vị trí para cịn p – cilene có sự đồng phân hóa.
CH3
CH3
( CO + HCl )
CH3
OHC
CH3
Cu2Cl2, AlCl3
( CO + HCl )
H3C
H3C
CH3
CHO
Cu2Cl2, AlCl3
CH3
Với
dẫn
xuất
ba
lần
thế
của
benzene
như:
mesithylene
diisopropyltoluene thì cho các andehyde tương ứng mà khơng có sự đồng phân
hóa:
CH3
CH3
( CO + HCl )
H3C
H3C
CHO
Cu2Cl2, AlCl3
CH3
SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ
download by :
CH3
TRANG 21
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP
GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG
Napthalene bị formyl hóa khi dùng HF + BF 3 làm xúc tác:
CHO
( CO + HCl )
HF, BF3
2.1.3 Hạn chế:
Phương pháp này khơng dùng để formyl hóa:
-
Các phenol, các phenol ether ở áp suất thường: do Cu 2 Cl 2 không tan
trong hỗn hợp phản ứng.
-
Các hợp chất dị vòng: do bị polymer hóa.
-
Các diankylaminobenzene: do khi diankylbenzandehyde tạo thành tham
gia phản ứng ngưng tụ.
2.1.4 Những cải tiến của phương pháp:
Gresham và Taber đã thay thế AlCl 3 và HCl bằng BF 3 và HF khan.
Trong nhiều trường hợp, phản ứng xảy ra nhanh hơn so với phản ứng
Gattermann – Koch với tỷ lệ mol CO : HF : BF 3 = 1 : 1 : 1.
Woods
và Dix đã thay thế xúc tác AlCl 3 và Cu 2 Cl 2 bằng axit
trifluoracetic (CF 3 COOH) để formyl hóa các hợp chất dị vòng với tỷ lệ HCl :
CO = 1 : 1.
SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ
download by :
TRANG 22
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP
GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG
Bảng 4: Một số andehyde tổng hợp bằng phương pháp Gattermann – Koch
Chất phản ứng
Sản phẩm
Hiệu
Tác nhân
suất
(%)
Benzene
Toluene
Benzandehyde
4-CHO-toluene
CO, HCl, Cu 2 Cl 2 , AlCl 3
90
CO, HF, BF 3
17
CO, HCl, Cu 2 Cl 2 , AlCl 3
46-55
CO, HF, BF 3
p-cylene
naphthalene
1-CHO-2,5-(CH 3 ) 2 -
CO, HCl, Cu 2 Cl 2 , AlCl 3
45
benzene
CO, HF, BF 3
70
1-CHO-naphthalene
CO, HF, BF 3
73
2-CH 2 OH-5-OH- 3-CHO-2-CH 2 OH-5- CO, HF, CF 3 COOH
pyrrol
OH-pyrrol
2-CH 2 OH-5-
3-CHO-2-CH 2 OH-5- CO, HF, CF 3 COOH
CH 3 O-pyrrol
CH 3 O-pyrrol
Cumarine
6-CHO-cumarine
67
82
94
CO, HF, CF 3 COOH
Meuly đã kết hợp phản ứng akyl hóa và formyl hóa khi cho benzene
phản ứng với iso propyl chloride (hay propene) và CO + HCl thu được p –
isopropylbenzandehyde:
( CO + HCl + (CH3)2CHCl )
CuCl2 , AlCl3
(H3C)2HC
CHO
2.1.5 Điều kiện tiến hành phản ứng
-
Áp suất: phản ứng Gattermann – Koch tiến hành tại áp suất khí quyển
hay áp suất khoảng 100 – 120 atm trong điều kiện nhiệt độ phòng.
-
Chất xúc tác: thường dùng là các acid Lewis như AlCl 3 , AlBr 3 , AlI 3 ,
FeCl 3 , SnCl 4 , TiCl 4 , SbCl 5 trong khi đó khả năng xúc tác của, AlBr 3 > AlI 3 >
SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ
download by :
TRANG 23
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP
GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG
AlCl 3 > FeCl 3 . Do AlCl 3 dễ bị thủy phân nên khơng có hoạt tính xúc tác khi
tồn tại trong khơng khí ẩm, vì vậy, phải làm thật khơ chất đầu và dụng cụ
trước khi tiến hành phản ứng. Chất xúc tác cho hiệu ứng cao là AlCl 3 trộn lẫn
với Titanchloride.
Dung môi: nếu chất thơm là chất lỏng thì sử dụng chính chất thơm làm
-
dung mơi. Trong các trường hợp khác thì dùng benzene hoặc nitrobenzene làm
dung mơi.
Phản ứng forlmyl hóa Gatterman[3]
2.2
Phương pháp Gattermann dùng để điều chế các andehyde của phenol,
phenol ether và các dị vòng thơm không thể điều chế được bằng phương pháp
Gattermann – Koch.
Phản ứng này dùng hydrogen cyanide (HCN) thay vì CO trong mơi
trường acid HCl với sự có mặt của AlCl 3 hay ZnCl 2 đóng vai trị là chất xúc
tác.
Trung gian phản ứng là iminium chloride. Chất này thủy phân thành
andehyde nhờ acid vô cơ.
H
C
+ HCN + HCl
NH2 Cl
ZnCl2
Iminium clorua
H
C
H2O/H+
NH2+Cl-
CHO
-NH4+
2.2.1 Cơ chế phản ứng
Cơ chế của phản ứng này không rõ ràng lắm. Tách nhân electrophin có
thể là một ion trung gian tương tự cation formyl.
AlCl3
HC
N + HCl
HC
Cl
NH
δ+
HC
δNH
AlCl3
Cl
SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ
download by :
TRANG 24
