Slide hệ TIỂU PHÂN MICRO NANO và LIPOSOME

9/20/2020

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1. Trình bày được định nghĩa, đặc điểm cấu tạo, thành phần
và Phương pháp bào chế của các hệ:

HỆ TIỂU PHÂN MICRO, NANO
VÀ LIPOSOME

➢ Hệ tiểu phân micro
➢ Hệ tiểu phân nano
➢ Liposome

ThS. Phạm Thị Phương Dung
Bộ mơn Bào chế - Cơng nghệ Dược

1

2. Mục đích chế tạo các hệ tiểu phân trong công nghệ dược
phẩm

2

HỆ TIỂU PHÂN MICRO

HỆ TIỂU PHÂN MICRO

• Là hệ chứa các tiểu phân có kích cỡ micromet

VI NANG

• Bao gồm vi nang (microcapsule) và vi cầu (microsphere)

❖ Cấu trúc và thành phần vi nang
− Là hệ có cấu trúc vỏ và nhân
− Vỏ thường là các polyme hoặc sáp bao nhân là dược chất (1 nhân hay nhiều
nhân) kích thước cỡ hàng chục micromet trở lên
− Dược chất ở thể rắn hoặc lỏng thường chiếm tỷ lệ 10 – 90% khối lượng vi nang

3

4

1


9/20/2020

MICROCAPSULE
HỆ TIỂU PHÂN MICRO

VI NANG
❖ Mục đích chế tạo vi nang
− Hạn chế sự bay hơi của dược chất
− Bảo vệ dược chất (vitamin, enzyme…), tránh tác động của ngoại mơi
(độ ẩm, pH...)
− Hạn chế sự tương kỵ

− Kiểm sốt giải phóng dược chất (bao tan ở ruột, giải phóng kéo dài)
− Tăng tính thấm, tăng hấp thu dược chất

5

6

HỆ TIỂU PHÂN MICRO

HỆ TIỂU PHÂN MICRO
VI NANG

VI NANG

❖ Phương pháp bào chế

❖ Phương pháp bào chế

7

▪ Phương pháp bao

Phương pháp bao

− Bao tiểu phân cỡ 0.5 – 2.0 mm như bao màng mỏng viên nén hay
pellet

Phương pháp phun sấy

− Thành phần màng bao thường là polyme kiểm sốt giải phóng, bảo
vệ dược chất

Phương pháp phun đông tụ

− Vỏ bao tương đối hoàn thiện do dược bao lặp lại nhiều lần

Phương pháp tách pha đông tụ

− Điều chế dung dịch tá dược vỏ bao trong dung mơi thích hợp, sau đó
phun lên bề mặt các tiểu phân để tạo màng bao…

8

2


9/20/2020

BAO TẦNG SÔI

9

10

HỆ TIỂU PHÂN MICRO

HỆ TIỂU PHÂN MICRO

VI NANG

VI NANG

❖ Phương pháp bào chế

❖ Phương pháp bào chế

▪ Phương pháp phun sấy

▪ Phương pháp phun sấy

− Với dược chất rắn, không tan trong dung dịch vỏ bao điều chế thành
hỗn dịch (thêm chất chống dính).

− Với dược chất dễ tan trong dầu, hòa tan trong dầu thực vật hoặc
dung môi hữu cơ.

− Phun hỗn dịch trong thiết bị phun sấy, dung môi bay hơi để lại vỏ bao
tiểu phân dược chất.

− Nhũ hóa pha dầu vào dung dịch vỏ bao thân nước tạo nhũ tương
D/N (nguyên liệu vỏ bao là gơm, gelatin, tinh bột biến tính…)
− Phun sấy nhũ tương tạo vi nang
− Vỏ vi nang dễ tan trong nước, độ ổn định kém

11

12

3


9/20/2020

HỆ TIỂU PHÂN MICRO
VI NANG
❖ Phương pháp bào chế
▪ Phương pháp phun đông tụ
− Tiểu phân dược chất rắn không tan trong tá dược vỏ bao (sáp, chất
béo) được phân tán vào tá dược nóng chảy, tạo hỗn dịch đồng nhất
− Phun hỗn dịch vào buồng lạnh, tỷ lệ dược chất trong vi nang không
cao, vi nang dễ bị chảy dính khi nhiệt độ cao

13

14

HỆ TIỂU PHÂN MICRO

PHƯƠNG PHÁP PHUN ĐÔNG TỤ

VI NANG
❖ Phương pháp bào chế
▪ Phương pháp tách pha đông tụ
− Điều chế hệ gồm ba thành phần 2 pha: tiểu phân dược chất là nhân
rắn hoặc lỏng và môi trường là dung dịch của chất tạo vỏ vi nang

− Làm đông tụ tá dược tạo vỏ lên bề mặt tiểu phân dược chất bằng
cách thay đổi nhiệt độ, dung mơi hoặc thêm chất hóa muối.
− Làm cứng vỏ vi nang ở nhiệt độ thấp, lọc, rửa, làm khô vi nang.

15

16

4


9/20/2020

HỆ TIỂU PHÂN MICRO

PHƯƠNG PHÁP TÁCH PHA Đ ÔNG T Ụ

VI CẦU
❖ Cấu trúc và thành phần vi cầu
− Là hệ các tiểu phân kích cỡ micromet như vi nang nhưng có cấu trúc một
khối đồng nhất dạng cốt.
− Có cấu trúc giống pellet nên đôi khi được gọi là micropellet
− Dược chất hòa tan hoặc phân tán trong tá dược dùng làm cốt của vi cầu.

− Tá dược (chất mang) thường có 3 loại: sáp, polyester, albumin

17

18

MICROSPHERE

HỆ TIỂU PHÂN MICRO
VI CẦU
❖ Phương pháp bào chế (Chủ yếu dùng kỹ thuật vi nhũ tương)
▪ Với chất mang là các loại sáp

− Hòa tan hoặc phân tán dược chất vào chất mang đã nóng chảy
− Nhũ hóa hỗn hợp trên vào pha nước.
− Đông rắn vi cầu bằng cách thêm pha nước lạnh (pha ngoại) lọc, rửa, làm
khô vi cầu.

19

20

5


9/20/2020

HỆ TIỂU PHÂN MICRO

HỆ TIỂU PHÂN MICRO

VI CẦU

VI CẦU

❖ Phương pháp bào chế (Chủ yếu dùng kỹ thuật vi nhũ tương)

❖ Phương pháp bào chế (Chủ yếu dùng kỹ thuật vi nhũ tương)
▪ Với chất mang là albumin

▪ Với chất mang là các polyester (của acid polylactic, polyglycolic…)

− Hòa tan dược chất và albumin vào nước

− Hòa tan dược chất và chất mang vào dung mơi hữu cơ thích hợp.

− Nhũ hóa pha nước vào pha dầu thực vật tạo nhũ tương N/D

− Nhũ hóa pha dầu và pha nước nhờ các chất diện hoạt.

− Đơng vón albumin bằng cách đun nóng (100 - 170C) hoặc thêm

− Bốc hơi dung mơi bằng khuấy trộn liên tục, hình thành vi cầu.

glutaraldehyde, butadion để hình thành vi cầu
− Lọc, rửa, làm khơ vi cầu.

− Lọc, rửa, làm khô vi cầu.

21

22

HỆ TIỂU PHÂN NANO
HỆ TIỂU PHÂN NANO
• Là hệ chứa các tiểu phân siêu nhỏ có kích thước cỡ nanomet
• Phân loại: 3 nhóm chính

❖Mục đích chế tạo hệ tiểu phân nano

HỆ NANO

NGUN LIỆU NANO

HỆ ĐƯA THUỐC CÓ CẤU TRÚC NANO

– Cải thiện sinh khả dụng cho dược chất ít tan, khó thấm, không bền
trong môi trường sinh học

THIẾT BỊ NANO

– Định hướng dược chất tới đích tác dụng (tới tổ chức bị bệnh, đưa
vào nội bào…)
Vô cơ

Siêu vi
cầu

23

Hữu cơ

Siêu vi
nang

Liposome

Polyme

Micell

Không polyme

Dendrime

Ống
carbon

Chấm
lượng tử

24

6


9/20/2020

ỨNG DỤNG CỦA
TIỂU PHÂN NANO KIM LOẠI

HỆ TIỂU PHÂN NANO

1. NGUYÊN LIỆU NANO
❖ Tiểu phân nano kim loại
– Tiểu phân nano kim loại ở dạng nano có khả năng thâm nhập vào nội bào
qua màng tế bào gây ra tác dụng dược lý, sau đó đào thải qua lọc cầu
thận.
– Tiểu phân nano kim loại được điều chế bằng các phản ứng hóa học kết tủa
có nhiều tính chất mới như: cộng hưởng plasmon, siêu thuận từ, tạo bức
xạ nhiệt hay từ khi được kích thích.
– Tiểu phân nano kim loại được chức năng hóa bề mặt làm giá mang dược
chất kháng ung thư, kháng thể…

Ứng dụng

Kim loại

Chế phẩm

NSX/ Biệt dược

Sát trùng

Bạc, kẽm oxyd…

Băng, gạc

Nucryst

Cầm máu

Nhơm silicat

Nano chức năng hóa

Z-Medica

Diệt tế bào ung thư

Vàng, Platin

Nano chức năng hóa

Cytimmune
Aroplatin

Nhiệt trị liệu

Vàng, sắt oxyd…

Nano chức năng hóa

Chuẩn đốn hình ảnh

Sắt oxyd
Sắt oxyd

Nano chức năng hóa
Dendrime

Endorem®
Gardomer

Biomarker

Vàng
Bạc (phát hiện ung thư
vịm họng)

Nano chức năng hóa
Nano chức năng hóa

Oxonica

Siêu vi định lượng

Sắt oxyd (phát hiện độc
tốc vi khuẩn, xác định
hoạt tính enzyme)

Nano-dextran-ligand

– Độc tính của tiểu phân nano kim loại độc hơn dạng muối cùng loại

25

26

27

28

7


9/20/2020

HỆ TIỂU PHÂN NANO

HỆ TIỂU PHÂN NANO

2.

1. NGUYÊN LIỆU NANO

❖ Đặc tính và ứng dụng

❖Tiểu phân nano kết tinh phi kim

– Là các hệ đưa thuốc gồm các tiểu phân kích cỡ nanomet trong đó dược chất

– Các dược chất ít tan trong nước được điều chế thành hệ tiểu phân

được lồng hoặc gắn vào chất mang (giá mang thuốc)

nano dạng bột hoặc hỗn dịch nhằm tăng độ tan, tính thấm (paclitaxel,

– Các giá mang thuốc được đưa vào cơ thể dưới các dạng bào chế và đường

nifedipin, progesterone…)

dùng khác nhau nhằm tăng sinh khả dụng, kéo dài tác dụng và đưa thuốc tới

đích.

– Các tiểu phân nano phi kim được điều chế bằng phương pháp ngưng
kết từ dung dịch do thay đổi dung môi, dùng CO2 siêu tới hạn, hoặc

– Giá mang ảnh hưởng rất lớn đến dược động học của dược chất, giải phóng
dược chất trong cơ thể sau đó bị phân giải sinh học hoặc đào thải.

phân tán (nghiền ướt, nghiền khô).

29

HỆ TIỂU PHÂN NANO MANG DƯỢC CHẤT

30

HỆ TIỂU PHÂN NANO

2.

HỆ TIỂU PHÂN NANO

HỆ TIỂU PHÂN NANO MANG DƯỢC CHẤT

2. HỆ TIỂU PHÂN NANO MANG DƯỢC CHẤT

❖ Cấu trúc – cơ chế mang dược chất

❖Yêu cầu các hệ tiểu phân nanopolyme mang thuốc

– Hệ cốt: tiểu phân nano dược chất phân tán trong giá mang polymer (siêu vi cầu,

– Tương hợp sinh học, không độc

tiểu phân lipid rắn).

– Khả năng mang dược chất lớn

– Hệ màng bao: polymer bao ngoài tiểu phân dược chất (siêu vi nang, liposome,

micelle, dendrim, ống carbon)

– Giải phóng dược chất theo ý đồ thiết kế

– Hệ liên kết: polymer gắn trực tiếp với phân tử dược chất bằng liên kết hóa học.
Các hệ cốt hay màng bao đều có thể liên kết với dược chất bằng liên kết tĩnh điện,
liên kết hóa học, liên kết không gian nhằm tăng khả năng mang thuốc.

31

32

8


9/20/2020

HỆ TIỂU PHÂN NANO

HỆ TIỂU PHÂN NANO

2. HỆ TIỂU PHÂN NANO MANG DƯỢC CHẤT

2.1. Siêu vi nang, siêu vi cầu

❖Thành phần chất mang polymer

❖ Đặc điểm cấu trúc

Chất mang polymer đóng vai trị:

– Siêu vi nang có cấu trúc nhân vỏ như vi nang

– Bảo vệ dược chất

– Siêu vi cầu có cấu trúc cốt (matrix) như vi cầu

– Quyết định sự phân bố tiểu phân trong cơ thể

– Ở kích cỡ nanomet sự phân biệt cấu trúc nêu trên chỉ là tương đối

– Quyết định mơ hình, tốc độ, vị trí giải phóng dược chất trong cơ thể

❖ Phương pháp bào chế

– Chất mang bao gồm:

– Phương pháp bốc hơi từ nhũ tương

+ Polyme thiên nhiên (chitosan, cyclodextrin, albumin)

– Phương pháp polymer hóa

+ Polyme tổng hợp (polyester, polyaldehyd)

– Phương pháp đun chảy (kết hợp siêu âm)

+ Lipid rắn (sáp, acid béo, alcol béo, dầu hydrogen hóa)

33

(Sơ đồ các quy trình bào chế trong từng phương pháp)

34

NHŨ TƯƠNG NANO

HỆ TIỂU PHÂN NANO

2.2. Nhũ tương nano

Microemulsion

– Là nhũ tương siêu mịn (siêu vi nhũ tương), có kích thước pha
phân tán cỡ nanomet (20-100nm).
– Có những đặc trưng mới khác với vi nhũ tương (microemulsion):
+ Trong suốt hoặc gần như trong suốt
+ Ổn định về mặt nhiệt động
+ Không xảy ra hiện tượng kết tụ, tách lớp

35

36

9


9/20/2020

HỆ TIỂU PHÂN NANO

2.3. Micell polymer
– Là những tiểu phân polymer được tạo thành từ sự tập hợp của các siêu
phân tử copolymer lưỡng thân trong dung dịch nước khi ở trên nồng độ
micelle tới hạn.
– Hình cầu, kích thước từ 10-100nm.
– Ưu điểm:
+ Kích thước nhỏ, phân bố đồng nhất
+ Dễ xâm nhập nội bào
+ Mang được cả dược chất thân dầu và thân nước
+ Bề mặt thân nước dễ đa chức năng hóa: kéo dài thời gian tuần hồn,
gắn nhóm hướng đích

37

38

PHÂN BIỆT MICELLE VÀ
LIPOSOME

HỆ TIỂU PHÂN NANO

2.4. Dendrime
– Là những polymer phân tử lượng lớn, hình cây siêu phân nhánh
có ngăn rỗng ở giữa, được tổng hợp hóa học bằng cách gắn từng
bước một các đơn vị monomer vào nhân.
– Cấu tạo gồm: nhân, nhánh và bề mặt.

– Ưu điểm:
+ Tương hợp sinh học cao
+ Kích thước nhỏ (1-50nm) nên dễ thấm

+ Khả năng mang thuốc lớn
+ Bề mặt dễ biến tính

39

40

10


9/20/2020

Dendrime

LIPOSOME

1. Định nghĩa
– Liposome là các tiểu phân hình cấu có cấu trúc 1 lớp hay nhiều lớp vỏ lipid
kép đồng tâm có đầu thân nước hướng ra ngồi bao bọc ngăn nước ở
giữa tâm hoặc ở giữa các lớp, kích thước có thể hang chục đến hàng

nghìn nanomet
– Dược chất thân nước được phối hợp vào ngăn nước, dược chất thân dầu
được phối hợp trong lớp vỏ lipid

41

42

LIPOSOME

PHÂN LOẠI LIPOSOME
Tên
Liposome quy ước

Thành phần

Đặc điểm

Liposome tuần hoàn dài Phospholipid trung hịa
có nhiệt độ chảy cao
Bề mặt bao polyme thân
nước

Thanh thải chậm, kéo dài thời gian
tuần hoàn (vài ngày)
Dễ định hướng tới đích

Liposome miễn dịch

Bề mặt gắn kháng thể

Liên kết được với receptor đặc
trưng tại cơ quan đích
Giải phóng DC tại ngoại bào

Liposome nhạy cảm pH

Phospholipid nhạy cảm
với pH thấp

Tính thấm cao ở pH thích hợp, giải
phóng DC tại nội bào

Liposome nhạy cảm
nhiệt

Bào chế với các lipid có
nhiệt độ chuyển dạng
thấp

Dễ giải phóng dược chất ở nhiệt
độ 39-43C → kích thích nhiệt tại
nơi cần tập trung giải phóng DC

43

Liposome quy ước

Ứng dụng

Phospholipid tự nhiên/
Dễ bị đại thực
Đưa thuốc
phospholipid tích điện âm bào nhận biết và vào hệ thực
+ cholesterol
thanh thải khỏi hệ bào
tuần hoàn (4h)

44

11


9/20/2020

LIPOPLEXE

LIPOSOME

Phospholipid cationic liên kết với AND
Tên

Thành phần

Ứng dụng

Lipoplexes

Phospholipid cationic liên kết với
Chuyển gen, điều trị bệnh về gen
AND

Virosomes

Chất mang là vỏ virus

Proliposome

Liposome dạng bột hoặc đông

khô

Ethosome

Chứa alcol (ethanol, ispropanol)
với tỷ lệ lớn

Tăng thấm thuốc qua da

Liposome linh
động

Phosphotidylcholin dầu đậu
tương, chất diện hoạt, ethanol

Tăng thấm thuốc qua da, ứng
dụng trong mỹ phẩm

Niosome

Thay phospholipid bằng chất
diện hoạt khơng ion hóa

Tăng sinh khả dụng của DC ít tan
Tăng độ ổn định của DC kém bền

Arsonoliposome

Thay phospholipid bằng
arsonolipid

Thuốc điều trị ung thư và diệt ký
sinh trùng

Dùng tạo đáp ứng miễn dịch

45

46

VIROSOME

ETHOSOM E
Chứa alcol (ethanol, ispropanol) với tỷ lệ lớn

Chất mang là vỏ virus

47

48

12


9/20/2020

LIPOSOME
NIOSOME
Thay phospholipid bằng chất diện hoạt khơng ion hóa

2.

Ưu nhược điểm của liposome
– Chất mang dễ phân giải sinh học khơng độc, khơng gây miễn dịch
– Có thể đồng thời mang cả dược chất thân nước và thân dầu nên dễ phối
hợp dược chất
– Dễ thấm vào tế bào làm tăng sinh khả dụng, có thể đưa dược chất tới nội
bào để chữa bệnh nội bào.
– Thay đổi phân bố sinh học của một số dược chất nên giảm độc tính và tác
dụng khơng mong muốn
– Có vỏ bao giống vi nang nên bảo vệ được dược chất, tăng độ tan, kéo dài
tác dụng.
– Tuổi thọ của liposome ngắn do khơng bền về hóa học, khó đồng nhất giữa
các lơ mẻ khi sản xuất lớn, liposome khó mang các dược chất phân tử lớn.

49

50

LIPOSOME
3.

Thành phần của liposome

a.

Vỏ liposome

LIPOSOME
3.

b.

➢ Gồm 2 thành phần chính là phospholipid và cholesterol

Thành phần của liposome
Dược chất
Dược chất dược gắn vào liposome theo hai cách:

– Phospholipid tự nhiên: lecithin, PE, PS….

➢ Gắn thụ động vào liposome trong quá trình tạo liposome

– Phospholipid tổng hợp: DOPC, DSPC, DOPE…
➢ Cần chú ý lựa chọn phospholipid về các thông số:

– Dược chất sơ nước được hòa tan trong lớp lipid

– Mức độ bão hòa dây nối C-C

– Dược chất thân nước hịa tan vào pha nước

– Khả năng tích điện

➢ Gắn chủ động vào liposome sau khi chế tạo xong liposome

– Nhiệt độ chuyển thể lỏng

– Vận chuyển dược chất vào trong liposome nhờ sự chênh lệch pH, nồng độ,
nhờ sự liên kết…

– Mức độ tinh khiết
➢ Cholesterol và dẫn chất: Khơng tham gia lớp kép, đóng vai trị hệ đệm lỏng điều
chỉnh thể chất, tăng độ bền cơ học của màng.
➢ Thành phần khác: chất diện hoạt không ion hóa và acid béo nhằm tăng tính linh
động, tăng tính thấm qua da.

51

52

13


9/20/2020

PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ LIPOSOME

a. Phương pháp hydrat hóa màng mỏng (PP Bangham)
– Cất quay dung dịch phospholipid loại dung mơi hữu cơ để tạo
màng
– Hydrat hóa màng bằng cách thêm nước hoặc hệ đệm, dung
dịch đẳng trương NaCl, glucose, quay lắc bình chức màng tạo
ra liposome

PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ
LIPOSOME

53

– Tinh chế liposome bằng li tâm, lọc gel hay thẩm tích

54

BÀO CHẾ LIPOSOME THEO
PHƯƠNG PHÁP HYDRAT HĨA MÀNG MỎNG

PHƯƠNG PHÁP BÀO CHẾ LIPOSOME

b. Phương pháp thay đổi dung môi
– Thay đổi dung môi từ dung dịch ethanol hoặc ether sang môi
trường dung dịch nước tạo ra liposome
▪ Phương pháp bơm ethanol (PP Batzri và Kom)
▪ Phương pháp bơm ether (PP Deamer và Bangham)

55

56

14


9/20/2020

BÀO CHẾ LIPOSOME THEO

BÀO CHẾ LIPOSOME THEO

PHƯƠNG PHÁP BƠM ETHANOL

PHƯƠNG PHÁP BƠM ETHER

1. Hòa tan phospholipid và các thành
phần tạo màng vào ethanol.
2. Bơm nhanh dung dịch này vào môi
trường nước hoặc hệ đệm. Vừa bơm

Ethanol + Phospholipid
(lecithin)

vừa khuấy.
3. Tạo liposome do thay đổi dung môi

4. Siêu lọc để loại ethanol

KCl 0.16M

5. Tinh chế thu liposome

57

58

BÀO CHẾ LIPOSOME THEO
PHƯƠNG PHÁP BỐC HƠI PHA ĐẢO

BÀO CHẾ LIPOS OME T HEO
PHƯƠNG PHÁP DÙNG CHẤT DIỆN HOẠT

➢ Dùng siêu âm tạo nhũ tương N/D với pha dầu là dung dịch phospholipid

➢ Dùng chất diện hoạt ở nồng độ trên nồng độ micelle tới

trong dung mơi hữu cơ

hạn đề hịa tan phospholipid sau đó loại bỏ chất diện

➢ Cắt ở áp suất giảm để loại dung môi hữu cơ tạo liposome

hoạt để phospholipid tập hợp lại tạo liposome
➢ Chất diện hoạt được loại bỏ bằng Phương pháp thẩm
tích, sắc ký gel Sephadex hoặc trao đổi ion

59

60

15


9/20/2020

CÁC KỸ THUẬT HỖ TRỢ
TRONG BÀO CHẾ LIPOSOME
➢ Đông khô để tăng độ ổn định liposome trong bảo quản
➢ Đồng nhất hóa giảm kích thước tiểu phân bằng Phương pháp ép đùn qua màng
lọc, dùng áp suất cao, dùng siêu âm
➢ Đưa dược chất vào liposome dựa trên sự chênh lệch pH bên trong và ngồi
liposome hoặc thay đổi mơi trường bên trong và ngồi bằng thẩm tích, lọc gel,
lọc tiếp tuyến
➢ Đa chức năng hóa bề mặt liposome

➢ Tiệt khuẩn liposome bằng cách lọc qua màng 0,22m (với các liposome nhỏ hơn
0,22 m hoặc 0,5 m có tính đàn hồi

61

62

16