Slide TƯƠNG KỴ TRONG BÀO CHẾ THUỐC

9/20/2020

Tơng kỵ thờng gặp trong bào
chế

MC TIấU
1. Trỡnh by cỏc khái niệm tương kỵ trong bào
chế và biện pháp khắc phục
2. Trình bày được các hiện tượng tương kỵ vật
lý, hoá học và dược lý trong bào chế
3. Vận dụng được các nguyên tắc khắc phục
tương kỵ, tương tác vào trong bào chế sản xuất
thuốc

TƯƠNG KỴ THƯỜNG GẶP
TRONG BÀO CHẾ

1

2

NỘI DUNG

TƯƠNG KỴ - TƯƠNG TÁC
Tương kỵ là hiện tượng khi một hay nhiều DC hoặc DC với tá
dược phối hợp với nhau ở những điều kiện nhất định mà có sự
thay đổi ít nhiều hay tồn bộ, làm cho chế phẩm khơng đạt chất
lượng về:
▪ Tính đồng nhất,
▪ Tính bền vững,
▪ Giảm hoặc khơng có hiệu lực điều trị

1. Khái niệm
2. Nguyên nhân
3. Các loại tương kỵ và biện pháp khắc phục
❖ Các loại tương kỵ
❖ Biện pháp khắc phục
❖ Một số hiện tượng tương kỵ

Tương kỵ thường xảy ra trong thời gian ngắn, có khi tức thời.

Tương tác là tương kỵ xảy ra chậm hơn,
kết quả của tương tác có thể trở thành tương kỵ

3

4

1


9/20/2020

TƯƠNG KỴ TRONG BÀO CHẾ

NGUYÊN NHÂN
Xây dựng
công thức
không phù
hợp

Pha chế
không
đúng quy
trình

CÁC LOẠI TƯƠNG KỴ THƯỜNG GẶP
VÀ BIỆN PHÁP KHẮC PHỤC

Sử dụng
thuốc
không
đúng
hướng dẫn

5

6

CÁC LOẠI TƯƠNG KỴ
NGUYÊN TẮC CHUNG TRONG
KHẮC PHỤC TƯƠNG KỴ
Tương kỵ vật lý

1. Khắc phục không làm thay đổi tác dụng dược
lý của chế phẩm
2. Đảm bảo tác dụng điều trị như mong muốn
3. Hạn chế tối đa nhược điểm
4. Lựa chọn phương pháp bào chế thích hợp

Tương kỵ hóa học

Tương kỵ dược lý

7

8

2


9/20/2020

Các phương pháp chung

Các phương pháp chung

1. Lựa chọn trình tự pha chế, phối hợp hợp lý
2. Thay đổi dược chất, dung môi, tá dược phù
hợp
3. Bỏ bớt một số thành phần trong công thức
nếu không cần thiết
4. Sử dụng thêm tá dược, dung môi, chất phụ
cần thiết
5. Sử dụng thêm chất làm tăng độ tan
6. Sử dụng thêm chất làm tăng tính thấm
9

7. Thêm chất nhũ hóa
8. Thêm tá dược trơ để bao, ngăn cách dược
chất rắn có thể xảy ra tương kỵ trong các
dạng thuốc bột

9. Thêm chất điều chỉnh pH
10.Thêm chất sát khuẩn, chống nấm mốc
11.Dùng biện pháp bào chế và đóng gói riêng
thích hợp
12.Sửa đơn hoặc công thức nếu cần thiết
10

Một số hiện tượng tương kỵ thường gặp
Một số hiện tượng
TƯƠNG KỴ VẬT LÝ thường gặp
TƯƠNG KỴ VẬT LÝ
Là trường hợp hai hay nhiều chất phối hợp với nhau trong
một đơn thuốc làm thay đổi trạng thái của dạng thuốc,
nhưng hóa tính khơng thay đổi.
Thường biểu hiện qua các hiện tượng sau:

Dạng thuốc lỏng
• Phối hợp dược chất, dung mơi, tá dược khơng
thích hợp
• Các chất keo bị ngưng kết,đơng vón

Dạng thuốc rắn
• Có thành phần dược chất háo ẩm
• Có dược chất kết tinh,ngậm nhiều phân tử nước
• Có các dược chất tạo hỗn hợp Ơtecti

11

12

3


9/20/2020

Phối hợp DC, dung mơi, TD khơng thích hợp
▪ Hai chất lỏng không đồng tan: Phối hợp dung môi phân cực
với dung môi không phân cực như:
▪ Dầu không tan trong nước
▪ Các muối alcaloid với dung môi dầu

Phối hợp DC, dung mơi, TD khơng thích hợp
▪ Dung mơi khơng đủ hịa tan
BP: thêm chất làm tăng độ tan
Ví dụ:
1. Cafein tan trong 80 phần nước, muốn pha dung dịch 25%:
phải thêm natri benzoat hoặc natri salicylat
2. Dung dịch tiêm calci gluconat 10%
Calci gluconat
1000g
Nước cất pha tiêm vđ
10lit
Calci gluconat có độ tan/nước là 1/30 => phải thêm chất làm tăng
độ tan: acid boric, acid lactic

Khắc phục: Chuyển dạng BC dung dịch → nhũ tương
▪ Trong thành phần có nhiều dược chất tan trong dung môi
nhưng tổng lượng chất tan vượt quá nồng độ bão hòa
(thường gặp trong các đơn potio)
Khắc phục: Thay dung môi, thêm chất làm tăng độ tan, tăng

nhiệt độ khi hịa tan

13

14

Phối hợp DC, dung mơi, TD khơng thích hợp
▪ Gây kết tủa do thay đổi dung môi khi thêm nước vào cồn
thuốc
VD: Potio cồn quế
Cồn quế
4ml
Ethanol 90%
20ml
Siro đơn
20ml
Nước cất vđ
100ml
Khi hòa tan trực tiếp cồn quế vào nước sẽ tủa
Khắc phục: hòa tan cồn quế trong cồn 90%. Thêm siro
đơn, khuấy đều, thêm nước vừa đủ.

15

Phối hợp DC, dung mơi, TD khơng thích hợp
▪ Sử dụng hỗn hợp DM
Dung dịch tiêm natri phenobarbital
Natri phenobarbital
10 (20) g
Nước cất pha tiêm vđ

1000 ml
➢ Natri phenobarbital có độ tan trong nước là 1/3 (g/ml) nên độ tan
không ảnh hưởng
➢ Natri phenobarbital dễ bị thủy phân (mức độ thủy phân tùy thuộc
nồng độ dược chất, nhiệt độ & thời gian tiệt khuẩn)
➔ Nếu dùng nước làm dung môi sẽ gây tương kỵ do phản ứng thủy
phân trong nước

16

4


9/20/2020

Phối hợp DC, dung mơi, TD khơng thích hợp

Phối hợp DC, dung mơi, TD khơng thích hợp

▪ Sử dụng hỗn hợp DM
Dung dịch tiêm natri phenobarbital
Natri phenobarbital
10 (20) g
Nước cất pha tiêm vđ
1000 ml

Khắc phục:
➢ Thêm vào một tỷ lệ dung môi: Propylen glycol hoặc propylen
glycol & alcol ethylic
➢ Công thức thuốc tiêm natri phenobarbital

Natri phenobarbital
13%
Alcol ethylic
10%
Nước cất pha tiêm
10%
Propylel glycol
100%
pH 8,5-10,5

17

▪ Sử dụng hỗn hợp DM
Thuốc nhỏ tai Chloramphenicol - Dexamethason:
Cloramphenicol
5g
Dexamethason acetat
0,1 g
Dung môi vđ
100 ml
➢ Tương kỵ do nếu chỉ dùng nước cất khơng thể hịa tan hết dược
chất (độ tan của cloramphenicol là 1:400, dexamethason gần như
không tan)
➢ Khắc phục: Dùng hỗn hợp DM:
Propylen glycol
35ml
Nước cất tinh khiết vđ
100ml

18

Phối hợp DC, dung mơi, TD khơng thích hợp
▪ Sử dụng chất diện hoạt làm tăng độ tan
Dung dịch Polyvitamin

19

Dung dịch Polyvitamin
Retinol (Vit.A)

5000 UI

Thiamin (Vit.B1)

2 mg

Retinol (Vit.A)

5000 UI

Riboflavin (Vit.B2)

1,5 mg

Thiamin (Vit.B1)

2 mg

Pyridoxin (Vit.B6)

2 mg

Riboflavin (Vit.B2)

1,5 mg

Nicotinamid (Vit.PP)

10 mg

Pyridoxin (Vit.B6)

2 mg

Acid ascorbic (Vit.C)

50 mg

Nicotinamid (Vit.PP)

10 mg

Ergocalcifrol (Vit.D2)

1000 UI

Acid ascorbic (Vit.C)

50 mg

DL-alpha tocoferol (Vit.E)

2 mg

Ergocalcifrol (Vit.D2)

1000 UI

Chất phụ và DM vđ

2 ml

DL-alpha tocoferol (Vit.E)

2 mg

Chất phụ và DM vđ

2 ml

Trong thành phần có cả các
vitamin tan trong nước, cả vitamin
tan trong dầu với nồng độ cao nên
dẫn đến tương kỵ trong bào chế
Khắc phục:
▪ Dùng dung mơi là dầu để hịa
tan Vitamin A, D, E
▪ Dùng dung mơi nước, PEG để
hịa tan Vit.C, B, PP
▪ Để thu được dung dịch tan

trong nước cần thêm chất làm
tăng độ tan của Vitamin tan
trong dầu (chất nhũ hóa)
▪ Điều chỉnh pH thích hợp, thêm
chất bảo quản, chất ổn định

20

5


9/20/2020

Các chất keo bị ngưng kết, đơng vón

Phối hợp DC, dung mơi, TD khơng thích hợp
▪ Sử dụng chất làm tăng tính thấm

Trong đơn có dược chất thể keo hay tá dược keo, nếu có chất
điện giải nồng độ cao sẽ gây đơng vón dược chất, tá dược
Khắc phục: Thay chất điện giải bằng chất khác

Thuốc tiêm hỗn dịch hydrocortison acetat
Hydrocortison acetat
1,25g
Nước cất để pha tiêm vđ
100ml
Hydrocortisol acetat rất sơ nước, khó điều chế
Khắc phục: Thêm vào cơng thức:

Ví dụ:
Protacgol
3g
Dung dịch natri clorid 0,9% vđ 100ml
Dùng natri clorid gây kết tủa protacgol
Khắc phục:Thay nước cất làm dung môi

✓Chất gây thấm: Tween20, Tween80..
✓Chất ổn định: Tăng độ nhớt MC,CMC
✓Thay thế một phần nước bằng PG
✓Chất BQ thích hợp: nipagin,nipasol
✓Chuyển dạng HD => nhũ tương

21

22

TƯƠNG KỴ VẬT LÝ thường gặp

TRONG THÀNH PHẦN CÓ DC HÁO ẨM

DẠNG THUỐC RẮN
(Bột, cốm, viên nén, viên nang cứng)
Biểu hiện: Thay đổi thể chất
▪ Hút ẩm chảy nước
▪ Hỗn hợp: nhão, đóng bánh hay chảy lỏng
▪ Hỗn hợp rắn lại
Nguyên nhân:
➢ Trong thành phần có dược chất háo ẩm
➢ Có dược chất kết tinh, ngậm nhiều phân tử nước

➢ Có các dược chất tạo hỗn hợp Ơtecti
23

Độ ẩm khơng khí cao (> 60%), dược chất háo ẩm dễ hút
nước trở nên ẩm ướt, chảy lỏng
Các DC háo ẩm hay gặp:
▪
▪
▪
▪
▪
▪

Các halogenid kiềm, kiềm thổ: Amoni clorid, calci bromid …
Các acid hữu cơ trong bột sủi bọt: A.citric..
Các chế phẩm men
Các loại cao khô
Các chế phẩm đông khô
Các kháng sinh

24

6


9/20/2020

TRONG THÀNH PHẦN CÓ DC HÁO ẨM

CÓ DC KẾT TINH, NGẬM NHIỀU PHÂN TỬ NƯỚC

Nguyên tắc chung
+ Hạn chế tiếp xúc
+ Lựa chọn phương pháp khắc phục thích hợp
Cụ thể:
+ Dùng DC hay TD có sẵn trong đơn để bao
+ Dùng TD trơ để bao chất hút ẩm
+ Thay thế một phần hay tồn bộ các chất có tính
hút ẩm bằng các chất khác ít hay khơng hút ẩm
VD: A.citric khan hút nước mạnh, thay bằng acid tartric

Các muối kết tinh ngậm nước:
Na2HPO4.12H2O ; Na2SO4.10H2O ;
MgSO4.7H2O ; K2SO4.24H2O….
Khi phối hợp với nhau có khả năng tách các phân tử nước
kết tinh trở nên ẩm ướt
Khắc phục: Thay bằng muối khan với lượng tương đương

25

26

CÓ CÁC DƯỢC CHẤT TẠO HỖN HỢP ƠTECTI

Một số hiện tượng tương kỵ thường gặp
TƯƠNG KỴ HÓA HỌC
Là trường hợp gây ra những phản ứng hóa học
Có biểu hiện chung:

Hai chất rắn trộn với nhau tạo hỗn hợp mới có nhiệt độ nóng chảy

thấp hơn nhiệt độ nóng chảycủa từng thành phần → Hỗn hợp Ơtecti

▪ Vẩn dục
▪ Tạo thành chất có màu
▪ Tạo thành tủa

Khắc phục:
➢ Nguyên tắc chung: Tránh tiếp xúc trực tiếp các chất dễ tạo thành
hỗn hợp ơtecti
➢ Cụ thể:

Loại tương kỵ này thường gặp trong các dạng thuốc lỏng.
Do kết quả của 4 loại phản ứng:

▪ Dùng bột bao riêng từng chất
▪ Đóng gói riêng
▪ Áp dụng phương pháp bào chế mới như tạo vi nang,vi cầu để bào
chế viên nén, viên nang cứng..

27

▪
▪
▪
▪

Phản ứng trao đổi
Phản ứng kết hợp
Phản ứng oxy hóa khử
Phản ứng thủy phân

28

7


9/20/2020

PHẢN ỨNG TRAO ĐỔI

PHẢN ỨNG TRAO ĐỔI

Biểu hiện chung: Vẩn đục, kết tủa trong các dung dịch
Nguyên nhân
▪ Phản ứng trao đổi ion:
Muối tan của các cation kim loại kiềm (Ca, Mg…) với các
muối tan khác: carbonat, sulfat, citrat….
Khắc phục:
➢ Tăng thêm dung mơi thích hợp
➢ Thay thế một trong các dược chất bằng dược chất khác
➢ Điều chế thành 2 dung dịch khác nhau

Biểu hiện chung: Vẩn đục, kết tủa trong các dung dịch
Nguyên nhân
▪ Phản ứng trao đổi phân tử:
Phối hợp muối kiềm của acid hữu cơ yếu với các acid có tính
acid mạnh hơn → acid yếu được giải phóng, tạo kết tủa
Natri sulfadiazin + HCl → Sulfadiazin  + NaCl
(pH <7)
Natri novobiocin + HCl → Novobiocin  + NaCl (pH<6,8)

,Khắc phục: Điều chỉnh pH dung dịch về trung tính, kiềm:
▪ Thay thế DC có tính acid bằng DC khác trung tính hơn, tác
dụng dược lý tương tự
▪ Trung hịa mơi trường bằng kiềm yếu

29

31

30

PHẢN ỨNG TRAO ĐỔI

PHẢN ỨNG KẾT HỢP

Biểu hiện chung: Vẩn đục, kết tủa trong các dung dịch
Nguyên nhân
▪ Phản ứng trao đổi phân tử:
Dược chất là muối của base yếu với acid mạnh, trong môi
trường kiềm sẽ xảy ra phản ứng tạo ra base yếu kết tủa
Khắc phục: Điều chỉnh pH dung dịch về trung tính, acid nhẹ:
➢ Thay DC tạo mơi trường kiềm bằng dược chất khác
➢ Điều chỉnh môi trường bằng acid lỗng trước khi phối hợp
với dược chất kỵ mơi trường kiềm

Biểu hiện: Kết tủa hoặc vẩn đục
Nguyên nhân: Tanin & các chế phẩm chứa tanin với:
➢ Các glycosid
➢ Các muối alkaloid
➢ Muối chứa KL kiềm thổ hoặc KL nặng

➢ Tá dược, hợp chất có bản chất protein, chất keo như gelatin,
albumin….
Khắc phục:
▪ Acid hóa mơi trường (1 số tanat dễ tan/ acid)
▪ Với tanat alcaloid & tanat glycosid có thể hòa tan tủa/ alcol
ethylic hay glycerin
▪ Pha thành 2 dung dịch riêng

32

8


9/20/2020

PHẢN ỨNG KẾT HỢP

PHẢN ỨNG OXY HÓA – KHỬ

Thuốc trứng tanin
Tanin
3g
Gelatin
10g
Nước cất
15g
Glycerin
60g
Tương kỵ tanin với gelatin tạo tủa không tan trong nước
→ Thuốc trở nên đục, nhão..

Khắc phục: Dùng acid tartric hay natri borat phá tủa

33

35

Nguyên nhân:
- Trong một chế phẩm có cả chất OXH & chất khử
- Dược chất dễ bị OXH do tá dược, môi trường ….
Phản ứng xảy ra làm thay đổi tính chất của chế phẩm,
thay đổi tác dụng của chế phẩm
Chất OXH thường gặp: Iod, nước oxy già, các acid nitric,
arsenic, sulfuric đặc, các muối clorat, iodat, sắt….
Chất khử mạnh như các nhóm chức: Phenol, catechol, ether,
thiol, nitrit, aldehyd…

34

PHẢN ỨNG OXY HÓA – KHỬ

PHẢN ỨNG OXY HĨA – KHỬ

Các nhóm dễ bị oxy hóa:
▪ Phenol: các steroid có OH phenol
▪ Catechol: Catecholamin
▪ Ether (R-O-R’): Diethylether
▪ Thyol (RCH2-SH): Dimecaprol
▪ Nitrit (RNO2): Amylnitrit
▪ Aldehyd (RCHO): Paraldehyd
▪ Các vitamin (A, B, C, D…), các kháng sinh, các corticosteroid,

morphin, adrenalin….

Khắc phục:
▪ Tránh sự tiếp xúc trực tiếp giữa các chất có tính OXH với tính
khử
▪ Thay thế các hợp phần /công thức
▪ Thêm các chất ngăn chặn Phản ứng
▪ Áp dụng kỹ thuật mới :
✓ Thay đổi môi trường
✓ Thêm chất chống OXH

36

9


9/20/2020

PHẢN ỨNG THỦY PHÂN

PHẢN ỨNG THỦY PHÂN

Nguyên nhân: Phản ứng theo cơ chế ion hóa hoặc phân tử

Các nhóm chức dễ bị thủy phân:

trong điều kiện:
+ Môi trường kiềm
+ Nước, hơi nước
+ Các enzym….

▪ Amid (RCONR2) : Thiamphenicol
▪ Ester (R-COO-R`) : Aspirin….
(RONO2) : Nitroglycerin
▪ Lacton
: Pilocarpin
▪ Lactam
: Penicillin, cephalosporin…
▪ Oxim (R2C=NOR) : Các steroid oxim
▪ Imid
: glutethimid, ethosuximid
▪ Malonic ureat
: Các barbiturat
▪ Peroxyd (…O-O…): Astemizinin…

Biểu hiện: Vẩn đục, kết tủa (lý học)
Giảm nồng độ DC (hóa học)

Khắc phục:
- Thay thế dược chất, lựa chọn dung mơi, tá dược thích hợp
- Lựa chọn kỹ thuật điều chế thích hợp
- Hạn chế tác nhân làm tăng tốc độ phản ứng

37

38

Một số hiện tượng tương kỵ thường gặp

Một số hiện tượng tương kỵ thường gặp

TƯƠNG KỴ DƯỢC LÝ
❑ Thuốc gây phản ứng trong cơ thể:
▪ Uống thuốc có alkaloid khơng uống các chất có tannin,
dung dịch tinh bột, lịng trắng trứng…
▪ Bơi thuốc có iot khơng rửa bằng dung dịch HgCl2 hay bơi
thuốc mỡ có thủy ngân, vì sẽ tạo thành chất độc hơn
(HgI2)

TƯƠNG KỴ DƯỢC LÝ
❑ Thuốc bị dịch cơ thể phá hủy:
▪ Insulin, hypophyllin uống khơng có tác dụng vì bị men
pepsin, trypsin phá hủy…
❑ Hai chất gây tác dụng đối kháng trong cơ thể:
▪ Strychnin và gardenan (phenobarbital: an thần, chống co giật,
giảm trương lực cơ)

▪ Pilocarpin (co đồng tử, tăng nhãn áp) và atropine (giãn đồng tử,
giảm nhãn áp)

39

40

10


9/20/2020

Một số hiện tượng tương kỵ thường gặp

TƯƠNG KỴ KHÁC
❑ Liều lượng khơng thích hợp:
Thuốc bột, thuốc viên … phân liều q lớn, vượt khối lượng
cho phép
❑ Bao bì khơng thích hợp:
▪ Thuốc dễ hút ẩm đóng gói trong giấy thường
▪ Thuốc dễ bay hơi đựng trong lọ rộng miệng

Tương kỵ trong bào chế

BÀI TẬP

❑ Chất bảo quản dùng cho các dạng thuốc tương tác,
tương kỵ với dược chất, tá dược khác.

41

42

Dung dịch tiêm calci gluconate 10%
Calci gluconat
Nước cất pha tiêm vđ

Thuốc nhỏ mắt atropin sulfat 0,5%

1000 g
10 lit

Atropin sulfat
Natri borat

Nước cất vđ

Phân tích & nêu biện pháp khắc phục trong BC

Phân tích & nêu biện pháp khắc phục trong BC

Calci gluconat ít tan trong nước (1/30)
→ Để pha dung dịch 10% phải thêm chất làm tăng
độ tan (acid boric, hoặc acid lactic)

43

0,5g
2,0g
100 ml

Natri borat tạo môi trường kiềm trong DD
→ Atropin sulfat dễ bị thủy phân:
Atropin ---> Tropin + Acid tropic
Khắc phục: Thay natri borat bằng Natri clorid (chất
đẳng trương) hoặc acid boric
44

11