Tài liệu Thuốc chống lao docx

1
thuốcchống lao
2
Sơ lượcvề bệnh lao.
àmộtbệnh xã hộigâyrabởi Mycobacterium
tuberculosis do Robert Koch tìm ra năm 1882 do đó
còn gọi là vi trùng Koch hay BK
Robert Koch - Nobel 1905
1843 1910
3
Acid mycolic
Caáu taïo maøng Mycobacterium tubeculosis
4
ĐẶC ĐIỂM TRỰC KHUẨN LAO
Hiếukhítuyệt đối
Trựckhuẩnlaorấtcầnoxy để phát triển.
Khi thiếu oxy BK sẽ ngừng phát triểnvàở trạng thái
ngủ.
Dạng này không nhạycảmvớithuốc
O
2
O
2
O
2
o
o
o
o
5
Sinh sảnchậm

20 giôø
20giờ / lầnvàthuốcchỉ có tác dụng vào lúc này → chỉ cần
uống thuốc1 lần / ngày và phải dùng trong nhiềungày.
Sau khi tiếpxúcvớithuốcmộtsố BK bị tiêu diệtsố còn lại
ở trạng thái ngủ. Lúc này thuốckémtácdụng do đónên
dùng thuốc cách quãng (2-3 lầntuần)
ĐẶC ĐIỂM TRỰC KHUẨN LAO
6
khỏng thuc
T ltbin khỏng thuc khỏ cao. Trong 106
trckhuncú:
40 khỏng streptomycin
5 khỏng INH
0,1 khỏng Rifampicin
Vitnamt l bnh nhõn khỏng thuc
Streptomycin 35%
INH 19,5%
Rifampicin 4,5%
Ethambutol 2,6%
ẹAậấC ẹIEM TRệẽC KHUAN LAO
7
Chu trình phát triểnvi khuẩnlao
Ñaïi thöïc baøo
pH acid
Thiếuoxy
Vi khuẩn phát triểnchậm
Bã đậu
Hang lao
pH trung tính
Thiếuoxy

Vi khuẩn phát triểnchậm
pH trung tính
Nhiềuoxy
Vi khuẩn phát triển nhanh
ĐẶC ĐIỂM TRỰC KHUẨN LAO
8
Tên thuốc Dạng trựckhuẩnlaonhạycảm
Streptomycin trựckhuẩn trong hang lao
INH trựckhuẩn trong hang lao và đạithựcbào
Pyrazinamid trựckhuẩntrongđạithựcbào
Rifampycin tác dụng trên cả 3 dạng nhưng kém trên 2
Ethambutol kìm khuẩn
PAS kìm khuẩn
ĐẶC ĐIỂM TRỰC KHUẨN LAO
9
CÁC PHÁC ĐỒ TRỊ LIỆU LAO
-Tiêudiệt nhanh nguồn lây nhiễm
-Ngănngừasự chọnlọc độtbiến kháng thuốc
-Tiêudiệthết các vi trùng trong các sang thương
tránh tái phát
Mục đích
Các giai đoạncủa phác đồ điềutrị lao
-Giaiđoạntấn công
-Giaiđoạncủng cố chống tái phát
10
ISONIAZID
N
CONHNH
2
teân khaùc: INH, isonicotinic hydrazid,

nidrazid, nesteben, nikozid, rimifon
C
6
H
7
ON
3
p.t. l 137,14
1912: được Mayer và Maly tổng hợpnhưng không biếttác
dụng dượclý
1945 Chorin đãthấyrằng vitamin PP ( amid củaacid
nicotinic ) có tác dụng kháng lao yếu.
N
CONH
2
11
Ñieàu cheá
N
CH
3
N
COOH
C
2
H
5
OH
H
2
SO

4
KMnO
4
N
COC
2
H
5
NH
2
NH
2
CONHNH
2
N
OH
COOH
HOOCCH
2
HOOCCH
2
NH
3
N
OH
OH
COOH
POCl
3
NCOOH

Cl
Cl
H
2
N COOH
ISONIAZID
γ- picolin
acid citric
12
Nhân pyridin khá bềnvững : Khi đốt INH vớiNa
2
CO
3
khan
sẽ giải phóng Pyridin cho mùi đặcbiệt
ISONIAZID
Ø Lý tính
Bộtkếttinhtrắng hay hơi có ánh vàng hoặctinhthể không
màu, không mùi , vị lúc đầuhơingọt sau hơi đắng .
Dễ tan trong nước, khó tan trong ether và cloroform.
Tính chất
Ø Hóa tính
13
Phản ứng thế
CONHNH
2
N
Br
2
N

Br
Br
CONHNH
2
ISONIAZID
Phản ứng kiểualkaloid
Do trong nhân chứadị vòng có N bậcbanênINH mang
tính chấtgiống như alcaloid và cũng cho những phản ứng
vớithuốcthử chung củaalcaloid, thídụ : Vớithuốcthử
Dragendoc cho tủanâu.
14
Tính khử:
Nhóm hydrazid có tính khử mạnh có thể tham gia và nhiều
phản ứng khử: INH có thể khử thuốcthử Fehling giải
phóng Cu
2
O
ISONIAZID
Tính kiềm
N trong nhân có tính kiềmnêncóthể tạotủavới nhiềukim
loạinặng (Fe, Cu, Zn,Al).
Phản ứng với PDAB : tạo cation quinoid
Phản ứng với vanilin : tạo ftivazid
15
Kiểm nghiệm
Ø Định tính : Dùng các phản ứng trên
Ø Thử tinh khiết: Cl
-
, SO
4

2-
, tro sulfat, As
ØĐịnh lượng: Thủy phân INH bằng acid hay kiềm
giải phóng hydrazin. Định lượng hydrazin bằng
phương pháp iod
ISONIAZID
16
Ø Tác dụng kháng khuẩn
 INH là thuốc đầu tiên dùng cho điềutrị M. tuberculosis.
Ngày nay INH dùng chuyên biệttrị lao.
 INH là thuốc kháng khuẩnhay diệtkhuẩnphụ thuộc
nồng độ thuốc, thể lao, và sự tiếpnhậncủacơ thể.
 Nồng độ tốithiểucótácdụng: 0,025- 0,05 μg/ml.
 INH có hiệuquả và ít độchơn các thuốc kháng lao khác
như aminosalicylic acid, capreomycin, cycloserine,
ethionamid.
ISONIAZID
17
Ø Cơ chế tác động
Isoniazid ứcchế nhiềuenzym.
Trong tế bào mycobacteria, isoniazid cảntrở tổng hợp
acid mycolic, phá vỡ sự tổng hợptế bào vi khuẩn.
Tuy nhiên cơ chế chưarõràng
ISONIAZID
18
Ø Tác dụng phụ
Gan: phát ban , vàng da
Thần kinh : viêm dây thầnkinhvận động và cảmgiác, co
giật
Có thểđộc tính liên quan đếnsự thiếuhụt vitamin B6 khi

dùng INH
Ø Chỉđịnh. Trị các thể lao trong sự phốihợpvớicác
thuốcchống lao khác. INH làm sang thương mau liền
sẹovàkíchthíchănngoncơm
ISONIAZID
19
Tính chất
Bộtkếttinhtrắng hay gầnnhư trắng không mùi
hay gầnnhư không mùi. Ít tan trong nước , cloroform,
alcol và rất ít tan trong ether.
Kiểmnghiệm
Định tính : Phổ IR; UV ( λmax 268 nm )
Đun sôi với NaOH cho mùi amoniac
Nhiệt độ nóng chảy: 188
o
C – 191
o
C.
Phản ứng vớiFeSO
4
PYRAZINAMID
N
N
CONH
2
20
Ø Định lượng
1/ Phương pháp môi trường khan.
2/ Thủy phân chế phẩmvớiNaOHgiải phóng
NH

3
. Hứng NH
3
vào H
2
SO
4
0,05M và định
lượng H
2
SO
4
0,05M dư bằng NaOH 0,1M.
Ø Thử tinh khiết
Màu sắcvàđộ trong của dung dịch
Giớihạn acid kiềm
Tạpchất liên quan : Sắckýlớpmỏng
Kim loạinặng
PYRAZINAMID
21
Tác động dượclực
Pyrazinamid (PZA) được dùng chuyên biệt để trị lao.
PZA là thuốchàngđầu khi thêm vào phác đồ cùng với
isoniazid, ethambutol, rifampicin, streptomycin trong
điềutrị lao nhạycảm hay đề kháng.
Ø Cơ chế tác động
N
N
CONH
2

pyrazinamidase
N
N
COOH
Giaûm pH
PYRAZINAMID
22
Ø Tác dụng phụ .
Chủ yếu ở gan nên không dùng cho ngườiyếugan.
Ngoài ra có thể gây ứcchế thảitrừ acid uric, đau
khớp, sốt, buồnnôn, nôn
Ø Chỉđịnh.
Chuyên trị lao trong giai đoạn đầuthường vớivaitrò
chống tái phát trong các phác đồ. Chỉ dùng trong sự
phốihợpvớithuốcchống lao khác. Bịđềkháng
nhanh chóng.
PYRAZINAMID
23
ETHAMBUTOL
2 HC
l
H
C
2
H
5
C
H
NH
CH

2
CH
2
N
H
CH
2
OH
C
C
2
H
5
CH
2
OH
Teân khaùc : myambutol
C
10
H
24
N
2
O
2
2HCl p.t.l 277,23
Teân khoa hoïc. 2,2’-(1,2-Ethanediyldiimino)bis-1-butanol
NH
2
2

CH
3
CH
2
CH
3
CH
2
CH
Cl
CH
2
CH
2
Cl
Ethambutol
+
Điềuchế
24
ETHAMBUTOL
Tính chất.
Bộtkếttinhtrắng , hầunhư không mùi.
Tan trong cloroform, methylen clorid; kém tan
hơn trong benzen; hơi tan trong nước. Dạng muối HCl
dễ tan trong nước
Nhiệt độ nóng chảy: 87.5-88.8
o
C.
Phản ứng với CuSO4 trong NaOH cho màu xanh
H

CH
2
CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
OH
NH
H
CH
3
CH
2
C
NH
CH
2
OH
C
Cu
25
ETHAMBUTOL
Kiểm nghiệm
Ø Định tính: Phổ IR và các phản ứng trên.
ØĐịnh lượng:
Định lượng môi trường khan, chuẩn độ bằng

HClO
4
0,1N trong môi trường acid acetic băng và thủy
ngân acetat, chỉ thị tím tinh thể.