pseudo-articlew032

NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ PELLET CHỨA PSEUDOEPHEDRIN
HYDROCLORID PHĨNG THÍCH KÉO DÀI
Lê Vĩnh Bảo, Lê Xuân Trường, Lê Hậu
Đại học Y Dược Tp. HCM
Email: , Tel: 0938413483

TÓM TẮT
Mục tiêu: Nghiên cứu bào chế pellet pseudoephedrin hydroclorid phóng thích kéo dài (PTKD),
độ giải phóng hoạt chất (GPHC) đạt tiêu chuẩn của USP XXX (cho viên nang pseudoephedrin
hydroclorid PTKD).
Phương pháp: Pellet được bào chế bằng phương pháp ép đùn-vê hạt, sử dụng chất hỗ trợ tạo hạt
cellulose vi tinh thể. Bao phim pellet với các polyme thuộc nhóm methylmethacrylate (Eudragit
RS 100) và dẫn xuất cellulose (ethylcellulose) nhằm kiểm sốt sự giải phóng hoạt chất, đánh giá
mức giải phóng hoạt chất theo tiêu chuẩn của USP XXX. Pseudoephedrin được định lượng bằng
phương pháp đo quang ở bước sóng 257 nm.
Kết quả: Pellet được bào chế thành công bằng phương pháp ép đùn-vê hạt, các thông số: tỉ lệ
nước làm ẩm 41- 46 %, tốc độ đùn 60 vòng/phút (v/ph), tốc độ vê 360 - 400 v/ph, thời gian vê 2
phút. Mức giải phóng hoạt chất được kiểm soát với màng phim ethylcellulose (tỉ lệ lớp bao trên
15 %), đạt tiêu chuẩn của USP XXX.
Kết luận: Các kết quả thực nghiệm bước đầu cho thấy có thể bào chế pellet pseudoephedrin
hydroclorid phóng thích kéo dài, độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn USP XXX.
TỪ KHĨA: Pseudoephedrin hydroclorid, phóng thích kéo dài, pellet.

ABSTRACT
FORMULATION OF PSEUDOEPHEDRINE HYDROCHLORIDE SUSTAINEDRELEASE PELLETS
Le Vinh Bao, Le Xuan Truong, Le Hau
University of Medicine and Pharmacy – Ho Chi Minh City
Email: , HP: 0938413483


Objectives: The aim of the present study was to prepare sustained-release pellets containing

pseudoephedrine hydrochloride, the drug release complied to the specification of USP XXX.
Methods: Pellets were prepared by extrusion-spheronization process, microcrystalline cellulose
was used as a diluent and an extrusion-spheronization aid. The pellets were then coated with a
membrane comprising either acrylic resin (Eudragit RS 100) or cellulose derivatives
(ethylcellulose) for their sustained-release properties. Drug release was tested according to
USP XXX.
Results: Suitable parameters for extrusion-spheronization process were determined. Pellets
coated with ethylcellulose film possessed drug release profile fitted to Higuchi model and
complied with the specification of USP XXX.
Conclusions: The present results provided the evidence that pseudoephedrine hydrochloride
sustained-release pellets can be successfully prepared, which drug release complied to the
specification of USP XXX.
KEY WORDS: Pseudoephedrine hydrochloride, sustained release, pellet.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Pseudoephedrin là một chất chống sung huyết tốt vì tính hiệu quả và an tồn trên huyết áp của
nó. Pseudoephedrin có thời gian bán thải ngắn, từ 5-8 giờ, người bệnh phải dùng thuốc 3-4
lần/ngày. Bào chế một dạng dùng PTKD sẽ giúp bệnh nhân dễ dàng tuân thủ chế độ điều trị hơn
và do vậy đạt hiệu quả trị liệu tốt hơn. Bao phim pellet chứa hoạt chất là phương pháp sử dụng
trong nghiên cứu này. Pellet được đóng vào các dạng dùng qua đường uống quen thuộc như
thuốc gói, viên nang, viên nén; khi vào dạ dày chúng sẽ nhanh chóng phân tán- điều này giúp
giảm sự kích ứng tại chỗ và giảm phụ thuộc vào thời gian làm rỗng dạ dày. Ngoài ra so với dạng
dùng nguyên khối, pellet có ưu điểm trong điều trị như giảm hiện tượng tăng vọt liều (dosedumping) trong các dạng PTKD và duy trì được nồng độ thuốc trong máu ổn định.
Liều dùng dạng thông thường của pseudoephdrin hydroclorid là 60 mg/lần, liều dùng dự định
trong dạng PTKD là 120 mg/đơn vị phân liều. Điều này dẫn tới hàm lượng hoạt chất trong pellet
cao, thêm vào đó pseudoephrin hydroclorid tan rất tốt trong nước (2 g/ml); đây là 2 vấn đề cần
vượt qua khi bào chế pellet pseudoephedrin PTKD.
Mục tiêu của nghiên cứu này là điều chế pellet PTKD chứa hoạt chất tan trong nước là
pseudoephedrin hydroclorid với hàm lượng hoạt chất trong pellet khoảng 40%, độ giải phóng
hoạt chất đạt tiêu chuẩn của USP XXX qui định cho viên nang pseudoephedrin hydroclorid

PTKD.


PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Nguyên liệu
Pseudoephedrin hydroclorid (Maliadidrugs-Ấn Độ); Cellulose vi tinh thể (kích cỡ tiểu phân
trung bình 50 µm, độ ẩm không quá 5%; Gusarat-Ấn Độ); PVP K30; Ethylcellulose (độ nhớt của
dung dịch 5% kl/tt trong 80:20 tt/tt toluen: ethanol trong khoảng 41-49 mPas; Ấn Độ); Eudragit ®
RS 100 (Rohm Gmbh); HPMC 606; trietyl citrat; PEG 6000; các dung môi và hóa chất cần thiết
khác đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất.
Phương pháp nghiên cứu
Bào chế pellet chứa pseudoephedrin HCl
Pseudoephedrin HCl được nghiền và rây qua rây 70 mesh. Quá trình trộn khô và trộn ướt (chất
lỏng tạo hạt là dung dịch PVP K30) với cỡ mẫu nhỏ được thực hiện thủ cơng với các dụng cụ
thích hợp, tìm tỉ lệ làm ẩm phù hợp cho quá trình ép đùn-vê hạt. Quá trình đùn và vê hạt thực
hiện trên máy đùn-tạo hạt TDES-20 (Tiến Tuấn); trục đùn kiểu vít tải, lưới đùn có đường kính
mắt lưới 1mm; mâm vê xẻ rãnh vng góc đường kính 46 cm. Với mục đích thăm dị, lượng bột
làm ẩm tối thiểu để có thể đùn khoảng 250 gam (lượng dính trong trục đùn khoảng 150 gam),
khối lượng sợi đùn ít nhất để có thể vê tạo hạt khoảng 150 gam. Tốc độ đùn cố định 60 v/ph. Tốc
độ vê và thời gian vê là 2 thơng số thăm dị.
Bao phim PTKD
Các polyme Eudragit RS 100 và ethylcellulose (EC) là các polyme không tan trong nước, độ tan
khơng bị ảnh hưởng bởi pH đường tiêu hố nên thường được sử dụng để bao pellet nhằm tạo
pellet PTKD. Chất hóa dẻo được sử dụng với tỉ lệ 5%, 10% so với polyme, cồn 96% được sử
dụng làm dung mơi pha dịch bao. Q trình bao được thực hiện trên hệ thống nồi bao đường cải
tiến (CT 1 và CT 2) và máy sấy và tạo hạt tầng sơi FBDG-5 (Tiến Tuấn) (CT3). Trong q trình
bao điều chỉnh nhiệt độ khối hạt ở 30-32 oC đối với bao Eudragit, 40-42 oC với bao
ethylcellulose. Hạt sau khi bao sấy trong tủ sấy tĩnh ở 50 oC trong ít nhất 5 giờ.
Kiểm tra tính chất pellet
Cảm quan: mắt thường, kính lúp.

Xác định hiệu suất tạo hạt: rây pellet qua rây mắt trịn, đường kính mắt rây 0,8 mm; 1,2 mm. Các
hạt có kích thước qua rây 0,8 - 1,2 mm được sử dụng để bao phim.
Khối lượng riêng: Xác định trên máy Erweka SVM 102.
Độ ẩm: thực hiện trên cân xác định độ ẩm Sartorius (Đức).
Định lượng hoạt chất trong pellet bằng phương pháp quang phổ UV-Vis trên máy Shimadzu UV-


1601 PC (Nhật), ở bước sóng 257 nm.
Xác định tỉ lệ lớp bao:

%kl / kl =

X1 − X 2
.100%
X2

X1 %: hàm lượng hoạt chất trong hạt nhân.
X2 %: hàm lượng hoạt chất trong hạt đã bao.
Thử nghiệm độ hòa tan đánh giá sự giải phóng hoạt chất (GPHC): thực hiện trên máy thử độ hòa
tan Pharmatest PTW S3C (Đức), thiết bị cánh khuấy, tốc độ 50 v/ph, môi trường nước, thể tích
900 ml. Định lượng bằng phương pháp đo quang ở bước sóng 257 nm. Lấy mẫu 10 ml ở các thời
điểm cách nhau 1 giờ, bù thể tích mơi trường. Áp dụng tiêu chuẩn phóng thích theo chun luận
của USP XXX cho viên nang pseudoephedrin hydroclorid PTKD (bảng 1).
Bảng 1. Tiêu chuẩn đánh giá tốc độ phóng thích pseudoephedrin HCl theo USP XXX.
Thời gian (giờ)
% GPHC
3
20–50 %
6
45–75 %

≥ 75%
12
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Bào chế pellet pseudoephedrin HCl
Bảng 2. Tỉ lệ các thành phần trong công thức.
Pseudoephedin
HCl
MCC
PVP K30
Nước

Công thức 1
40 %

Cơng thức 2
40 %

60 %
3%

60 %
1,6 %

MCC với vai trị chất hỗ trợ tạo hạt có tác động kép: kiểm soát chuyển động của chất lỏng trong
khối bột nhão trong q trình đùn và điều chỉnh tính chất lưu biến học của các thành phần khác
trong hỗn hợp, cho khối nhão tính dẻo cần thiết để đùn. Vì vậy đảm bảo cho sợi đùn có độ bền
cơ học cần thiết, đủ dẻo để có thể vê thành khối cầu bởi lực ma sát trong q trình vê [3].
Cơng thức 1 với tỉ lệ PVP cao, tỉ lệ nước làm ẩm bằng 53 % lượng chất rắn (mẻ 1) cho sợi đùn
có nhiều “vây cá” (sharkskinning), đùn ở các tốc độ đùn chậm 10, 20, 40 v/ph hiện tượng vây cá
vẫn khơng khắc phục được. Khi vê các hạt mau chóng kết tụ thành hạt to, chứng tỏ làm ẩm quá

mức. Tỉ lệ PVP cao trong công thức 1 làm khối ẩm dính chắc vào trục đùn (mẻ 1, mẻ 2), tăng lực
liên kết trong khối phần nào làm sợi khó đứt khi vê. Công thức 2 với tỉ lệ PVP 1,6 % làm giảm
các hiện tượng trên.


Một vài tá dược trơn bóng, chất diện hoạt có chỉ số HLB cao, độ ẩm cao có thể làm giảm các
hiện tượng sharkskinning do làm giảm ma sát khi đùn khối nhão qua lưới [4]. Ngồi ra có thể
khắc phục bằng cách thay lưới đùn khác dày hơn, tuy nhiên điều này làm giảm năng suất đùn,
tăng nhiệt độ đùn, sợi đùn ra chắc và khó vỡ thành đoạn nhỏ khi vê, khó vê thành hạt cầu.
Tốc độ vê và thời gian vê là 2 thông số ảnh hưởng tới hình dạng pellet, hiệu suất tạo hạt và năng
suất qui trình. Tốc độ vê nhanh làm giảm lượng bột mịn và tăng kích thước hạt. Tốc độ chậm quá
làm tốn thời gian hơn mức cần thiết và hạt cũng khó trịn. Thời gian vê chủ yếu ảnh hưởng phân
bố cỡ hạt và khối lượng riêng của hạt [4]. Kết quả thăm dò tỉ lệ làm ẩm, tốc độ và thời gian vê
trình bày trong bảng 3.
Bảng 3. Kết quả thăm dò tỉ lệ làm ẩm, thời gian và tốc độ vê.
Mẫu
1-1
1-2
1-3
2-1
2-2
3-1
3-2
4-1
4-2
4-3
5-1
5-2
5-3
5-4

6-1
6-2
6-3
6-4
7-1
7-2
7-3
7-4
8-1
8-2
8-3
8-4
(*)

Tỉ lệ làm
ẩm (*) (%)
53(**)
41
41,8

51,6 (**)

47,6 (**)

41,7

43,7

43,7

Tốc độ vê
(v/ph)
300
400
500
300
400
300
350
300
300
300
300
380
440
500
300
380
440
500
300
300
350
400
360
360
370
380

Thời gian vê

(phút)
2
2
2
2
2
2
2
2
1
0,67
2
2
1
1
2
1,5
2
1,25
2
1,5
1,5
1,5
2
3
2
4

Tỉ lệ hạt <0,8
mm (%)

2,5
4,8
5,9
13,2
9,3
9,1
9,2
10,81
14,59
5,03
11,5
13,6
20
18,7
12,2
16,3
23,6
23,9
9,65
7,32
13,95
14,55
11,9
13,4
14,3
15,3

Tỉ lệ hạt 0,81,2 mm (%)
87,8
71,5

64,4
81,3
81,7
87,45
81,7
84,18
80,96
60,62
85,4
81,6
75,8
78,4
85
79,6
71,7
72,3
82,56
83,42
81
76,82
84,2
82,6
82,4
76,3

Tỉ lệ hạt >1,2
mm (%)
9,7
23,6
29,7

5,5
9,0
3,45
9,1
5,01
4,45
34,35
3,1
4,7
4,1
2,9
2,8
4
4,7
3,8
7,79
9,26
5,05
8,63
3,9
4
3,3
8,4

Khối lượng hạt
(sau sấy) (g)
91,7
75,49
90,9
147,55

152,06
139,6
117,4
139,7
123,4
161
122,7
105,7
120,2
121,7
120,6
128,6
111,2
134,9
118,1
113,4
103,1
111,1
130,6
114,6
124,4
94,4

tỉ lệ nước làm ẩm so với lượng chất rắn.
làm ẩm quá, đùn lại trước khi vê.

(**)

Tỉ lệ làm ẩm trong khoảng 41-46 % (tương ứng 70-80 % lượng MCC) cho khối ẩm phù hợp với
tiến trình ép đùn- vê hạt; tỉ lệ này áp dụng cho công thức với tỉ lệ pseudoephedrin: MCC là 4:6

và dung môi làm ẩm là nước.
Với tốc độ vê 300 v/ph cho tỉ lệ hạt có kích cỡ mong muốn (0,8-1,2 mm) cao nhất, nhưng tỉ lệ
hạt hình quả tạ, hình trụ cũng cao. Điều này có thể lí giải do với tốc độ vê 300 v/ph lực li tâm
chưa đủ để làm đứt sợi. Vấn đề này có thể giải quyết bằng cách thay đổi thành phần, tỉ lệ trong
công thức hoặc tăng tốc độ vê. Với tốc độ vê 360 – 400 v/ph trong các mẻ thí nghiệm (5-2, 6-2,
7-3, 7-4, 8-*), tỉ lệ hạt hình quả tạ giảm đáng kể, tỉ lệ hạt có kích cỡ mong muốn tốt, khoảng trên


80 %. Bề mặt hạt láng, tuy nhiên nhìn chung, hạt cịn nhiều góc cạnh. Với tốc độ vê nhanh quá sẽ
tạo bụi nếu sợi khô (mẫu 6-3, 6-4 tỉ lệ hạt mong muốn giảm, tỉ lệ hạt nhỏ tăng) và hạt kết tụ nếu
sợi ướt. Thời gian vê từ 1,5-2 phút là phù hợp, ngắn quá (40 giây) các sợi chưa đủ thời gian biến
dạng và vê cầu, trong mẫu 4-3 tỉ lệ hạt to cao (34,35 %) chủ yếu là sợi chưa đứt.Tăng thời gian
vê có thể cho pellet cầu hơn, tuy nhiên khi sợi thiếu ẩm sẽ tạo nhiều bụi, khi sợi thừa ẩm sẽ dẫn
tới tăng tỉ lệ hạt to do các hạt kết tụ lại với nhau.
Đặc điểm pellet
Cảm quan: hạt màu trắng, cứng. Độ ẩm: 1,92 %. Khối lượng riêng: 0,858 g/ml. Hàm lượng
pseudoephedrin HCl trong pellet 38,96 % (n=3). Thử độ hòa tan cho kết quả giải phóng hồn
tồn hoạt chất trong 30 phút.
Bao phim pellet- Thử nghiệm độ hịa tan
Bảng 4. Cơng thức cho 100 g dịch bao
CT 1 (g) CT 2 (g)
Eudragit RS 100
3
Ethylcellulose
5
HPMC 606
TEC
0,15
PEG 6000
0,25

Cồn 96 %
Vđ 100 g

CT 3 (g)
2,7
0,95
0,37

Pellet bao với các công thức dịch bao 1 và 3 có mức GPHC quá nhanh (bảng 5). Pellet bao với
công thức dịch bao 2 ở 3 mức tỉ lệ lớp bao đều có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP XXX (bảng 6).
Dung dịch Eudragit RS với cồn (khơng có chất hóa dẻo) tạo 1 màng phim khơng liên tục, dễ đứt
gãy. Nhà sản xuất khuyên dùng kèm 1 chất hóa dẻo với Eudragit RS để tạo 1 màng phim dẻo,
liên tục [5]. Do tính tan tốt của pseudoephedrin và hàm lượng cao trong pellet nên trong CT1 với
tỉ lệ Eudragit RS:TEC 20:1 chưa tạo được màng phim liên tục.
Ethylcellulose, hịa tan trong dung mơi hữu cơ hay hỗn hợp dung mơi, có thể dùng đơn lẻ để tạo
màng phim không tan trong nước [2]. Trong CT3 kết hợp 2 polyme ethylcellulose và HPMC, tỉ
lệ chất hóa dẻo PEG 6000 bằng 10 % polyme cho sự phóng thích hoạt chất nhanh do tỉ lệ chất
tan trong nước (HPMC, PEG 6000) cao, khi gặp mơi trường hịa tan chúng tạo những lỗ trên
màng bao, làm hoạt chất khuếch tán ra nhanh hơn.
Bảng 5. Mức độ GPHC của pellet bao bới CT 1, CT 3
% GPHC (n=2)
Thời
gian
(h)
3
6
12
(*)

EU1*

(5,47)
89,83
97,99

CT 1
EU2*
(11,37)
87,88
96,61

EU3*
(13,37)
81,99
94,81

EH1*
(6,34)
95,48

số trong ngoặc đơn chỉ tỉ lệ lớp bao (%).

CT 3
EH2*
(10,1)
87,56

EH3*
(10,83)
87,4

USP
XXX
20–50
45–75
≥ 75


Bảng 6. Mức độ GPHC của pellet bao với CT2
% GPHC
Thời
gian
(h)

n=2
*

EC 1
(15)
45,92
73,4
88,03

*

EC 2
(22,84)
34,46
63,1
85,06

n=6
*

EC 3
(26,28)
24,21
56,49
80,49

EC 2

3
38,72
6
67,7
10
83,09
12
86
(*)
số trong ngoặc đơn chỉ tỉ lệ lớp bao (%).

USP
XXX
20-50
45-75
≥75

Hình 1. Đồ thị biểu diễn sự phóng thích hoạt chất theo thời gian mẫu EC 2 (n=6)

Hình 2. Đồ thị giữa % GPHC mẫu EC2 và căn bậc hai của thời gian (trong 9 giờ đầu).

GPHC từ pellet bao với ethylcellulose liên quan tuyến tính với căn bậc hai thời gian (phương
trình hồi qui y = -28,37 + 38,03x, hình 2), phù hợp với mơ hình Higuchi, chứng tỏ thuốc được
phóng thích theo cơ chế khuếch tán.
KẾT LUẬN
Pellet pseudoephedrin HCl PTKD đã được bào chế thành cơng, mức GPHC đạt tiêu chuẩn của
USP XXX. Đã tìm ra các thơng số cần thiết cho qui trình ép đùn-vê hạt tạo pellet có tính chất
thích hợp để bao phim với hiệu suất cao. Màng phim ethylcellulose (với tỉ lệ lớp bao trên 15 %)
kiểm soát tốt sự GPHC. Tuy nhiên cần khảo sát thêm về thành phần công thức, các thơng số
trong q trình vê hạt để thu được pellet tròn hơn, đồng đều hơn.
LỜI CẢM ƠN
Tác giả xin gửi lời cảm ơn đến Công ty cổ phần Dược phẩm Trà Vinh đã hỗ trợ nguyên liệu,


trang thiết bị nghiên cứu.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Chris Vervaet, Lieven Baert, Jean Paul Remon (1995), “Extrusion-spheronisation: A literature
review”, Intl. J. Pharm., 116: 131-146.
2. Herbert A. Lieberman, Leon Lachman, Joseph B. Schwartz (1990), “Pharmaceutical dosage
forms: Tablet vol.3”, Marcel Dekker Inc., USA, pp. 208-217, 232-235.
3. Kleinebudde, P. (1997), "The crystallite-gel-model for microcrystalline cellulose in wetgranulation, extrusion, and spheronization", Pharm. Res., 14: 804-809.
4. Rajen D. Shah, Mohan Kabadi, David G. Pope, Larry L. Augsburger (1994),
“Physicomechanical characterization of the extrusion-spheronization process, part I.
Instrumentation of the extruder”, Pharm. Res., 11: 355-360.
5. Shun Por Li, Kenneth M. Feld, Chana R. Kowarsi (1991), “Preparation and evaluation of
Eudragit acrylic resin for controlled drug release of pseudoephedrine hydrochloride”, Drug Dev.
Ind. Pharm., 17: 1655-1683.