PHẢN ỨNG CỘNG NUCLEOPHILE (a ) n lý LUẬN và PHƯƠNG PHÁP dạy học BM HOÁ học

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH

Nguyễn Xuân Đạt
PPHH831074

PHẢN ỨNG CỘNG NUCLEOPHILE (AN)

LÝ LUẬN VÀ PHƯƠNG PHÁP DẠY HỌC BM HOÁ HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN: PGS.TS. NGUYỄN TIẾN CƠNG

Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 04 năm 2021

download by :


BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH

download by :


PHẢN ỨNG CỘNG NUCLEOPHILE (AN)

LÝ LUẬN VÀ PHƯƠNG PHÁP DẠY HỌC BM HỐ HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 04 năm 2021

download by :

LỜI CAM KẾT
Tôi xin cam đoan kết quả nghiên cứu trong tiểu luận này là hoàn toàn trung thực và
chưa từng được sử dụng để bảo vệ một học vị nào. Mọi sự giúp đỡ cho việc thực hiện tiểu
luận đều đã được cảm ơn và các nội dung trích dẫn trong tiểu luận đã được liệt kê trong
danh mục tài liệu tham khảo.
Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 04 năm 2021
Học viên thực hiện

Nguyễn Xuân Đạt

download by :


download by :


1

MỤC LỤC
I. CƠ SỞ LÝ THUYẾT CỦA VẤN ĐỀ...........................................................................2
1. Sơ lược về phản ứng cộng AN...................................................................................2
1.1. Cấu trúc của nhóm carbonyl.............................................................................2
1.2. Khả năng phản ứng cộng nucleophile..............................................................3
1.3. Cơ chế chung của phản ứng cộng nucleophile.................................................4
1.4. Các nucleophile thường gặp..............................................................................5
2. Một số phản ứng AN tiêu biểu...................................................................................6
2.1. Cộng nước........................................................................................................... 6
2.2. Cộng alcohol....................................................................................................... 6
2.3. Cộng HCN..........................................................................................................8

2.4. Cộng ion acetylide..............................................................................................9
2.5. Phản ứng với tác nhân Grignard....................................................................10
2.6. Cộng hydride.................................................................................................... 10
2.7. Cộng ammonia hoặc amine.............................................................................11
2.8. Phản ứng Wittig............................................................................................... 14
2.9. Phản ứng Baeyer – Villiger..............................................................................17
3. Lập thể của phản ứng AN........................................................................................18
3.1. Quy tắc Cram................................................................................................... 18
3.2. Mô hình Felkin-Anh.........................................................................................19
II. CÁC VÍ DỤ MINH HOẠ.......................................................................................... 22
TÀI LIỆU THAM KHẢO..............................................................................................40

download by :


2

I. CƠ SỞ LÝ THUYẾT CỦA VẤN ĐỀ

download by :

1. Sơ lược về phản ứng cộng AN


1.1. Cấu trúc của nhóm carbonyl
Nhóm carbonyl gồm một nguyên tử carbon liên kết với nguyên tử oxygen bằng
một liên kết đơi C=O. Ngồi ra, carbon cịn hai liên kết với hydrogen hoặc các nhóm thế
khác. Carbon trong nhóm carbonyl lai hố sp2 (cấu trúc tam giác phẳng) do đó góc liên
kết giữa chúng vào khoảng 1200. Liên kết p giữa chúng được hình thành nhờ sự xen phủ
bên của hai orbital p của hai nguyên tử.

Trong các hợp chất đơn chức carbonyl với gốc hydrocarbon gọi là các aldehyde
(có nhóm -CH=O) hoặc các ketone (có nhóm >C=O).
Nhóm carbonyl có tính phân cực mạnh về phía oxygen. Trong các cơng thức cộng
hưởng của nhóm carbonyl, có một cơng thức thể hiện điện tích dương nằm trên nguyên tử
carbon, điện tích âm nằm trên nguyên tử oxygen. Điều chứng tỏ nguyên tử carbon trong
nhóm C=O mang một phần điện tích dương (d+).

Sự phân bố mật độ electron như trên làm cho nguyên tử carbon mang tính
electrophile và chịu sự tác kích của của các nucleophile, thuận lợi cho phản ứng cộng
nucleophile xảy ra.

download by :


3

1.2. Khả năng phản ứng cộng nucleophile
Các nhóm thế có khả năng ảnh hưởng đến khả năng cộng nucleophile của nhóm
carbonyl (C=O). Cụ thể là các nhóm đẩy electron làm tăng mật độ electron ở carbon, tính
electrophile giảm, dẫn đến phản ứng cộng nucleophile giảm.

Ngược lại, các nhóm rút electron làm giảm mật độ electron trên nguyên tử carbon,
carbon trở nên dương điện hơn nên tính electrophile tăng, khả năng cộng nucleophile theo
đó cũng tăng.

Các nhóm thế như phenyl, allyl có khả năng liên hợp với nhóm carbonyl làm giải

download by :

toả điện tích, dẫn đến khả năng phản ứng cộng nucleophile cũng giảm.


Mặt khác, phản ứng cộng nucleophile cũng bị ảnh hưởng bởi lập thể của nhóm thế,
trong đó các nhóm thế càng cồng kềnh có khuynh hướng án ngữ khơng gian cản trở sự tác
kích của nucleophile vào tâm phản ứng là carbon của nhóm C=O, theo lẽ đó khả năng
phản ứng sẽ giảm.

Ngồi ra, mơi trường cũng ảnh hưởng đến khả năng phản ứng cộng nucleophile.
Cụ thể là, môi trường acid phản ứng cộng nucleophile dễ xảy ra hơn.

download by :


4

1.3. Cơ chế chung của phản ứng cộng nucleophile
1.3.1. Phản ứng AN
AN là viết tắt của Addition of nucleophile nghĩa là cộng nucleophile, do đó khi đề
cập đến phản ứng cộng nucleophile, có thể viết tắt là phản ứng A N. Trong phản ứng A N đối
với hợp chất carbonyl, carbon chuyển từ lai hoá sp2 sang lai hoá sp3.

1.3.2. Phản ứng AN trong môi trường base

1.3.3. Phản ứng AN trong mơi trường axit

Trong mơi trường acid, tính electrophile của hợp chất carbonyl tăng mạnh do sự
proton hoá oxygen làm tăng mật độ điện tích dương.

1.3.4. Phảndownload

ứng AN liên hợp
by

:


Một carbonyl liên hợp, vì có sự tồn tại của cơng thức cộng hưởng, ta thấy có hai
trung tâm tích điện (+) ứng với hai trung tâm phản ứng.

download by :
5


5

Vì vậy khi cộng nucleophile vào một ketone liên hợp thì có hai vị trí nucleophile
có thể tác kích: trực tiếp tại nhóm C=O như thơng thường ( cộng 1,2) hoặc tại vị trí của
nhóm liên hợp với nó (hay gọi là cộng liên hợp; cộng a, b; hoặc cộng 1,4) .

Trong đó, ta có đặc điểm của từng sản phẩm như sau:
+ Sản phẩm cộng 1,2 là sản phẩm bền động học nên ưu tiên khi tác nhân
nucleophile rất mạnh (như tác nhân cơ magnesium, LiAlH 4, BuLi …) và carbonyl hoạt
động.
+ Sản phẩm cộng 1,4 là sản phẩm bền nhiệt động ưu tiên khi tác nhân nucleophile
yếu hơn (như tác nhân cơ đồng R 2CuLi, cyanide R-CN, amine …); carbonyl kém hoạt
động.
Điều này được giải thích như sau: Các nucleophile mạnh và hợp chất carbonyl hoạt
động hơn thì phản ứng nhanh, thuận lợi về mặt động học nên cho sản phẩm cộng 1,2; Đối
với các nucleophile yếu hơn hoặc carbonyl kém hoạt động phản ứng xảy ra chậm, phản
ứng xảy ra theo hướng ưu tiên tạo thành sản phẩm bền về mặt nhiệt động, tức là cộng 1,4.

1.4. Các nucleophile thường gặp
Sau đây là các nucleophile tiêu biểu có thể tham gia phản ứng A N với hợp chất
carbonyl.

download by :


6

2. Một số phản ứng AN tiêu biểu
Đề tài này chỉ trình bày phản ứng A N của một số tác nhân nucleophile tiêu biểu như

download
:
H2O, alcohol,
HCl, HCN,by
acetylide,
tác nhân Grignard, hydride, amine hoặc ammonia,


ylide, peroxyacid... Một phản ứng ngưng tụ cũng có mang bản chất của phản ứng cộng
AN, nhưng vì thuộc lĩnh vực rộng hơn nên sẽ không được đề cập trong đề tài này.
2.1. Cộng nước
Các hợp chất carbonyl có thể cộng nước để hình thành hydrate.

Aldehyde hoặc ketone trong dung mơi nước ln tồn tại một cân bằng giữa nó và
hydrate của nó. Tỉ lệ các dạng tồn tại tuỳ thuộc vào bản thân aldehyde hoặc ketone. Ví dụ,
formaldehyde trong nước chiếm hơn 99% ở dạng hydrate, còn acetone chỉ có 0.1% tồn tại
ở dạng hydrate trong dung mơi nước.
Phản ứng cộng nước diễn ra kể cả trong môi trường base hay môi trường acid.

* Trong môi trường base:

* Trong môi trường acid:

download by :


7

2.2. Cộng alcohol
2.2.1. Cơ chế phản ứng cộng alcohol
Khi có xúc tác acid, hợp chất carbonyl có thể cộng alcohol để tạo thành acetal.
Trong đó, hợp chất carbonyl cộng alcohol lần thứ nhất để hình thành hemiacetal (có nhóm
-OH và nhóm -OR gắn trên cùng một carbon), sau đó phản ứng cộng tiếp tục diễn ra lần
thứ hai để hình thành acetal (có hai nhóm -OR gắn trên cùng một carbon).

Trong nhiều trường hợp, đặc biệt là các hemiacetal mạch hở kém bền, khó để cơ
lập. Tuy nhiên, trong một vài trường hợp hemiacetal rất bền vững, điển hình là các
hemiacetal vịng 5 hoặc 6 cạnh. Ví dụ như trường hợp của glucose, nó tồn tại chủ yếu ở
dạng vịng 6 cạnh cũng nhờ vào sự hình thành hemiacetal bền vững.

download by :


2.2.2. Phản ứng cộng diol trong bảo vệ nhóm chức carbonyl
Một số diol (tức là hợp chất có chứa hai nhóm -OH) có thể hình thành các acetal
vịng với các hợp chất carbonyl.

download by :

8

Chiều nghịch của phản ứng này cũng có thể được tiến hành khi cho acetal tác dụng
với dung dịch acid. Vì vậy để phản ứng trên thuận lợi, diol thường được dùng một lượng
dư.

Acetal kém bền và dễ bị thuỷ giải trong môi trường acid nhưng lại bền trong môi
trường base.
Không phản ứng

Đặc điểm này được sử dụng trong việc bảo vệ nhóm chức carbonyl thơng qua việc
tạo thành một acetal bền bằng diol. Cụ thể là, nhóm C=O được acetal hoá bằng diol nhằm
bảo vệ khỏi những phản ứng không mong muốn trong môi trường base. Sau cùng, để mở
khố bảo vệ, acetal được thuỷ giải trong mơi trường acid, thu được nhóm C=O ban đầu.
Ví dụ, để chuyển hoá hợp chất A thành hợp chất B, cần sử dụng một tác nhân khử,
chả hạn LiAlH4 để khử nhóm ester về alcohol. Tuy nhiên, nhóm chức ketone dễ bị khử
hơn nhóm chức ester, do đó sẽ khơng thu được hợp chất B nếu khơng bảo vệ nhóm ketone
trước.

Để đạt được mục tiêu trên, trước hết cần bảo vệ nhóm ketone bằng việc hình thành
một acetal. Tiếp theo là tiến hành khử nhóm chức ester và cuối cùng là thuỷ giải acetal để
thu được hợp chất B cần điều chế.

download by :


9

download by :

2.3. Cộng HCN
Hợp chất carbonyl tác dụng được với HCN tạo thành cyanohydrin.

Vì HCN là acid yếu (pK a ~ 9) nên nồng độ ion cyanide thấp, tốc độ phản ứng xảy
ra chậm, vì vậy thường có một lượng base liên hợp (chả hạn KCN) được bổ sung vào
nhằm tăng tốc độ phản ứng hình thành cyanohydrin theo cơ chế sau:

Cyanohydrin là một chất có vai trị quan trọng trong tổng hợp hữu cơ, vì có thể
chuyển nó thành các nhóm chức khác nhau.
Nếu thuỷ phân cyanohydrin trong mơi trường acid, tuỳ điều kiện khác nhau mà có
thể điều chế được a-hydroxy acid hay carboxylic acid chứa một nối đôi liên hợp. Nếu khử
cyanohydrin bằng tác nhân khử như LiAlH 4 là hướng để điều chế b-aminoalcohol.

download by :


18

2.9. Phản ứng Baeyer – Villiger
Phản ứng Baeyer-Villiger, được Adolf von Baeyer và Victor Villiger khám phá ra
vào năm 1899, là phản ứng oxi hoá chuyển hợp chất carbonyl thành ester hoặc acid tương
ứng.

Tác nhân được sử dụng là peroxyacid (chả hạn m-CPBA). Cơ chế của phản ứng
này như sau:

Đây cũng là một phương pháp cũng là cách điều chế ester vòng hoặc lactone từ
ketone vòng.

Aldehyde hoặc ketone tham gia phản ứng Baeyer-Villiger có thể diễn ra theo hai
hướng:

Phản ứng xảy ra theo hướng nào tuỳ thuộc vào tốc độ dịch chuyển của nhóm đó
đến nguyên tử O. Tốc độ di chuyển càng nhanh thì phản ứng oxi hố theo hướng đó càng
ưu thế tạo thành sản phẩm chính. Tốc độ đó được tóm tắt lại như sau:
H > 30 > 20, Ph > 10 > methyl
Ví dụ:

download by :


19

3. Lập thể của phản ứng A N
Nhóm carbonyl cùng hai nhóm thế được phân bố trong một mặt phẳng, theo lẽ đó
sự tác kích của nucleophile từ hai phía đến carbon của nhóm C=O là như nhau, theo đó tỉ
lệ sản phẩm sẽ là 50:50.

Tuy nhiên thực nghiệm cho thấy, khi cho một hợp chất carbonyl có carbon a bất
đối thì có sự hình thành của sản phẩm chính và sản phẩm phụ. Để giải thích điều này và
dự đoán được sản phẩm nào ưu thế trong phản ứng A N, hai lí thuyết về quy tắc Cram và
mơ hình Felkin-Anh là một giải pháp cụ thể.
3.1. Quy tắc Cram
Quy tắc Cram được đưa ra vào năm 1952 bởi Donald J. Cram. Theo quy tắc này,
để xác định sản phẩm chính của phản ứng ta dựng một cơng thức Newmann của hợp chất
carbonyl với carbon a bất đối có ba nhóm thế được xếp theo thứ tự: Lớn (L), Trung bình
(M) và Nhỏ (S) sao cho nhóm L che khuất nhóm R.

Theo quy tắc này, nucleophile tác kích theo hướng vng góc với nhóm C=O theo
hướng của nhóm S, tức nhóm thế nhỏ nhất.

download by :


20

Tuy nhiên quy tắc Cram chưa thể hiện chính xác đặc điểm của phản ứng AN:
Thứ nhất, cấu trúc mà Cram đưa ra khi nhóm L nằm che khuất nhóm R là cấu dạng
khơng bền.
Thứ hai, Theo một số tính toán cho thấy, dựa trên sự xen phủ orbital khi xảy ra sự
tác kích của nucleophile thì góc tác kích là góc Dunitz vào khoảng 107 0, khơng phải 900
theo quy tắc Cram.

Để khắc phục điều này, mơ hình Felkin và mơ hình Felkin-Anh tiếp tục được phát
triển nhằm giải thích thoả đáng đặc điểm của phản ứng.
3.2. Mơ hình Felkin-Anh
Mơ hình Felkin-Anh được phát triển từ mơ hình Felkin của Hugh Felkin bởi
Nguyễn Trọng Anh nhằm khắc phục hai điểm yếu quan trọng của mơ hình Felkin. Mơ
hình này có thể được mơ tả đơn giản như sau: Nhóm lớn nhất phải cách xa đồng thời O và
nhóm R nhất, tức vng góc với nhóm C=O trong hình chiếu Newmann. Khi đó
nucleophile tác kích sao cho thoả mãn các yếu tố sau:
+ Nucleophile tác kích phải theo góc Dunitz 1070.
+ Nucleophile tác kích từ phía ngược lại với nhóm thế lớn nhất.
Khi đó, nếu Nucleophile tác kích từ phía có nhóm thế nhỏ nhất thì cho sản phẩm
chính. Ngược lại sẽ định hướng tạo thành sản phẩm phụ.
Ví dụ đối với hợp chất (S)-C 6H5-CH(CH3)-CH=O. Ta có thể xác định được hai cấu
dạng (I) và (II) thoả mãn nhóm lớn nằm xa nhất so với O và R. Khi đó, nucleophile tác

download by :


21

kích vào cấu dạng (I) sẽ đi qua nhóm thế nhỏ nhất, do đó cho sản phẩm chính. Như vậy,
hướng tác kích cịn lại sẽ cho sản phẩm phụ.

Trong một số trường hợp, phản ứng xảy ra ngược với theo quy tắc Cram hay mơ
hình Felkin-Anh, đặc biệt là khi các tác nhân nucleophile có chứa nguyên tố có khả năng
tạo phức.

download by :


22

Trường hợp trái mơ hình Felkin-Anh cũng xảy ra khi carbon a bất đối có chứa một
nhóm rút electron. Khi ấy, nhóm rút electron nằm ở vị trí anti so với nucleophile tác kích,
thay vì là nhóm lớn nhất như mơ hình Felkin, vì vậy sản phẩm trái với quy tắc thông
thường.

download by :