Nghiên cứu phương pháp mới tổng hợp dẫn xuất thienothiazole định hướng không sử dụng kim loại chuyển tiếp

I H C QU C GIA TP. HCM
TR

NG

I H C BÁCH KHOA
--------------------

NGUY N PH

NGHIÊN C U PH

C NINH

NG PHÁP M I T NG H P D N XU T

THIENOTHIAZOLE

NH H

NG KHÔNG S

D NG KIM

LO I CHUY N TI P
NEW TRANSITION-METAL-FREE SYNTHESIS OF
THIENOTHIAZOLE DERIVATIVES
Chuyên ngành: K Thu t Hóa H c
Mã s

: 8520301

LU N V N TH C S

TP. H CHÍ MINH, tháng 9 n m 2021


CƠNG TRÌNH
TR
Cán b h

NG

C HỒN THÀNH T I:

I H C BÁCH KHOA – HQG-HCM

ng d n khoa h c: GS. TS. Phan Thanh S n Nam
TS. Phan Nguy n Qu nh Anh

Cán b ch m nh n xét 1: TS. Tr n Ph

c Nh t Uyên

Cán b ch m nh n xét 2: TS. Lê V Hà

Lu n v n th c s đ

c b o v t i Tr

ng

i h c Bách Khoa, HQG TP. HCM

ngày 11 tháng 9 n m 2021
Thành ph n H i đ ng đánh giá lu n v n th c s g m:
1. Ch t ch: PGS. TS Nguy n Th Ph
2. Th ký: TS. Nguy n

ng Phong

ng Khoa

3. Ph n bi n 1: TS. Tr n Ph

c Nh t Uyên

4. Ph n bi n 2: TS. Lê V Hà
5. y viên: TS. Nguy n Tr n V
Xác nh n c a Ch t ch H i đ ng đánh giá LV và Tr
ngành sau khi lu n v n đã đ
CH T CH H I

NG

ng Khoa qu n lý chuyên

c s a ch a (n u có).
TR

NG KHOA K THU T HĨA H C

C NG HÒA XÃ H I CH NGH A VI T NAM

I H C QU C GIA TP. HCM
TR

NG

c l p - T do - H nh phúc

I H C BÁCH KHOA

NHI M V LU N V N TH C S
H tên h c viên: NGUY N PH
MSHV: 1870538

C NINH

Ngày, tháng, n m sinh: 03/9/1987

Chuyên ngành: K thu t Hóa h c
I. TÊN

ng Nai

Mã s : 8520301

TÀI:

Tên ti ng Vi t: Nghiên c u ph
đ nh h

N i sinh:

ng pháp m i t ng h p d n xu t Thienothiazole

ng không s d ng kim lo i chuy n ti p.

Tên ti ng Anh: New transition-metal-free synthesis of thienothiazole derivatives.
II. NHI M V VÀ N I DUNG:
-

T ng h p thienothiazole t ketoxime và acetophenone

-

Kh o sát đi u ki n t i u c a ph n ng, t ng h p và phân l p nhóm th

III. NGÀY GIAO NHI M V : 22/02/2021
IV. NGÀY HOÀN THÀNH NHI M V : 13/06/2021
V. CÁN B H
NG D N: GS. TS. Phan Thanh S n Nam,
TS. Phan Nguy n Qu nh Anh

CÁN B

H

NG D N

TR

TP. HCM, ngày … tháng … n m 2021
CH NHI M B MÔN ÀO T O

NG KHOA K THU T HÓA H C


L IC M

N

Em xin chân thành g i l i c m n đ n Giáo viên h
S n Nam, ng

i đã cho em c h i tuy t v i đ

ng d n, GS.TS. Phan Thanh

c h c t p và nghiên c u trong phịng

thí nghi m c a Th y và thúc đ y em b ng ni m đam mê và ki n th c sâu r ng. Ngoài
ra, Th y đã cho em nhi u l i khuyên h u ích và đ ng viên đ em v

t qua nh ng khó

kh n trong quá trình h c t p và th c hi n lu n v n.
Em xin chân thành c m n s h tr c a cô Phan Nguy n Qu nh Anh đã bên c nh
h

ng d n và giúp đ em hồn thành khóa lu n. Cơ th c s truy n c m h ng cho em

b i s c ng hi n c a Cô cho công vi c. Làm vi c v i Cô là m t trong nh ng tr i
nghi m h u ích và khó quên nh t c a em.

c bi t, em xin g i l i c m n sâu s c đ n

t t c các cán b gi ng d y c a B mơn Hóa h u c vì nh ng thơng tin q giá mà các
th y cô đã cung c p trong l nh v c c a mình.
Em c ng xin g i l i c m n đ n nh ng ng

i b n đã luôn sát cánh bên em trong

su t quá trình hồn thành lu n v n. Xin g i l i c m n đ c bi t đ n hai b n Ph m
Hoàng Phúc và Nguy n Xuân Khang cùng v i các đ ng nghi p khác đã h tr và giúp
đ em v

t qua giai đo n khó kh n và hồn thành t t lu n v n đ

c giao.

Cu i cùng em xin g i l i c m n chân thành nh t đ n gia đình. S quan tâm, đ ng
viên và tình u th
giúp em v ng b

ng vơ b b n c a m i ng

i là s c v tình th n vơ cùng l n lao

c g t hái thêm nhi u thành cơng trên cịn đ

ng t

ng lai.

TP. H Chí Minh, ngày 09 tháng 08 n m 2021
Nguy n Ph

ii

c Ninh


TÓM T T N I DUNG LU N V N
D n xu t 2-benzoylthieno[3,2-d]thiazole đ
đ

c nghiên c u t ng h p thơng qua con

ng ho t hóa tr c ti p các liên k t C(sp3)−H và C(sp2)–H c a d n xu t ketoxime

esters và acetophenone b i l u hu nh nguyên t trong đi u ki n có m t tác nhân base,
khơng s d ng kim lo i chuy n ti p.

u đi m c a ph

ng pháp bao g m vi c s d ng

các tác nhân ph n ng đ n gi n và d t ng h p; không s d ng kim lo i chuy n ti p;

gi m thi u vi c d n xu t hóa nhi u giai đo n trong quá trình t ng h p; s d ng l u
hu nh nguyên t làm tác nhân oxy hóa và làm ngu n cung c p l u hu nh tr c ti p.
Theo ki n th c cúa chúng tơi, ph n ng này hồn tồn m i và ch a đ

c công b

trong b t kì tài li u nào.

ABSTRACT
2-benzoylthieno[3,2-d]thiazole was synthesized via activation of C(sp 3)−H và
C(sp2)–H bonds of ketoxime esters and acetophenone derivative, promoted by the
elemental sulfur under transition metal-free and mild base conditions. The significant
advantages of this strategy are the (1) easily available starting materials; (2) no
transition metal catalyst is required; (3) no pre-functionalized reactant is required;
and (4) using elemental sulfur as oxidizing agent and sulfur source. To the best of our
knowledge, this reaction is new, and indeed, the synthesis of this thiophene-fused
heteroaromatic system was not previously reported in the literature.

iii


L I CAM OAN
Tác gi xin cam đoan lu n v n này là cơng trình nghiên c u c a cá nhân tác gi ,
đ

c th c hi n d

is h

ng d n c a GS. TS. Phan Thanh S n Nam và TS. Phan

Nguy n Qu nh Anh, t i Phịng thí nghi m Tr ng đi m
trúc V t li u (MANAR), Tr

ng

HQG-HCM Phân tích C u

i h c Bách Khoa, HQG TP. HCM.

S li u, k t qu nghiên c u và k t lu n trong lu n v n này là hoàn toàn trung th c.
TP. H Chí Minh, tháng 9 n m 2021
Tác gi

Nguy n Ph

iv

c Ninh


M CL C
m c

Trang

NHI M V LU N V N TH C S ......................................................................... i
L I C M N ........................................................................................................... ii
TÓM T T N I DUNG LU N V N ..................................................................... iii
L I CAM OAN .................................................................................................... iv

M C L C..................................................................................................................v
DANH M C HÌNH ................................................................................................ vii
DANH M C

TH ................................................................................................ x

DANH M C B NG ..................................................................................................x
DANH M C CÁC T

VI T T T ......................................................................... xi

M

U....................................................................................................................1

CH

NG 1: T NG QUAN ...................................................................................3

1.1. T ng quan v

ng d ng c a l u hu nh nguyên t trong t ng h p h u c ......... 3

1.1.1.

ng d ng l u hu nh nguyên t làm tác nhân sulfur hóa tr c ti p ..................4

1.1.2.

ng d ng l u hu nh nguyên t làm tác nhân oxy hóa ....................................6

1.1.3.

ng d ng l u hu nh nguyên t làm tác nhân kh ...........................................7

1.1.4.

ng d ng l u hu nh nguyên t làm xúc tác ....................................................8

1.2. T ng quan v h p ch t ch a khung thiophene và thiazole ...............................10
1.2.1. C u trúc và ho t tính ......................................................................................10
1.2.2. T ng quan v các ph

ng pháp t ng h p d n xu t thiophene ...................... 11

1.2.3. T ng quan v các ph

ng pháp t ng h p d n xu t thiazole ......................... 15

1.2.4. Các ph
1.2.5. Ph

ng pháp t ng h p d n xu t thieno[3,2-d]thiazole ........................... 16

ng pháp t ng h p 2-aroylthieno[3,2-d]thiazole trong ph m vi đ tài ... 19

1.3. M c tiêu nghiên c u ......................................................................................... 19
v

CH

NG 2: QUY TRÌNH TH C NGHI M ......................................................21

2.1. Danh m c hóa ch t............................................................................................21
2.2. Ph

ng pháp phân tích...................................................................................... 22

2.3. Quy trình thí nghi m .........................................................................................23
2.3.1. Quy trình t ng h p d n xu t acetophenone ketoxime acetate ....................... 23
2.3.2. Quy trình t ng h p d n xu t 4-phenylbut-3-en-2-one O-acetyl oxime .........24
2.3.3. Quy trình t ng h p d n xu t 2-aroylthieno[3,2-d]thiazole ............................25
CH

NG 3: K T QU VÀ BÀN LU N ...........................................................26

3.1. nh h

ng c a nhi t đ đ n hi u su t ph n ng ..............................................26

3.2. nh h

ng c a t l tác ch t đ n hi u su t ph n ng ......................................27

3.3. nh h

ng c a l

3.4. nh h

ng c a tác nhân base đ n hi u su t ph n ng .....................................30

3.5. nh h

ng c a dung môi đ n hi u su t ph n ng ........................................... 33

3.6. Kh o sát đ

ng l u hu nh đ n hi u su t ph n ng ................................28

ng đ ng h c c a ph n ng ...........................................................35

3.7. Các thí nghi m ki m sốt và c ch ph n ng đ xu t .....................................36
3.8. T ng h p các d n xu t 2-aroylthieno[3,2-d]thiazole mang các nhóm th khác
nhau .......................................................................................................................... 44
CH

NG 4: K T LU N ..................................................................................... 48

DANH M C CƠNG TRÌNH Ã CƠNG B .........................................................49
TÀI LI U THAM KH O........................................................................................54
PH L C .................................................................................................................60

vi


DANH M C HÌNH
Hình 1. L u hu nh ngun t và c u trúc vịng c a S8. ............................................3
Hình 1.1. L u hu nh nguyên t s d ng t ng h p d n xu t thiophene (a) t styrene

trong đi u hi n vi sóng; (b) t 1,3-diyne v i s có m t c a t-BuONa. ...........................4
Hình 1.2. T ng h p thiophene mang nhi u nhóm th thơng qua ph n ng m vịng
c a d n xu t 1,1-dicyano-2,3-diarylcyclopropanes. ........................................................5
Hình 1.3. T ng h p thiophene đ i x ng thông qua ph n ng c ng gi a alkyne và
l u hu nh nguyên t . .......................................................................................................5
Hình 1.4. T ng h p thiophene thông qua ph n ng ng ng t ghép đôi t các d n
xu t ketone vòng no và aryl methyl ketone. ....................................................................6
Hình 1.5. Ph n

ng ng ng t

đóng vịng-oxy hóa c a d n xu t aryl-2-

pyridylmethylamines và aldehydes v i l u hu nh nguyên t làm tác nhân oxy hóa. ....6
Hình 1.6. L u hu nh ngun t làm tác nhân oxy hóa trong ph n ng ghép đơi
Csp3−Csp2 và ng ng t đóng vịng gi a d n xu t hydrazones và aldehydes. ................. 7
Hình 1.7. Ph n ng đóng vịng gi a 2-aminophenols/thiophenols và arylmethyl
chlride s d ng l u hu nh nguyên t . .............................................................................7
Hình 1.8. S d ng l u hu nh/base làm tác nhân kh nitroarenes. ............................7
Hình 1.9. L u hu nh làm tác nhân kh

ch n l c benzofuroxans t ng h p

benzofurazans. .................................................................................................................8
Hình 1.10. Kh

hóa và đóng vịng d n xu t 4-nitro-1,3-diarylbutan-1-ones và

ammonium acetate v i s có m t c a morpholine và l u hu nh nguyên t . ..................8
Hình 1.11. Mơ t q trình oxy hóa-kh chuy n electron b i t h p xúc tác Fe/S

[29]...................................................................................................................................9
Hình 1.12. Ph n ng ng ng t oxy hóa-kh t ng h p d n xu t quinoxaline s
d ng h xúc tác Fe/S. .....................................................................................................10
Hình 1.13. M t s d n xu t thiophene, thiazole và ng d ng .................................10
Hình 1.14. Ph n ng t o d n xu t thiophene thơng qua q trình đóng vịng-đ ng
phân hóa d n xu t (Z)-2-en-4-yne-1-thiols trên xúc tác palladium. .............................. 11
Hình 1.15. Ph n ng t o d n xu t 2,4-substituted thiophene thơng qua ph n ng
đóng vịng c a d n xu t thiolate trong môi tr
vii

ng base. ..............................................12


Hình 1.16. Ph n ng t o d n xu t thiophene t d n xu t bromoenyne và HSTIPS
trong đi u ki n xúc tác palladium. ................................................................................13
Hình 1.17. T ng h p d n xu t benzo[b]thiophene thông qua ph n ng th ái nhân
t d n xu t 5-nitroacetophenone. ..................................................................................13
Hình 1.18. T ng h p d n xu t thiophene t d n xu t 1-chloro-2-(hexyn-1-yl)-9,10anthraquinone v i l u hu nh nguyên t . .......................................................................14
Hình 1.19. T ng h p d n xu t thiophene theo con đ

ng ho t hóa tr c ti p liên k t

C−H c a arene giàu đi n t . ..........................................................................................15
Hình 1.20. T ng h p d n xu t thiophene t mu i diaryliodonium. ........................15
Hình 1.21. T ng h p d n xu t thiazole tr c ti p t nitroarene và l u hu nh nguyên
t . ...................................................................................................................................16
Hình 1.22. T ng h p d n xu t thiazole tr c ti p t 2-methylhetarene và l u hu nh
nguyên t . ......................................................................................................................16
Hình 1.23. Ph n ng đóng vịng liên ti p gi a ketoxime acetate và benzaldehyde.17
Hình 1.24. CuOTf làm xúc tác cho ph n

ng ghép gi a ketoxime acetates v i

phenylacetylene t ng h p d n xu t thienothiazole........................................................17
Hình 1.25. Ph n ng t ng h p 2-heteroarylthienothiazole trong đi u ki n không s
d ng kim lo i chuy n ti p. ............................................................................................18
Hình 1.26. T ng h p các d n xu t thienothiazole thông qua ph n ng ghép đôi t
acetophenone trong đi u ki n không s d ng kim lo i chuy n ti p. ............................18
Hình 1.27. Ph n ng t ng h p 2-azorylthienothiazole trong đi u ki n không s
d ng kim lo i chuy n ti p v i tác nhân TBD. ...............................................................19
Hình 1.28. Ph n ng t ng h p d n xu t 2-aroylthieno[3,2-d]thiazole trong ph m vi
đ tài. .............................................................................................................................19
Hình 3.1. Các y u t kh o sát trong ph n ng gi a acetophenone ketoxime acetate
(1a) và acetophenone (2a) t ng h p 2-benzoylthieno[3,2-d]thiazole (3aa). .................26
Hình 3.2. Các thí nghi m ch ng minh c ch ph n ng. ........................................36
Hình 3.3. Ph MS c a trung gian 6. .........................................................................38
Hình 3.4. Ph MS c a trung gian 7. .........................................................................38
Hình 3.5. Ph MS c a s n ph m ph 8. ...................................................................39
Hình 3.6. Ph MS c a s n ph m 11. ........................................................................40
viii


Hình 3.7. Ph MS c a s n ph m 12. ........................................................................40
Hình 3.8. Ph MS c a s n ph m 15. ........................................................................41
Hình 3.9. Ph MS c a h n h p ph n ng trong dung môi methyl phenyl sulfoxide
(vùng dung môi) và ph MS c a s n ph m kh thioanisole. ........................................41
Hình 3.10. C ch ph n ng đ xu t. .......................................................................42

ix

DANH M C

TH

th 3.1. nh h

ng c a nhi t đ đ n hi u su t ph n ng...................................27

th 3.2. nh h

ng c a t l tác ch t đ n hi u su t ph n ng. .......................... 28

th 3.3. nh h

ng c a hàm l

th 3.4. nh h

ng c a lo i base đ n hi u su t ph n ng. ................................31

th 3.5. nh h

ng c a l

th 3.6. nh h

ng c a dung môi đ n hi u su t ph n ng. ...............................33

th 3.7. nh h

ng l

th 3.8. nh h

ng c a các tác nhân khác nhau lên hi u su t ph n ng. .. Error!

ng l u hu nh đ n hi u su t ph n ng. ............ 30

ng base đ n hi u su t ph n ng. .............................32

ng dung môi đ n hi u su t ph n ng. ...........................34

Bookmark not defined.
th 3.9.

ng đ ng h c c a ph n ng. .............................................................35

DANH M C B NG
B ng 2.1. Danh sách hóa ch t s

d ng cho ph n

ng t ng h p d n xu t

thienothiazole................................................................................................................. 21
B ng 3.1. K t qu t ng h p các d n xu t 2-aroylthieno[3,2-d]thiazole t d n xu t
c a ketoxime ester và các aryl methyl ketone mang nhi u nhóm th khác nhau .......... 44
B ng 3.2. K t qu t ng h p các d n xu t 2-aroylthieno[3,2-d]thiazole t các d n
xu t c a ketoxime ester mang nhi u nhóm th khác nhau và aryl methyl ketone. .....448

x


DANH M C CÁC T

VI T T T

bpy

2,2’-bipyridine

DABCO

1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane

DBU

1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene

DCB

1,2-dichlorobenzene

DCE

1,2-dichloroethane

DDQ

2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone

DMAc

N,N-dimethylacetamide

DMAP

4-dimethylaminopyridine

DMEDA

N,N'-dimethylethylenediamine

DMF

N,N-dimethylformamide

DMSO

dimethylsulfoxide

dppf

1,1 -bis(diphenylphosphino)ferrocene

DTBP

di-tert-butyl peroxide

GC

Gas Chromatography

GC-MS

Gas Chromatography – Mass Spectrometry

NMP

N-methyl-2-pyrrolidone

NMR

Nuclear Magnetic Resonance

PXRD

Powder X-ray Diffraction

rt

Room temperature

TBHP

tert-butyl hydroperoxide

TCQ

3,4,5,6-tetrachloro-1,2-benzoquinone

TEMPO

2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy radical

TMC

Transition Metal Chalcogenide

TMD

Transition Metal Dichalcogenide

TMEDA

N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine

xi


M

U

Các h th ng vòng th m liên h p ch a thiophene đ

c ng d ng r ng rãi trong

khoa h c v t li u và công ngh s n xu t các thi t b OFETs, OLED hay OPVs nh

nh ng tính ch t d n truy n đi n t đ c tr ng c a chúng. Do đó, vi c nghiên c u t ng
h p nh ng d n xu t m i d a trên d vòng thiophene s t o ti n đ cho vi c nghiên c u
ng d ng các d n xu t này trong nhi u l nh v c khác nhau.
Các h p ch t d vòng đ ng th i ch a nitrogen và l u hu nh, đ c bi t là nhóm h p
ch t d vòng ch a khung thiazole đã đ

c ch ng minh v nh ng ng d ng đa d ng c a

chúng trong l nh v c t ng h p h u c và hóa d
nhi u h

c. Tính đ n th i đi m hi n t i, r t

ng ti p c n trong vi c nghiên c u t ng h p d n xu t thiazole đã đ

b cho hi u su t t ng h p cao c ng nh đ t đ

c công

c s đa d ng v c u trúc s n ph m.

Trong đó, d n xu t 2-aroylthiazole là nh ng d n xu t quan tr ng do có nh ng tính ch t
n i b t trong l nh v c hóa d
mi n d ch, t ng c

c và sinh hóa nh ch ng ph i nhi m, t ng kh n ng

ng h tim m ch, c ch enzyme. Tuy nhiên, vi c nghiên c u t ng

h p các d n xu t h 2-aroylthienothiazole cịn khá h n ch , ch có m t ph

đ

ng pháp

c Krayushkin và c ng s th c hi n thơng qua q trình ph n ng b n giai đo n b t

đ u t

d n xu t thiophene. Do đó, vi c nghiên c u t ng h p các d n xu t 2-

aroylthienothiazole thông qua các chuy n hóa đóng vịng liên ti p t các tác nhân đ n
gi n ban đ u s giúp gi m các b

c t ng h p, đ ng th i làm t ng tính ti t ki m

nguyên t (atom economy) cho ph

ng pháp, đây đ

c xem là m t thách th c l n

trong t ng h p h u c c b n. Các h p ch t ch a khung thiophene, thiazole và các h
th ng vòng liên h p d a trên hai d vòng này đã đ

c nghiên c u và ch ng minh có

nhi u ng d ng quan tr ng trong k thu t y sinh, t ng h p hóa d
nơng và trong k thu t v t li u. Tuy nhiên, nhi u ph

c, t ng h p hóa

ng pháp t ng h p các d n xu t

d v ng này đ u có chung nh ng h n ch nh s d ng các tác ch t là h p ch t h u c
có ch a nhóm ch c mang l u hu nh, đa s khơng có s n th
ti n ho c có đ c tính cao và có mùi khó ch u; m t s ph

ng m i, kém b n, đ t

ng pháp t ng h p ph i s

d ng đ n các h xúc tác d a trên các kim lo i chuy n ti p có ho t tính cao nh ng đ t
ti n nh palladium, ruthenium hay irridium, đ ng th i các lo i xúc tác này th
đ

c s d ng kèm v i các ligand h u c d a trên phosphine có kh i l
1

ng

ng phân t


l n, đ t ti n và kém b n; nhi u ph

ng pháp s d ng các h ph n ng ho c xúc tác

đ ng th d a trên kim lo i chuy n ti p khơng có kh n ng thu h i và tái s d ng gây
đ c h i cho môi tr

ng và tr thành h n ch cho vi c ng d ng ph

t ng h p h u c – hóa d

ng pháp trong

c.

Bên c nh đó, vi c t ng h p các h d vòng

liên h p th

ng d a trên m t nhân d

vịng có s n; vi c t ng h p d n xu t thiophene và thiazole th

ng b t ngu n t h p

ch t ch a l u hu nh nh các tác nhân arylsulfide, thioamide, h p ch t vô c c a l u
hu nh và các d n xu t ch a halogen. Do đó, c n thi t ph i phát tri n ph
t ng h p d n xu t d vòng ch a nitrogen và l u hu nh theo h
t các tác ch t ngu n đ n gi n và r ti n thông qua con đ

ng pháp

ng đóng vịng tr c ti p
ng ho t hóa tr c ti p các

liên k t Csp3−H hay Csp2−H, đ ng th i s d ng h ph n ng đ n gi n v i các tác
nhân ph n ng đ n gi n và s n có.

2


CH
1.1. T ng quan v

NG 1:

T NG QUAN

ng d ng c a l u hu nh nguyên t trong t ng h p h u c

L u hu nh là nguyên t ph bi n th 16 trong t nhiên, đ
r ng rãi t th i c đ i [1].

nhi t đ phòng, l u hu nh t n t i

c bi t đ n và s d ng
th r n, d ng b t ho c

tinh th màu vàng nh t đ n không màu, không mùi ho c có mùi hơi nh do nhi m các
t p ch a sulfide. L u hu nh đ n ch t orthorhombic ( ) t n t i
vàng,

nhi t đ phòng, có th chuy n sang d ng monoclinic ( )

hình này bao g m ch y u là l u hu nh nguyên t

d ng tinh th màu

95 oC. Hai d ng thù

d ng vòng S8, ch khác bi t v

cách s p x p nguyên t trong vòng. D ng thù hình monoclinic -S8 nóng ch y thành
ch t l ng màu vàng

119 oC.

159 oC, vòng S8 chuy n d n sang d ng chu i và b t

đ u q trình polymer hóa [2].

Hình 1. L u hu nh nguyên t và c u trúc vòng c a S8.
L u hu nh là ngun t đóng vai trị quan tr ng b c nh t trong ngành công nghi p
hóa ch t. Ngu n cung c p l u hu nh chính là d a trên các ngu n khoáng s n, là s n
ph m ph thu đ

c thơng qua q trình ch ng luy n d u m và q trình kh chua

(kh hóa l u hu nh t các s n ph m d u m mang d vòng thiophene ho c các d vòng
ch a l u hu nh t

ng t ) [3]. Hi n nay l u hu nh đ

c s d ng ch y u trong s n

xu t sulfuric acid, phân bón, hóa ch t c b n, l u hóa cao su, pin n ng l
n ng tái s d ng và trong m t s

ng có kh

ng d ng khác [4]. Trong nhi u n m tr l i đây, vi c

s d ng l u hu nh nguyên t tr c ti p trong t ng h p h u c đ

c quan tâm nghiên

c u b i nhi u nhóm tác gi do kh n ng ho t đ ng cao c a l u hu nh khi đ
hóa

c ho t

nh u đi u ki n khác nhau. Trong đó l u hu nh có th làm ngu n cung c p l u

hu nh tr c ti p (buiding blocks) đ t ng h p d n xu t d vòng ch a l u hu nh, làm
3


ch t oxy hóa, ch t kh ho c s d ng ( d ng nguyên ch t ho c v i kim lo i chuy n
ti p làm đ ng xúc tác) nh xúc tác trong t ng h p h u c .
1.1.1.

ng d ng l u hu nh nguyên t làm tác nhân sulfur hóa tr c ti p

Thiophene là m t khung d vịng có tính ng d ng r ng rãi và quan tr ng b c nh t
trong s

nh ng h p ch t h u c

Thiophene và d n xu t c a nó đ

ch a l u hu nh và d vịng ch a l u hu nh.
c s d ng r ng rãi trong s n xu t pin n ng l

ng

m t tr i [5-6], t ng h p các h p ch t bán d n g c h u c [7-8], tác nhân xây d ng c u
trúc ch a l u hu nh trong t ng h p h u c c b n [9], và trong t ng h p hóa d
[10-13]. Trong nh ng n m g n đây, vi c t ng h p d vòng thiophene đ

c

c quan tâm

nhi u b i nhi u nhóm nghiên c u. Ph n ng t ng h p d n xu t diarylthiophene trong
đi u ki n vi sóng (600W, 4 min), v i s có m t c a tác nhân là môi tr
nh KOH/DMSO đ ho t hóa l u hu nh nguyên t , đ

ng base m nh

c th c hi n b i Yas’ko và

c ng s trong n m 2006 [14]. L u ý r ng h u nh khơng có s n ph m đ
trong đi u ki n khu y tr n bình th

c t o thành

ng khơng có vi sóng (Hình 1.1a). Trong n m

2014, Zhang và c ng s t ng h p d vịng thiophene thơng qua ph n ng gi a tác nhân
diyne v i l u hu nh nguyên t , trong đi u ki n có m t tác nhân t-BuONa, thu đ
s n ph m diarylthiophene v i hi u su t lên đ n 92%

c

nhi t đ phịng [15]. Trong đó

d ng ho t đ ng c a l u hu nh trong đi u ki n base m nh đ

c ch ng minh là trisulfur

radical anion (Hình 1.1b).

Hình 1.1. L u hu nh nguyên t s d ng t ng h p d n xu t thiophene (a) t styrene
trong đi u hi n vi sóng; (b) t 1,3-diyne v i s có m t c a t-BuONa.
Trong n m 2014, Han và c ng s t ng h p d n xu t th polysubstituted 2aminothiophenes thông qua ph n

ng m

vòng Gewald-type c a d n xu t 1,1-

dicyano-2,3-diarylcyclopropanes v i l u hu nh nguyên t
4

trong dung môi N,N-


dimethylformamide, trong đó morpholine đ
l u hu nh, hi u su t s n ph m thu đ

c s d ng làm tác nhân base đ ho t hóa

c trong kho ng 78-81% yields. Ph n

chuy n hóa này địi h i s có m t c a nhóm ch c nitro

ng

v trí para trên tác ch t n n

[16] (Hình 1.11.2).

Hình 1.1. T ng h p thiophene mang nhi u nhóm th thơng qua ph n ng m vịng
c a d n xu t 1,1-dicyano-2,3-diarylcyclopropanes.
Trong n m 2015, Liu và c ng s đ xu t ph

ng pháp t ng h p d n xu t thiophene

đ i x ng thông qua ph n ng ghép đôi c a hai đ n v ynone, s d ng tr c ti p l u
hu nh nguyên t làm ngu n l u hu nh trong đi u ki n không s d ng kim lo i chuy n
ti p [17]. Hi u su t c a s n ph m thiophene cao v i các nhóm th khác nhau trên vịng
phenyl (Hình1.3).

áng chú ý, ph n ng đ

c ch ng minh đi qua s hình thành c a

ti u phân ho t đ ng là trisulfur radical anion.

Hình 1.3. T ng h p thiophene đ i x ng thông qua ph n ng c ng gi a alkyne và
l u hu nh nguyên t .
Theo đó, nhi u d ng d n xu t thiophene mang nhi u c u trúc và nhóm th khác
nhau đ

c nhi u nhóm tác gi quan tâm nghiên c u s d ng tác nhân mang tính base

đ ho t hóa l u hu nh nguyên t . Trong th i gian g n đây, nhóm nghiên c u c a
Nguyen và c ng s đã ng d ng h ph n ng l u hu nh nguyên t /base đ t ng h p
d n xu t thiophene t các ch t n n khác nhau. Trong n m 2018, nhóm nguyên c u c a
Nguyen và c ng s đ xu t ph

ng pháp t ng h p d n xu t thiophene thơng qua ph n

ng ghép đơi đóng vịng gi a hai đ n v ketone và l u hu nh nguyên t , v i tác nhân
ho t hóa cho ph n ng là aniline thông qua vi c t o thành các imine/enamine trung
gian [18].
5


Hình 1.4. T ng h p thiophene thơng qua ph n ng ng ng t ghép đôi t các d n
xu t ketone vòng no và aryl methyl ketone.
1.1.2.

ng d ng l u hu nh nguyên t làm tác nhân oxy hóa

L u hu nh nguyên t đ

c s d ng làm tác nhân oxy hóa trong nhi u chuy n hóa

h u c . Trong n m 2009, Shibahara và c ng s đ xu t ph

ng pháp ng ng t -đóng

vịng gi a d n xu t benzaldehyde và d n xu t aryl-2-pyridylmethylamines v i s có
m t c a l u hu nh nguyên t làm ch t oxy hóa

đi u ki n khá êm d u, không s d ng

kim lo i chuy n ti p [19]. Các d n xu t 1,3-diarylated imidazo[1,5-a]pyridines đ

c

t ng h p v i hi u su t cao (Hình 1.5.1.5).

Hình 1.5. Ph n ng ng ng t đóng vịng-oxy hóa c a d n xu t aryl-2pyridylmethylamines và aldehydes v i l u hu nh nguyên t làm tác nhân oxy hóa.
Trong n m 2015, Singh và c ng s đ xu t ph

ng pháp ng ng t đóng vịng gi a

d n xu t acetophenone hydrazones và aldehydes thơng qua ph n ng ho t hóa tr c ti p
liên k t C–H s d ng l u hu nh nguyên t trong dung môi dioxane [20].

ây là cơng

trình đ u tiên s d ng l u hu nh nguyên t làm ch t nh n hydrogen trong ph n ng
ghép đơi Csp3−Csp2 (Hình 1.6).

6

Hình 1.6. L u hu nh nguyên t làm tác nhân oxy hóa trong ph n ng ghép đơi
Csp3−Csp2 và ng ng t đóng vịng gi a d n xu t hydrazones và aldehydes.
N m 2016, Gan và c ng s t ng h p benzazoles t arylmethyl chlorides và 2mercaptan/2-hydroxyanilines s d ng l u hu nh nguyên t làm tác nhân oxy hóa [21]
(Hình1.7). Các d n xu t azoles đ

c t ng h p v i hi u su t cao, v i s t

ng thích

c a nhi u nhóm th khác nhau trên c hai tác ch t và có kh n ng th c hi n ph n ng
l

ng l n (gram-scale reaction).

Hình 1.7. Ph n ng đóng vịng gi a 2-aminophenols/thiophenols và arylmethyl
chlride s d ng l u hu nh nguyên t .
1.1.3.

ng d ng l u hu nh nguyên t làm tác nhân kh

Trong n m 2006, ph

ng pháp s d ng l u hu nh nguyên t đ kh tr c ti p d n

xu t nitroarenes thành d n xu t aniline t
c ng s

[22]. Ph

ng ng đ

c th c hi n b i McLaughlin và

ng pháp này khơng địi h i vi c s

hydrogen đ kh nitroarenes nh các ph

d ng kim lo i ho c khí

ng pháp kh truy n th ng. V i vi c s d ng

tác nhân base y u nh NaHCO3, ph n ng có th

ng d ng đ

c v i nhi u d n xu t

nitroarenes mang nhi u nhóm th nh y đi u ki n base m nh khác nhau (Hình1.8)

Hình 1.8. S d ng l u hu nh/base làm tác nhân kh nitroarenes.
Trong nh ng n m ti p theo, Kondyukov và c ng s đã kh hóa thành cơng d n
xu t benzofuroxans thành d n xu t benzofurazan trong dung môi ethylene glycol [23].
Tác gi c ng đ c p u đi m c a ph

ng pháp khi có th kh ch n l c mà không nh
7


h

ng đ n các nhóm th

nitro g n trên ch t n n, theo đó các d n xu t 5-

nitrobenzofuroxan và 4,6-dinitrobenzofuroxan có th b kh ch n l c thành các d n
xu t nitrobenzofurazans t

ng ng v i hi u su t trong kho ng 48–54% (Hình1.9).

Hình 1.9. L u hu nh làm tác nhân kh ch n l c benzofuroxans t ng h p
benzofurazans.
N m 2016, Adib và c ng s

đ

xu t ph

ng pháp t ng h p d n xu t 2,4-

diarylpyrroles s d ng l u hu nh nguyên t làm ch t kh ch n l c. Các h p ch t 2,4diarylpyrroles đ

c t ng h p v i hi u su t cao t d n xu t 4-nitro-1,3-diarylbutan-1-

one và ammonium acetate v i s có m t c a morpholine và sulfur [24]. Ph n ng đ t
hi u su t lên t i 98% trong th i gian 30 phút

đi u ki n khơng dung mơi (Hình1.10).

Hình 1.10. Kh hóa và đóng vịng d n xu t 4-nitro-1,3-diarylbutan-1-ones và

ammonium acetate v i s có m t c a morpholine và l u hu nh nguyên t .
1.1.4.

ng d ng l u hu nh nguyên t làm xúc tác

Nhóm nitro đ

c bi t đ n là nhóm ch c có vai trị h u d ng và có t m quan tr ng

l n trong t ng h p h u c . Các h p ch t h u c ch a nhóm nitro th
trên th tr

ng, ho c có th đ

ng đ

c bán s n

c t ng h p d dàng t các tác nhân nitro hóa r ti n

nh nitric acid và mu i nitrate t

ng ng, đ n các tác nhân nitro hóa m nh m nh

mu i nitronium hay dinitrogen pentoxide [25]. Do đó nhóm ch c nitro đ

c s d ng

làm ti n ch t quan tr ng và ph bi n đ t ng h p các d n xu t amine thông qua ph n
ng kh nhóm nitro b ng các tác nhân ph bi n nh Fe hay Zn trong môi tr

ng acid,

hay hydrogen trên xúc tác Raney nickel hay palladium. T đó d n xu t ch a nhóm
nitro là tác ch t ngu n h u d ng đ t ng h p các h p ch t h u c khác nhau – đ c bi t
là các h p ch t d vòng ch a nitrogen [26-27]. Bên c nh đó, vi c s d ng d n xu t
nitroarene làm tác ch t tr c ti p cho quá trình t ng h p one-pot, m t giai đo n, không
8


thơng qua q trình kh thành d n xu t aniline đ

c quan tâm b i nhi u nhóm nghiên

c u trong nh ng n m g n đây, đ c bi t là nhóm nghiên c u c a Nguyen và c ng s
[27-29].
Nghiên c u đ ng trên t p chí Journal of the American Chemical Society c a
Nguyen và c ng s trong n m 2013 đã đ c p đ n kh n ng s d ng h xúc tác d a
trên Fe và S đ làm xúc tác cho quá trình ng ng t oxy hóa-kh c a m t lo t các d n
xu t nitroarene khác nhau [29]. Ph n ng s d ng h n h p 10 mol% Fe và 10 mol% S
đ làm xúc tác cho h ph n ng. D
cao, nh ng t h p Fe/S đ

i đi u ki n khu y tr n không dung môi

nhi t đ

c t o thành qua ph n ng gi a Fe và S có trong h và đóng

vai trị xúc tác chuy n electron cho ph n ng ng ng t oxy hóa-kh gi a hai tác ch t

(Hình 21.11).

Hình 2.11 Mơ t q trình oxy hóa-kh chuy n electron b i t h p xúc tác Fe/S
[29].
Trong ph n ng ng ng t oxy hóa-kh t o thành d n xu t benzimidazole mơ t
trên Hình 21.11, nhóm nitro đóng vai trị ch t oxy hóa t

ng đ

ng v i kh n ng nh n

6 electron (6 electron acceptor), và phân t methyl aza-hetarene đóng vai trị ch t kh
v i kh n ng cho đúng 6 electron (6 electron donor). Do đó h ph n ng đ t tr ng thái
cân b ng oxy hóa-kh , đi u này giúp h n ch t i đa quá trình t o thành các s n ph m
h u c ph , và ch có n

c là s n ph m ph đ

ch có d n xu t aza-hetarene th methyl
m iđ

c ghi nh n trong ph n ng. Tuy nhiên

v trí s 2 và s 4 so v i nguyên t nitrogen

c ho t hóa trong ph n ng này do q trình đ ng phân hóa – ho t hóa nhóm

methylene. Q trình oxy hóa-kh cân b ng s d ng h xúc tác Fe/S c ng đ
r ng ra cho vi c t ng h p các d n xu t quinoxaline t

cm

2-nitroaniline và

phenethylamine [30], ph n ng s d ng h n h p 5 mol% mu i FeCl3.6H2O và 20
mol% S đ làm xúc tác cho q trình chuy n hóa (Hình 1.111.12). Trong ph n ng
này d n xu t 2-nitroaniline đóng vai trị tác nhân nh n 6 electron và d n xu t
phenethylamine đóng vai trị tác nhân cho 6 electron trong q trình ng ng t oxy hóa9


kh , ph n ng đ t tr ng thái cân b ng oxy hóa-kh và s n ph m ph duy nh t c a quá
trình là n

c và ammonia.

Hình 1.11. Ph n ng ng ng t oxy hóa-kh t ng h p d n xu t quinoxaline
s d ng h xúc tác Fe/S.
1.2. T ng quan v h p ch t ch a khung thiophene và thiazole
1.2.1. C u trúc và ho t tính

Hình 1.13. M t s d n xu t thiophene, thiazole và ng d ng
K t khi b t đ u đ

c nghiên c u đ n nay, h p ch t d vòng  đ c bi t là các h p

ch t d vòng ch a nitrogen và l u hu nh đ
cho ngành hóa h c nói chung và hóa d

c xem là chìa khóa m ra chân tr i m i

c nói riêng nh các ho t tính sinh h c đ c
10


tr ng c a mình. Tính đ n th i đi m hi n t i, s l
nghiên c u và t ng h p thành công đã v

ng các h p ch t d vòng đ

c

t xa so v i các h p ch t khơng đóng vịng

ho c các h p ch t vòng ch đ n thu n ch a carbon. Ch riêng trong l nh v c s n xu t
d

c ph m, khi th ng kê d a trên 200 th

ng hi u hàng đ u, s l

ng thu c ch a ít

nh t m t khung d vịng ln chi m trên 75% [32].
Các nhân d vòng thiazole và thiophene hi n di n trong nhi u h p ch t t nhiên,
d

c ph m, hóa ch t s d ng trong ngành hóa nông, xúc tác r n, polymer và nhi u

lo i v t li u h u c khác [33-36]. Trong đó, các c u trúc vịng th m v i nhi u d vòng
thiophene liên h p đ

c ng d ng và nghiên c u nhi u trong k thu t gia công và

khoa h c v t li u [37-39].
1.2.2. T ng quan v các ph
Các ph

ng pháp t ng h p d n xu t thiophene

ng pháp t ng h p d vòng thiophene truy n th ng ch y u d a trên các

ph n ng ng ng t t d n xu t 1,4-diketones ho c xu t phát t các d n xu t th c a
thiophene [40]. Trong nh ng n m g n đây, r t nhi u ph
thiophene đ

ng pháp t ng h p d vòng

c ti p c n ch y u d a trên ph n ng đóng vịng c a các d n xu t th

c a alkyne [41].
M t ví d đi n hình cho ph n ng đóng vịng t o khung thiophene t d n xu t
alkyne đ

c th c hi n b i Gabriele và c ng s [42]. Ph n ng đ

c th c hi n trên d n

xu t (Z)-2-en-4-yne-1-thiols v i xúc tác PdI2 trong dung môi N,N-dimethylacetamide.
Ph n ng x y ra t t trong đi u ki n êm d u t 25 oC đ n 100 oC v i s có m t c a tác
nhân KI làm t ng kh n ng tan c a PdI2 trong h , đ ng th i cung c p ngu n iodine đ

t o thành tác nhân PdI42- đóng vai trị quan tr ng trong quá trình xúc tác.

Hình 1.14. Ph n ng t o d n xu t thiophene thông qua q trình đóng vịng-đ ng
phân hóa d n xu t (Z)-2-en-4-yne-1-thiols trên xúc tác palladium.

11


M t chuy n hóa t

ng t đ

c th c hi n b i nhóm nghiên c u c a Reddy và c ng

s , chuy n hóa d a trên ph n ng đóng vịng c a thiolate trong môi tr
H p ch t trung gian thiolate đ

ng base m nh.

c t o thành thông qua ph n ng th ái nhân nhóm

acetate c a d n xu t 4-en-1-yn-3-yl acetates v i KSAc, đ ng th i th y phân d n xu t
thioester t o thành trong môi tr
các d n xu t th

ng base. Ph

ng pháp đ

c ng d ng đ t ng h p

v trí s 2 và 4 c a d vòng thiophene v i hi u su t t t t 62 đ n

95%. Tuy nhiên, h n ch c a ph
nên m t s nhóm ch c nh y mơi tr

ng pháp là ph n ng trong môi tr
ng base ho c không s d ng đ

ng base m nh
c v i alkyne đ u

m ch. Bên c nh đó, giai đo n th ái nhân nhóm acetate c n s h tr c a nhóm ch c
hút electron m nh

v trí C-4 c a tác ch t ngu n.

Hình 1.15. Ph n ng t o d n xu t 2,4-substituted thiophene thơng qua ph n ng
đóng vịng c a d n xu t thiolate trong mơi tr

ng base.

Bên c nh đó, nhóm nghiên c u c a Guilarte và c ng s c ng phát tri n ph

ng

pháp đóng vịng b t ngu n t d n xu t bromoenyne trong đi u ki n xúc tác palladium
[43]. Ph n ng đ
base cho ph n

c th c hi n

120 oC v i Xantphos làm ligand và LIHDMS làm

ng ghép đôi gi a d n xu t bromoenyne và d n xu t

triisopropylsilanethiol. D n xu t (Z)-(1-en-3-ynylthio)triisopropylsilanes sinh ra s ti p
t c đóng vịng thơng qua ph n ng desilylation v i tác nhân TBAF đ t o thành d n
xu t thiophenene ho c d n xu t benzo[b]thiophene v i tác nhân CsF và m t tác nhân
ái đi n t .

12