Molnupiravir (mã phát triển MK 4482 và EIDD 2801) là một thuốc kháng virus thử nghiệm molnupiravir và phương pháo điều trị

ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM KỸ THUẬT


Giáo viên hướng dẫn

: thầy Quân

Sinh viên thực hiện

: Nguyễn Xuân Sơn Hồng

Mã sinh viên

: 1811507110103

Lớp

: 18VL1

Chun ngành

: Cơng nghệ vật liệu

Đà Nẵng, 1/2022


Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Khái niệm (wiki)
Molnupiravir (mã phát triển MK-4482 và EIDD-2801) là một thuốc kháng
virus thử nghiệm tác dụng qua đường miệng và được phát triển để điều trị cúm.

Đây là một tiền chất của N4-hydroxycytidine - một phái sinh nucleoside tổng hợp,
và thực hiện việc kháng virus thông qua việc đưa vào các lỗi sao chép trong q
trình sao chép RNA của virus.[1][2]
Thuốc được cơng ty phát triển thuốc của trường đại học, Drug Innovation Ventures
at Emory (DRIVE) phát triển tại Đại học Emory. Sau đó thuốc này được cơng ty
Ridgeback Biotherapeutics có trụ sở tại Miami mua lại. Sau đó Ridgeback đã hợp
tác với Merck & Co. để phát triển loại thuốc này hơn nữa.
1.2. Molnupiravir và phương pháo điều trị
( />%C3%A0%20m%E1%BB%99t%20lo%E1%BA%A1i%20thu%E1%BB%91c,
%C4%91i%E1%BB%81u%20tr%E1%BB%8B%20b%E1%BB%87nh%20COVID
%2D19.)
Molnupiravir là một loại thuốc hoạt động bằng cách đưa các đột biến vào mã di
truyền của vi rút SARS-CoV-2, ngăn chặn sự tái tạo của vi rút. Qua đó có hiệu quả
trong việc điều trị bệnh COVID-19. Hiệu quả này được thể hiện trong một thử
nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đơi, có đối chứng với giả dược cho thấy trong số
709 người được dùng molnupiravir chỉ có 6,8% bệnh nhân phải nhập viện hoặc tử
vong vì COVID-19 so với 9,7% trong số 699 người được dùng giả dược. Các tác
dụng phụ được quan sát thấy trong thử nghiệm bao gồm tiêu chảy, buồn nôn và
chóng mặt. Tính an tồn và hiệu quả của Molnupiravir để điều trị COVID-19 đang
tiếp tục được đánh giá.
Ngày 23/12/2021, Molnupiravir đã được Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa
Kỳ (FDA) cấp phép sử dụng khẩn cấp để điều trị bệnh COVID-19 từ nhẹ đến trung
bình ở người lớn. Liều dùng là uống 800mg Molnupiravir mỗi 12 giờ trong 5 ngày.
FDA cũng khuyến cáo một số lưu ý về Molnupiravir bao gồm:


- Không được phép sử dụng cho bệnh nhân dưới 18 tuổi vì Molnupiravir có thể ảnh
hưởng đến sự phát triển của xương và sụn.
- Không được phép cho việc phòng ngừa trước hoặc sau phơi nhiễm với COVID-19

hoặc bắt đầu điều trị ở bệnh nhân nhập viện do COVID-19.
- Không thể thay thế cho việc tiêm chủng vắc xin phịng COVID-19.
- Khơng được khuyến cáo sử dụng trong thời kỳ mang thai, vì có thể gây hại cho thai
nhi. Molnupiravir chỉ được sử dụng cho phụ nữ mang thai khi bác sĩ đã xác định rằng
lợi ích của việc điều trị bằng Molnupiravir sẽ lớn hơn nguy cơ. Những phụ nữ có dự
định mang thai nên sử dụng một phương pháp ngừa thai trong bốn ngày sau liều
Molnupiravir cuối cùng.
Ngoài ra, theo khuyến cáo của Viện Y tế quốc gia Hoa Kỳ (NIH) chỉ nên sử dụng
Molnupiravir khi các thuốc Nirmatrelvir, Sotrovimab và Remdesivir tăng cường
Ritonavir khơng có sẵn hoặc khơng thể sử dụng được, vì Molnupiravir có hiệu quả
thấp hơn các lựa chọn trên.
Trong bối cảnh hiện nay, Bộ Y tế đã cấp phép 3 thuốc chứa hoạt chất Molnupiravir
được sản xuất và lưu hành trong nước nhằm giúp người mắc COVID-19 mức độ nhẹ
và trung bình có thêm cơ hội lựa chọn thuốc điều trị. Tuy nhiên khơng phải bệnh nhân
nào cũng có thể sử dụng thuốc. Do đó, cần thận trọng khi sử dụng thuốc Molnupiravir
theo đúng chỉ định của bác sĩ và đọc kỹ hướng dẫn sử dụng từ nhà sản xuất để đảm
bảo tính an tồn và hiệu quả.
1.3. Cấu trúc và tính chất vật lý ( />Hoa Kỳ gần đây đã bảo đảm 1,7 triệu liều hợp chất có thể giúp điều trị
bệnh nhân Covid-19. Trong các nghiên cứu sơ bộ, Molnupiravir làm giảm sự lây
truyền của coronavirus Sars-CoV-2. Các nhà nghiên cứu tại Viện Hóa lý Sinh
Max Planck ở Göttingen và Đại học Julius Maximilians Würzburg hiện đã làm
sáng tỏ cơ chế phân tử cơ bản. Tác nhân kháng vi-rút kết hợp các khối xây dựng
giống RNA vào bộ gen RNA của vi-rút. Nếu vật liệu di truyền này được nhân
rộng hơn nữa, các bản sao RNA bị lỗi sẽ được tạo ra và mầm bệnh không thể lây


lan nữa. Molnupiravir hiện đang được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm
sàng.
Kể từ khi đại dịch corona bắt đầu, nhiều dự án khoa học đã đặt ra để điều tra
các biện pháp chống lại loại virus mới này. Hiện tại, các nhà nghiên cứu đang phát

triển nhiều loại vắc-xin và thuốc khác nhau - với các mức độ thành công khác
nhau. Năm ngoái, thuốc kháng vi-rút Remdesivir đã gây chú ý khi trở thành loại thuốc
đầu tiên chống lại Covid-19 được phê duyệt. Các nghiên cứu, bao gồm cả cơng trình
của Patrick Cramer tại Viện Hóa lý Sinh Max Planck ở Gưttingen và Claudia
Hưbartner tại Đại học Julius Maximilians Würzburg (Đức), cho thấy tại sao thuốc lại
có tác dụng khá yếu đối với vi rút.
Molnupiravir, một ứng cử viên thuốc kháng vi rút khác, ban đầu được phát triển
để điều trị bệnh cúm. Dựa trên các thử nghiệm lâm sàng sơ bộ, hợp chất này hứa hẹn
có hiệu quả cao đối với Sars-CoV-2. “Biết rằng một loại thuốc mới đang hoạt động là
điều quan trọng và tốt. Tuy nhiên, điều quan trọng không kém là phải hiểu cách
Molnupiravir hoạt động ở cấp độ phân tử để có được những hiểu biết sâu sắc hơn cho
quá trình phát triển thuốc kháng vi-rút, giám đốc Max Planck Cramer giải thích. "Theo
kết quả của chúng tôi, Molnupiravir hoạt động theo hai giai đoạn."

Ứng cử viên thuốc kháng vi-rút molnupiravir (màu vàng) được kết hợp vào RNA của
vi-rút, nơi nó dẫn đến các đột biến (màu tím) và cuối cùng ngăn chặn vi-rút nhân lên.
Các đột biến trong bộ gen ngăn chặn vi rút


Molnupiravir là một loại thuốc uống có sẵn, được kích hoạt thơng qua q trình
chuyển hóa trong cơ thể. Khi xâm nhập vào tế bào, nó được chuyển đổi thành các khối
xây dựng giống như RNA. 
Trong giai đoạn đầu, bộ máy sao chép của virus, được gọi là RNA polymerase,
kết hợp các khối xây dựng này vào bộ gen RNA của virus. Tuy nhiên, khơng giống
như Remdesivir, có tác dụng làm chậm RNA polymerase của virus, Molnupiravir
không can thiệp trực tiếp vào chức năng của máy sao chép. 
Thay vào đó, trong giai đoạn thứ hai, các khối cấu tạo giống RNA kết nối với các
khối cấu tạo của vật liệu di truyền virus. “Khi RNA của virus sau đó được sao chép để
tạo ra virus mới, nó sẽ chứa rất nhiều lỗi, được gọi là đột biến. Kết quả là mầm bệnh
không thể sinh sôi được nữa, Florian Kabinger, một nghiên cứu sinh tiến sĩ tại khoa

Cramer, cho biết.

Molnupiravir cũng xuất hiện để kích hoạt các đột biến ở các virus RNA khác, ngăn
chúng lây lan xa hơn. Hưbartner, giáo sư hóa học tại Đại học Würzburg cho biết: “Hợp
chất này có thể được sử dụng để điều trị toàn bộ các bệnh do vi rút gây
ra. "Molnupiravir có rất nhiều tiềm năng." 
Hiện tại, ứng cử viên thuốc đầy hứa hẹn đang trong giai đoạn nghiên cứu giai đoạn III,
nơi nó đang được thử nghiệm trên một số lượng lớn bệnh nhân. Liệu Molnupiravir có
an tồn để được phê duyệt như một loại thuốc hay khơng có lẽ sẽ được cơng bố vào
nửa cuối năm nay. Chính phủ Hoa Kỳ đã lạc quan và gần đây đã bảo đảm khoảng 1,7
triệu liều thuốc trị giá hơn một tỷ đô la.



1.3.2. Hoạt tính sinh học của các hợp chất họ Mol ( />Cùng với vắc xin, thuốc kháng virus SARS-CoV-2 hứa hẹn sẽ giúp nhân loại
sớm thoát khỏi đại dịch COVID-19 với tổn thất ít nhất. Molnupiravir là thuốc kháng
virus SARS-CoV-2 do Hãng dược Merck & Co. (Mỹ) phát triển.
Molnupiravir là gì?
Đây là tên hóa học của hoạt chất vốn ban đầu được bào chế để chữa bệnh cúm, đưa vào
cơ thể theo dạng viên uống. Nó ức chế khả năng phân chia của virus SARS-CoV-2 thông
qua một cơ chế gọi là "đột biến tự diệt".
Nói đơn giản, thuốc làm cho bộ máy sản sinh vật liệu di truyền của virus mắc sai lầm, từ
đó tạo ra bản sao bị lỗi. Hoạt chất lần đầu tiên được phát minh tại Đại học Emory, thành
phố Atlanta (Mỹ).
Molnupiravir hiệu quả ra sao?
Theo thông cáo ngày 1-10 của Merck, đánh giá sơ bộ dữ liệu thử nghiệm lâm sàng cho
thấy Molnupiravir giảm nguy cơ nhập viện ở bệnh nhân COVID-19 khoảng 50%.
Trong số 387 bệnh nhân dùng thuốc, có 28 người (7,3%) nhập viện, so với 53/377 người
thuộc nhóm dùng giả dược. Đến ngày thứ 29, khơng có bệnh nhân nào tử vong trong
nhóm dùng thuốc, trong khi có 8 người chết trong nhóm dùng giả dược.

Quy mơ thử nghiệm cịn nhỏ và cần nghiên cứu thêm, nhưng do kết quả khích lệ nên
hãng dược quyết định khởi động quy trình cấp phép khẩn cấp sau khi tham vấn các
chuyên gia và Cục Quản lý thực phẩm và dược phẩm Mỹ (FDA).
Monupiravir khác các loại thuốc khác ra sao?
Remdesivir - loại thuốc kháng virus SARS-CoV-2 của Gilead Sciences Inc. - và các liệu
pháp kháng thể đơn dòng, được truyền qua đường tĩnh mạch. Việc điều trị thường chỉ
thực hiện được trong bệnh viện hoặc phòng khám, những nơi người bệnh có nguy cơ lây
cho người khác.


Molnupiravir là dạng viên uống, nên người bệnh dễ dàng điều trị tại nhà. Giá thành của
nó cũng rẻ hơn. Một liệu trình 5 ngày có giá chừng 700 USD (16 triệu đồng)/bệnh nhân chỉ bằng 1/3 chi phí trị liệu kháng thể đơn dòng. Đây là giá thuốc tại Mỹ, ở các quốc gia
khác có thể rẻ hơn.
Molnupiravir lý tưởng vì nó tấn cơng trực tiếp virus, hạn chế tổn hại đối với cơ thể và rút
ngắn thời gian bệnh. Từ đầu dịch đến nay, các loại thuốc steroid và chống đông máu chỉ
giúp ngăn triệu chứng COVID-19 xấu đi, chúng không thể ức chế virus.
Phác đồ uống thuốc ra sao?
Molnupiravir được dùng qua đường uống cứ mỗi 12 giờ, trong 5 ngày, đối với người lớn
mắc COVID-19 triệu chứng nhẹ và trung bình. Các nghiên cứu bổ sung đang được tiến
hành để xác định phác đồ hiệu quả nhất.
Một nghiên cứu hồi đầu năm nay ghi nhận Molnupiravir khơng có hiệu quả mấy đối với
bệnh nhân đã nhập viện với triệu chứng nặng.
Thuốc có tác dụng phụ khơng?
Dữ liệu lâm sàng ban đầu không phát hiện sự gia tăng biến cố bất lợi ở người dùng thuốc,
tuy nhiên Molnupiravir cần được đánh giá trên nhóm bệnh nhân lớn hơn trước khi có thể
kết luận về tính an tồn.
Những người tham gia thử nghiệm được yêu cầu không quan hệ tình dục và dùng các
biện pháp tránh thai. Do đó có khả năng Molnupiravir gây dị tật bẩm sinh nếu thai nghén
xảy ra trong quá trình dùng thuốc.
Nguồn cung thuốc Molnupiravir?

Hãng dược Merck dự kiến có thể bào chế 10 triệu liệu trình thuốc Molnupiravir đến cuối
năm 2021, và nhiều hơn trong năm 2022. Chính phủ Mỹ đã đặt mua 1,7 triệu liệu trình
với giá 1,2 tỉ USD nếu thuốc được FDA thơng qua.
Merck áp dụng chính sách giá thuốc linh hoạt theo thu nhập của từng quốc gia dựa trên
dữ liệu của Ngân hàng Thế giới. Hãng cũng cấp phép cho các nhà sản xuất thuốc generic
ở Ấn Độ để đẩy nhanh đáp ứng nhu cầu của các nước thu nhập thấp và trung bình.
Molnupiravir có thay thế nhu cầu vắc xin?


Không. Vắc xin vẫn là lá chắn hiệu quả nhất chống lại COVID-19. Nhưng do ca
nhiễm luôn xuất hiện kể cả khi tỉ lệ tiêm ngừa đã cao, các liệu pháp kháng virus sẽ đóng
vai trị quan trọng giảm thiểu bệnh nặng, nhất là ở người lớn tuổi và có hệ miễn dịch yếu.


CHƯƠNG 3 – KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1. Cấu trúc của các chất
3.1.1. Q trình tối ưu hóa cấu trúc
a. Công thức cấu tạo của các chất




3.2. Nghiên cứu docking với các protein SAR-COVID 19
3.2.1. Các protein được chọn
Gồm protein 6VW1 và protein 6M17
-

Lý do protein 6VW1 được chọn:
COVID-19, là một căn bệnh do đại dịch tồn cầu SARS-CoV-2 gây ra.

Do hiện tại tình trạng khẩn cấp toàn cầu và khoảng thời gian cần thiết để phát triển
(các) tác nhân chống vi rút cụ thể và vắc xin phòng bệnh SARS-CoV-2, tổ chức y tế
thế giới (WHO) đã thông qua chiến lược thay thế các loại thuốc hiện có để điều trị
COVID-19. Các hạt nano oxit sắt (IONP) đã được cơ quan quản lý thực phẩm và dược
phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt để điều trị bệnh thiếu máu và các nghiên cứu cũng đã
chứng minh hoạt tính kháng vi rút của nó trong ống nghiệm. Do đó, chúng tơi đã thực
hiện cập nhật nghiên cứu để khám phá sự tương tác của IONPs (Fe2O3 và Fe3O4) với
thụ thể protein đột biến miền liên kết (S1-RBD) của SARS-CoV-2 cần thiết để gắn vi
rút vào tế bào chủ các cơ quan thụ cảm. Một phân tích gắn kết tương tự cũng được
thực hiện với vi rút viêm gan C (HCV) glycoprotein E1 và E2. Những nghiên cứu này
cho thấy rằng cả Fe2O3 và Fe3O4 đều tương tác hiệu quả với SARS-CoV-2 S1-RBD
và HCV glycoprotein, E1 và E2. Fe3O4 tạo thành một phức bền với S1-RBD trong khi
Fe2O3 ưu tiên HCV E1 và E2. Những tương tác này của IONP được cho là có liên
quan đến các thay đổi cấu trúc của protein virus và do đó, virus sự ngừng hoạt động.
Do đó, chúng tơi khuyến nghị các IONP được FDA chấp thuận để tiếp tục cho
COVID-19 thử nghiệm lâm sàng điều trị.
-

Tính chất đặc trưng của nó:
Hoạt động chống virus của IONPs là thông qua sự tương tác với các protein bề

mặt của vi rút và can thiệp vào sự gắn kết của virus và / hoặc sự xâm nhập vào tế bào
chủ, dẫn đến sự vô hiệu hóa. Do đó, IONP có thể là một ứng cử viên đầy hứa hẹn và
an toàn để ứng dụng nhanh chóng trong điều trị COVID-19 người bệnh.
-

Lý do protein 6M17 được chọn:
Để sàng lọc, chúng tôi đã sử dụng cấu trúc SARS-CoV 2 bị ràng buộc ở mức

thấp nhất độ phân giải có sẵn protein 6M17 và mơ hình sử dụng mẫu 3E9S. Như đã

nói để sử dụng một cách để giải thích một phần cho sự linh hoạt của protein trong việc
neo.Việc đưa VIR251 lên 6M17, và GRL0617 lên mơ hình tạo ra các giá trị RMSD
lần lượt là 1,0 A và 0,4 A; theo ECR của chúng, cả hai phối tử nằm trong 0,2% trên và


0,4% trên của cơ sở dữ liệu được sàng lọc, tương ứng, những gì có thể được coi là xác
nhận phương pháp của chúng tơi.
-

Tính chất đặc trưng của protein 6M17:
Protein đột biến được tạo phức với phối tử không cộng hoa trị. Về hệ thống

phân tử trong quá trình điều chế các nguyên tử hydro được bổ sung. Năng lượng cục
bộ ngắn tối thiểu ion trong không gian xoắn; vị trí của hydro phân cực và nước được
xác định bằng tối ưu hóa mạng lưới liên kết hydro, và sau đó tất cả phân tử nước đã bị
xóa.
3.2.2. Kết quả bảng docking

-

Đánh giá ảnh hưởng của cùng 1 nhóm thế ở các vị trí khác nhau thì năng
lượng thay đổi ntn? Vì sao?

-

Đánh giá các nhóm thế khác nhau, nhưng ở cùng 1 vị trí thì vị trí nào cho
năng lượng thấp nhất? Vì sao?

-

Làm như vậy cho 02 protein, sau đó đánh giá xem liệu xu thế có đồng nhất
trên các protein hay không?

 
Các dẫn xuất

PDB Code 6VW1
Affinit

PDB Code 6M17
Affinity

y

ΔA

(kcal/mol

ΔA

Mol

-6,8

0,0

-6.8

0

1-Br

-7,0

-0,2

-7

-0.2

2-Br

-7,6

-0,8

-7.4

-0.6

1-CF3

-6,4

0,4

-6.9

-0.1

2-CF3

-6,6

0,2

-7

-0.2

1-Cl

-7,6

-0,8

-7

-0.2

2-Cl

-7,5

-0,7

-7

-0.2

1-CN

-7,2

-0,4

-7

-0.2

2-CN

-7,1

-0,3

-7

-0.2

1-COOH

-6,6

0,2

-7

-0.2

2-COOH

-8,0

-1,2

-7

-0.2

1-COOMe

-7,4

-0,6

-7.2

-0.4

2-COOMe

-7,3

-0,5

-7

-0.2

1-Ethyl

-7,1

-0,3

-6.9

-0.1

2-Ethyl

-6,4

0,4

-7.3

-0.5

1-Etinyl

-7,2

-0,4

-7.3

-0.5

2-Etinyl

-6,9

-0,1

-7.4

-0.6

1-F

-6,9

-0,1

-7

-0.2

2-F

-6,5

0,3

-7

-0.2

1-Me

-5,9

0,9

-7

-0.2

2-Me

-6,7

0,1

-7

-0.2

1-NH2

-6,4

0,4

-7

-0.2

2-NH2

-6,5

0,3

-7

-0.2

1-NHMe

-7,2

-0,4

-7

-0.2

2-NHMe

-6,7

0,1

-7

-0.2

1-NMe

-6,5

0,3

-7

-0.2

2-NMe

-6,0

0,8

-7

-0.2

1-NO2

-6,9

-0,1

-7

-0.2

2-NO2

-7,1

-0,3

-7

-0.2

1-OH

-7,0

-0,2

-7

-0.2

2-OH

-6,7

0,1

-7

-0.2

1-OMe

-6,8

0,0

-7

-0.2

2-OMe

-6,8

0,0

-7

-0.2

1-Phenyl

-7,9

-1,1

-7

-0.2

2-Phenyl

-7,6

-0,8

-7.1

-0.3

1-Vinyl

-6,1

0,7

-7

-0.2

2-Vinyl

-7.6

-0,8

-7.2

-0.4

Bảng 3.2. Kết quả dockingBảng năng lượng tương tác kcal/mol
Tiến hành docking lại cấu trúc ligand đồng kết tinh trong protein để đánh giá
tính phù hợp của các thơng số docking. Năng lượng tương tác các hợp chất được liệt
kê ở Bảng 3.2 cho thấy rằng các phức hình thành giữa các hợp chất và protein đích đều


ổn định với năng lượng tương tác có giá trị âm. Điều này cho ta thấy được các protein
6VW1 và protein 6M17 là các protein thuận lợi hỗ trợ docking hợp chất Molnupiravir.
Từ hình 3.2 ta thấy được năm dẫn xuất có nhóm thế khi gắn với chất chuẩn
DBC ở protein 6VW1 có năng lượng tương tác thấp gồm Br-2, Cl-1, Cl-2, CN-2,
COOH-2, COOMe-1, NHMe-2, Phenyl-1, Vinyl-2 với năng lượng tương tác thấp nhất.
Năng lượng tương tác Br-2 thấp hơn Mol 0,8 kcal/mol. Điều này cho ta thấy được sự
thay đổi của số lượng cacbon đóng vai trị tích cực về mặt liên kết năng lượng . Do đó
các hợp chất này được chọn xem xét.

3.2.3. Giới thiệu về phương pháp docking:
Docking cung cấp các công cụ cho các nghiên cứu cơ bản về tương tác protein
và cung cấp cơ sở cấu trúc cho việc thiết kế thuốc. Kết nối protein-protein là dự đoán
về cấu trúc của phức hợp, dựa trên cấu trúc của các protein riêng lẻ. Trung tâm của
phương pháp kết nối là khái niệm về tính bổ sung steric và hóa lý tại bề mặt phân cách
protein-protein. Ban đầu, hầu hết các cấu trúc protein có độ phân giải cao, được xác
định bằng thực nghiệm (chủ yếu bằng phương pháp tinh thể học bằng tia X) được xem
xét để gắn vào. Tuy nhiên, gần đây, trọng tâm đã chuyển sang các cấu trúc được mơ
hình hóa có độ phân giải thấp hơn. Các phương pháp tiếp cận gắn đế phải đối phó với
những thay đổi về quy cách giữa cấu trúc không liên kết và cấu trúc liên kết, cũng như
tính khơng chính xác của cấu trúc được mơ hình hóa tương tác, thường ở chế độ thông
lượng cao cần thiết để mơ hình hóa mạng lưới tương tác protein lớn. Ngày càng có
nhiều nhà phát triển docking tham gia vào các cuộc đánh giá trên toàn cộng đồng về
các phương pháp dự đoán. Việc phát triển các phương pháp tiếp cận gắn liền đầy đủ và

mạnh mẽ hơn được tạo điều kiện thuận lợi bằng cách mở rộng nhanh chóng các nguồn
thơng tin và dữ liệu, tăng khả năng tính tốn.
Các protein nhận ra nhau, thường là trong một môi trường đông đúc và liên kết
theo một kiểu rất cụ thể. Quá trình này bao gồm sự khuếch tán thông qua một lượng
dân cư đông đúc của các protein khác nhau và các cấu trúc phân tử sinh học khác, và
liên kết (gắn kết) với đối tác protein được chỉ định của chúng theo một cách chính xác
và độc đáo về cấu trúc. Với kích thước lớn của các đại phân tử này, sự đa dạng về cấu


trúc và mật độ cao của môi trường phân tử sinh học, quá trình lặp lại liên tục này thực
sự đáng chú ý.
Kết hợp protein — dự đoán cấu trúc của phức hợp protein-protein từ cấu trúc
của các protein riêng lẻ — đã phát triển đáng kể kể từ những ngày đầu tiên của nó,
bằng cách kết hợp các chức năng năng lượng đầy đủ hơn và các kỹ thuật mạnh mẽ để
lấy mẫu cảnh quan năng lượng và bằng cách tận dụng lượng kiến thức về cấu trúc và
tương tác của protein đang phát triển nhanh chóng. Kiến thức hiện tại của chúng tôi về
các nguyên tắc tương tác với protein đã lớn hơn nhiều so với trước đây, giúp thiết kế
các cách tiếp cận gắn kết tốt hơn. Sự tiến bộ ngoạn mục trong phần cứng máy tính rõ
ràng cũng đóng một vai trị quan trọng, mở ra cách suy nghĩ mới về mơ hình hóa các
tương tác protein và thường cho phép thực hiện các ý tưởng cũ nhưng khơng khả thi
vào thời điểm đó. Tuy nhiên, một số ngun tắc lắp ghép cơ bản vẫn không thay đổi
một cách đáng ngạc nhiên, do bản chất thực sự của chúng.
Sự khởi đầu:
Nguồn gốc của trường gắn kết protein có thể được bắt nguồn từ những ngày
đầu của mơ hình phân tử. Trở lại những năm 70, các trường lực đơn giản hơn, trí óc
khơng bị che khuất bởi sức mạnh của máy tính và các mục tiêu rõ ràng hơn (ví dụ: gấp
các protein từ trình tự chỉ dựa trên lực vật lý).
Các phương pháp gắn kết đầu tiên không xử lý phức hợp protein-protein mà là
tương tác giữa protein với các phối tử khác tại các vị trí liên kết được xác định
trước. Mặc dù thời kỳ đầu trong mơ hình phân tử, các phương pháp tiếp cận đã rất tinh

vi, thực hiện kết nối linh hoạt, có tính đến các tọa độ bên trong của không chỉ phối tử,
mà trong một số trường hợp, cả chất nhận — một nhiệm vụ thách thức phần lớn tránh
được ngay cả trong cộng đồng ngày nay, với tất cả sức mạnh tính tốn của nó và lịch
sử phát triển phương pháp luận. Các phương pháp tiếp cận gắn kết protein-protein
được thực hiện ngay sau đó, thực hiện tìm kiếm tồn cầu cho tư thế gắn kết theo
phương pháp xấp xỉ thân cứng.
Vào đầu những năm 90, sự phát triển của kỹ thuật gắn kết protein (vẫn tiếp tục
cho đến ngày nay) đã diễn ra một sự hấp dẫn đáng kể. Trong số các phương pháp tiếp
cận có ảnh hưởng và hệ quả nhất được đưa ra vào thời điểm đó là các phương pháp
dựa trên các kỹ thuật lấy mẫu hiệu quả vay mượn từ khoa học máy tính. Phương pháp
gắn kết dựa trên sự tương quan bằng biến đổi Fourier nhanh, thường được gọi là kết


nối FFT, được phát triển vào thời điểm đó bởi một nhóm liên ngành gồm các nhà sinh
học, hóa học, vật lý học và nhà khoa học máy tính, đã trở thành thuật toán gắn kết
protein phổ biến nhất, được thực hiện trên các năm trong nhiều nhóm. Lý do cho sự
phổ biến của nó là, trái ngược với việc sử dụng một chiến lược tìm kiếm cụ thể có thể
dẫn đến tối thiểu tồn cầu (phức hợp gốc), nó cho phép tìm kiếm tồn diện khả thi về
mặt tính tốn đối với không gian gắn kết đầy đủ sáu chiều. Mặc dù khơng gian, với
mục đích lấy mẫu tồn diện, phải được tiết chế, các bước lưới kích thước nguyên tử
vẫn cung cấp giải pháp “toàn diện” cho vấn đề lắp ghép thân cứng.

So sánh chất chuẩn:
Chất chuẩn Mol của protein 6VW1 có Affinity là -6,8
Chất chuẩn Mol của protein 6M17 có Affinity là -6,8
Một số liên kết có protein và ligand thấp của Protein 6VW1 đó là:
Br-2, Cl-1, Cl-2, CN-2, COOH-2, COOMe-1, NHMe-2, Phenyl-1, Vinyl-2.
Một số liên kết có protein và ligand thấp của Protein 6M17 đó là:
Br-1, Br-2, COOMe-1, Etinyl-1, Etinyl-2, Phenyl-1, Phenyl-2, Vinyl-2.

Bảng 3.3. Tương tác giữa protein 6VW1 và chất gốc Molnipiravir




Bảng 3.4. Tương tác giữa protein 6M17 và chất gốc Molnipiravir


Biểu đồ so sánh năng lượng affinity của các hợp chất họ molnupiravir với hợp chất
molnupiravir ban đầu ứng với các protein:

PDB Code 6VW1
1.5
1
0.5
0

r
3 Cl
e
H
yl
yl
N
ol
M 2-B -CF 2- 2-C OO OM Eth Etin
2
C
O

2 2
-0.5
2- -C
2

l
l
e
e
F
2
e
e
2
H
2- -M NH HM NM NO -O OM eny Viny
2 2 2- N 2h
2
P
2 22
2-

-1
-1.5
PDB Code 6VW1 ΔA

Bảng 3.52. Bảng năng lượng affinity của prorein 6VW1


PDB Code 6M17

0

r
3 Cl
e
H
yl
yl
N
ol
M 2-B -CF 2- 2-C OO OM Eth Etin
2
C
-0.1
2- -CO 2 22
-0.2

l
l
e
e
F
2
e
e
2
H
2- -M NH HM NM NO -O OM eny Viny
2
2 2- N 2h

2
2- 2-P 22-

-0.3
-0.4
-0.5
-0.6
-0.7
PDB Code 6M17 ΔA

Bảng 3.63. Bảng năng lượng affinity của prorein 6M17


3.3. Nghiên cứu tính chất dược lý qua ADMET
3.3.1. Giới thiệu về cách nghiên cứu
3.3.2. Khả năng sử dụng làm dược liệu
a. PEO
M
 

Druglikeness Drug-score

W

Solubilit
TPSA

y

Br-2

-3.8

0.26

407

140.9

-2.67

Cl-1

-0.44

0.22

363

140.9

-2.46

Cl-2

-0.31

0.38

363

140.9

-2.53

CN-1

-4.92

0.27

354

164.7

-2.04

CN-2

-4.57

0.27

354

164.7

-2.17

COOMe-1

-1.64

0.18

389

159.3

-1.72

NHMe-2

0.09

0.4

358

152.9

-2.75

Phenyl-1

-0.21

0.36

405

140.9

-2.73

Bảng 3.74. Bảng số liệu PEO của protein 6VW1

Chart Title
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
-50

Br-2

Cl-1

Cl-2

Druglikeness

CN-1
Drug-score

CN-2
MW

COOMe-1 NHMe-2
TPSA

Solubility

Bảng 3.85. Biểu đồ PEO của protein 6VW1

Phenyl-1