Tài liệu Nguồn gốc và cơ chế phân tử của ung thư docx

Nguồn gốc và cơ chế phân tử
của ung thư

Phân chia tế bào (tăng sinh) là quá trình sinh lý xảy ra trong những điều kiện
nhất định ở hầu hết các mô trong cơ thể sinh vật đa bào. Bình thường sự cân
bằng giữa tốc độ của quá trình tăng sinh và quá trình chết của tế bào được
điều hòa một cách chặt chẽ để đảm bảo cho tính toàn vẹn của cơ quan và mô.
Khi các tế bào xảy ra những đột biến trong DNA, chúng có thể phá vỡ cơ chế
điều khiển này và dẫn đến ung thư.
Sự tăng sinh không kiểm soát và thường là nhanh chóng của tế bào sẽ tạo
thành các khối u lành tính hay khối u ác tính (ung thư). Những khối u lành
tính không lan tràn đến những nơi khác trong cơ thể hay xâm lấn vào các mô
khác, và chúng hiếm khi đe dọa đến tính mạng trừ khi chúng chèn ép đến các
cấu trúc sống còn. Các khối u ác tính có thể xâm lấn vào các cơ quan khác,
lan đến những nơi xa hơn (di căn) và trở nên đe dọa đến tính mạng.

Sinh ung thư (carcinogenesis) là quá trình rối loạn tốc độ phân chia tế bào do
tổn thương của DNA. Do đó ung thư là một bệnh lý về gene. Thông thường,
một tế bào bình thường để chuyển dạng sang tế bào ung thư phải trải qua một
vài đột biến ở một số gene nhất định. Quá tình này liên quan đến cả hệ thống
gene tiền ung thư (proto-oncogene) và gene áp chế ung thư (tumor suppressor
gene). Gene tiền ung thư mã hoá cho nhóm protein tham gia vào quá trình
hình thành những chất truyền tin (messenger) trong quá trình dẫn truyền tín
hiệu tế bào. Các chất truyền tin này sẽ truyền tín hiệu "tiến hành phân bào"
tới chính tế bào đó hay những thế bào khác. Do vậy, khi bị đột biến, các gene
tiền ung thư sẽ biểu hiện quá mức (overexpression) các tín hiệu phân chia tế
bào, và làm các tế bào tăng sinh thừa thãi, lúc này trở thành những gene ung
thư (oncogene). Tuy nhiên, vì các gene ung thư thực chất là các gene cần
thiết đối với quá trình phát triển, sửa chữa và hằng định nội môi của cơ thể,
do đó không thể loại bỏ các gene này khỏi hệ gene nhằm làm giảm khả năng

ung thư.
Khác với gene ung thư, các gene áp chế ung thư mã hóa cho các chất truyền
tin hóa học nhằm giảm hoặc ngừng quá trình phân chia của tế bào khi phát
hiện thấy có sai hỏng về DNA. Đó là các enzyme đặc biệt có thể phát hiện
các đột biến hay tổn thương DNA và đồng thời khích hoạt quá trình phiên mã
của hệ thống enzyme sửa chữa DNA Điều này nhằm hạn chế tối đa khả năng
các sai hỏng này được truyền cho thế hệ tế bào kế tiếp. Thông thường, các
gene áp chế ung thư sẽ được kích hoạt khi có tổn thương DNA xảy ra, nhưng
một số đột biến có thể bất hoạt protein áp chế ung thư hoặc làm mất khả năng
truyền thông tin của nó. Điều này làm gián đoạn hoặc dừng cơ chế sửa chữa
DNA, khi đó những tổn thương DNA được tích luỹ lại dần dần hình thành
ung thư.
Nhìn chung, điều kiện cần thiết để hình thành ung thư là phải đột biến ở cả
hai nhóm gene tiền ung thư và gene áp chế ung thư. Chẳng hạn như đột biến
giới hạn ở một gene ung thư sẽ bị ức chế bởi sự kiểm soát phân bào bình
thường (giả thuyết Knudson hay giả thuyết 1-2 cú đánh) và các gene ức chế
khối u. Và cũng vậy chỉ một đột biến gene ức chế khối u cũng không gây ra
ung thư, do bởi có nhiều gene "dự phòng" cùng chức năng. Chỉ khi có đủ
gene tiền ung thư bị đột biến thành gene ung thư và có đủ gene ức chế khối u
bị bất hoạt hoặc tổn thương lúc đó các tín hiệu cho tế bào phát triển vượt quá
các tín hiệu điều hòa thì sự phát triển tế bào sẽ nhanh chóng vượt khỏi tầm
kiểm soát.
Đột biến có thể từ các nguyên nhân khác nhau. Một số nguyên nhân riêng
biệt đã được liên kết với các loại ung thư đặc hiệu. Hút thuốc lá liên quan đến
ung thư phổi. Phơi nhiễm kéo dài đối với phóng xạ, đặc biệt là phóng xạ tia
cực tím từ mặt trời, dẫn đến u hắc tố và các loại ung thư da khác. Hít các sợi
amiăng có liên quan đến u trung biểu mô. Tổng quát hơn, các chất hóa học
đựoc gọi là chất gây đột biến (mutagen) và các gốc tự do được biết là nguyên
nhân gây ra đột biến. Các dạng khác của đột biến cũng có thể gây ra bởi quá
trình viêm mạn tính, vì bạch cầu hạt trung tính tiết ra các gốc tự do có thể làm

tổn thương DNA. Hoán vị nhiễm sắc thể, ví dụ như nhiễm sắc thể
Philadelphia, là một dạng đặc biệt của đột biến liên quan đến sự trao đổi giữa
các nhiễm sắc thể khác nhau.
Nhiều chất gây đột biến cũng là chất gây ung thư, nhưng một số chất gây ung
thư không là chất gây đột biến. Ví dụ của chất gây ung thư nhưng không phải
là chất gây đột biến bao gồm rượu và estrogen. Chúng được cho là thúc đẩy
phát triển ung thư thông qua tác dụng kích thích tốc độ phân bào. Tốc độ
phân bào nhanh chóng sẽ để lại ít khoảng cửa sổ hơn cho các enzyme sửa
chữa DNA tổn thương trong quá trình sao chép DNA, và gia tăng khả năng
sai lạc di truyền. Một sai lạc xảy ra trong quá trình phân bào có thể dẫn đến
những tế bào nối tiếp nhận số lượng nhiễm sắc thể sai, dẫn đến dị bội nhiễm
sắc thể và gây ra ung thư.
Các đột biến cũng có thể được di truyền. Thừa hưởng các đột biến nào đó
trong gene BRCA1, một gene ức chế khối u, làm cho phụ nữ dễ phát triển
ung thư vú và ung thư buồng trứng. Đột biến ở gene Rb1 có thể gây ra u
nguyên bào võng mạc, và các đột biến gene APC dẫn đến ung thư đại tràng.
Một số loại virus có thể gây ra đột biến. Chúng đóng vai trò trong khoảng
15% các trường hợp ung thư. Virus khối u, chẳng hạn như retrovirus,
herpesvirus và papillomavirus, thường mang một gene ung thư hoặc một
gene kìm hãm quá trình ức chế khối u trong bộ gene của chúng.
Khó có thể biết nguyên nhân đầu tiên gây ra ung thư. Tuy nhiên kỹ thuật sinh
học phân tử có thể giúp xác lập đặc tính của đột biến hay sai lạc nhiễm sắc
thể trong khối u, và cũng đã có tiến bộ nhanh chóng trong lĩnh vực tiên lượng
dựa vào hình thái đột biến ở một số bệnh ung thư. Ví dụ như hơn phân nửa số
ung thư có tổn thương gene p53, đây là gene ức chế khối u đồng thời cũng
được biết như là "người bảo vệ bộ gene". Đột biến này liên quan đến tiên
lượng xấu, vì tế bào của các khối u đó không đi vào quá trình apoptosis (cái
chết được lập trình). Đột biến của telomerase đã loại bỏ các hàng rào hỗ trợ
khác, làm tăng số lần tế bào có thể phân chia. Những đột biến khác giúp cho
khối u tăng sinh mạch máu để cung cấp nhiều hơn chất dinh dưỡng, hay giúp

cho việc di căn đến những nơi khác của cơ thể.
Các tính chất đặc trưng của tế bào ác tính:
Tránh được apoptosis (chết theo chương trình)
Khả năng phát triển vô hạn (bất tử)
Tự cung cấp các yếu tố phát triển
Không nhạy cảm đói với các yếu tố chống tăng sinh
Tốc độ phân bào gia tăng
Thay đổi khả năng biệt hóa tế bào
Không có khả năng ức chế tiếp xúc
Khả năng xâm lấn mô xung quanh
Khả năng di căn đến nơi xa
Khả năng tăng sinh mạch máu
Một tế bào thoái triển thành tế bào khối u thường không có tất cả đặc điểm
này cùng một lúc, tuy nhiên hậu duệ của chúng sẽ được chọn lọc để có các
đặc tính đó. Quá trình này đựoc gọi là phát triển theo dòng (clonal evolution).
Bước đầu tiên trong quá trình phát triển của một tế bào u thường là một biến
đổi nhỏ trong DNA, thông thường là đột biến điểm, nó tạo ra bất ổn về di
truyền trong tế bào. Sự bất ổn này có thể dẫn đến việc tế bào mất toàn bộ
nhiễm sắc thể hay một vài nhiễm sắc thể tăng thêm số lượng. Cũng vậy quá
trình methyl hóa DNA của tế bào thay đổi dẫn đến không kiểm soát được
việc kích hoạt hay bất hoạt các gene. Tế bào có tốc độ phân chia cao, như
biểu mô, tỏ ra có nguy cơ cao trở thành ung thư hơn tế bào phân chia ít hơn,
như tế bào thần kinh.