7 THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH sản XUẤT KHÔNG vô TRÙNG GMP WHO

Supplementary Training Modules on
Good Manufacturing Practice

Validation

WHO Technical Report Series,
No. 937, 2006. Annex 4.

Validation

|

Slide 1 of 35

August 2006


Validation
 Part 1. General overview on qualification and validation
 Part 2. Qualification of HVAC and water systems
 Part 3. Cleaning validation
 Part 4. Analytical method validation
 Part 5. Computerized system validation
 Part 6. Qualification of systems and equipment
 Part 7. Non sterile product process validation
Validation

|

Slide 2 of 35

August 2006


Supplementary Training Modules on
Good Manufacturing Practice

Thẩm định quy trình
sản xuất không vô trùng
Non sterile product process
validation
Part 7
WHO Technical Report Series, No. 937,
2006. Annex 4. Appendix 7.
Validation

|

Slide 3 of 35

August 2006


Validation
Mục tiêu Objectives
Để thảo luận về xác nhận quy trình không vô trùng, tập
trung vào: To discuss non-sterile process validation,
focusing on:
General recommendations

Khuyến nghị chung

Prospective validation

Thẩm định tiên lượng

Concurrent validation

Thẩm định đồng thời

Retrospective validation
Revalidation
Change control

Validation

|

Slide 4 of 35

August 2006

Thẩm định hồi cứu
Thẩm định lại
Kiểm soát thay đổi


Validation

Nguyên tắc Principle

 Bằng chứng được chứng minh: Quy trình có khả năng hiển thị một cách đáng tin
cậy và liên tục một sản phẩm có chất lượng theo yêu cầu Documented evidence:
Process is capable of reliably and repeatedly rendering a product of the required
quality
 Lập kế hoạch, tổ chức và thực hiện xác thực quy trình Planning, organizing and
performing process validation
 Đề cương thẩm định quy trình Process validation protocols
 Dữ liệu được thu thập và xem xét dựa trên các tiêu chí chấp nhận được xác định
trước - được ghi lại trong báo cáo xác thực Data collected and reviewed against
predetermined acceptance criteria – recorded in validation report
1.1 – 1.2
Validation

|

Slide 5 of 35

August 2006


Validation

Phạm vi Scope

 Các khía cạnh chung của q trình xác nhận quy trình để
sản xuất các sản phẩm hồn chỉnh không tiệt trùng
General aspects of process validation for the manufacture
of non-sterile finished products
 Nên bao gồm ít nhất các bước và thông số quan trọng,
tức là những thông số có thể ảnh hưởng đến chất lượng

của sản phẩm Should cover at least the critical steps and
parameters, i.e. those that may have an impact on the
quality of the product
2.1 – 2.2

Validation

|

Slide 6 of 35

August 2006


Validation
General
 Chính sách và cách tiếp cận được ghi chép Policy and approach to be documented /
– trong kế hoạch thẩm định gốc- bao gồm các bước và tham số quy trình quan
trọng e.g. in a validation master plan – including critical process steps and
parameters/
 Quá trình thẩm định bắt đầu sau khi đánh giá của các hệ thống hỗ trợ và thiết bị được
hoàn thành Process validation to start after qualification of support systems and
equipment is completed/
 Trong một số trường hợp - đồng thời với PQ In some cases - concurrently with PQ/
– Thơng thường hồn thành trước khi sản xuất thành phẩm được dự định để bán
(xác nhận tương lai) Normally completed prior to the manufacture of finished
product that is intended for sale (prospective validation)
– Trong quá trình sản xuất thường xuyên (xác nhận đồng thời) During routine
production (concurrent validation)/

3.1 – 3.3
Validation

|

Slide 7 of 35

August 2006


Validation
Prospective validation/ Thẩm định tiên lượng
 Các yếu tố hoặc thơng số quan trọng có thể ảnh hưởng đến chất lượng sản
phẩm đã hoàn thành được xác định trong quá trình phát triển sản phẩm
Critical factors or parameters possibly affecting finished product quality to
be identified during product development/
– Phân tích quy trình sản xuất thành từng bước riêng lẻ Breakdown of
production process into individual steps/
– Đánh giá từng bước Evaluate each step/
 Xác định mức độ nghiêm trọng của các yếu tố này thông qua thử thách
“trường hợp xấu nhất” nếu có thể Determine the criticality of these factors
through a “worst-case” challenge where possible/
4.1 – 4.2
Validation

|

Slide 8 of 35

August 2006

Validation

(continued)
 Đề cương thẩm định tiên lượng nên bao gồm:Prospective validation protocol
should include/
– mơ tả quy trình và thử nghiệm description of the process and of the
experiment/
– thiết bị và / hoặc phương tiện được sử dụng bao gồm thiết bị đo lường hoặc
ghi (và trạng thái hiệu chuẩn của nó) equipment and/or facilities to be used
including measuring or recording equipment (and its calibration status)/
– các biến cần được theo dõi variables to be monitored /
– chi tiết của các mẫu được lấy details of the samples to be taken/
– thuộc tính được theo dõi, cùng với các phương pháp thử nghiệm product
performance characteristics/attributes to be monitored, together with the
test methods/đặc tính hiệu suất sản phẩm /
– giới hạn và lịch trình thời gian có thể chấp nhận acceptable limits and time
schedules/
– trách nhiệm nhân sự personnel responsibilities/
– chi tiết về phương pháp ghi và đánh giá kết quả, bao gồm phân tích thống
kê details of methods for recording and evaluating results, including
statistical analysis/
4.3
Validation

|

Slide 9 of 35

August 2006


Validation
Cách tiếp cận Approach:
 Thiết bị, môi trường sản xuất và phương pháp thử nghiệm phân tích - đã
được xác nhận đầy đủ Equipment, production environment and analytical
testing methods – already fully validated/
– ví dụ. trong q trình lắp đặt và trình độ chun mơn e.g. during
installation qualification and operational qualification/
 Nhân viên được đào tạo phù hợp và tài liệu sản xuất hàng loạt được chuẩn
bị sau khi các thông số quan trọng này đã được xác định và cài đặt máy,
thông số kỹ thuật thành phần và điều kiện môi trường đã được xác định và
chỉ định Appropriately trained personnel and batch manufacturing
documentation prepared after these critical parameters have been identified,
and machine settings, component specifications and environmental
conditions have been determined and specified/
4.4 – 4.6
Validation

|

Slide 10 of 35

August 2006


Validation
Approach (2)
 Một số lô sản phẩm cuối cùng sẽ được sản xuất A number of batches of the

final product should then be produced /
 What number of batches? Số lượng lô là?
– đủ để cho phép mức độ biến đổi và xu hướng bình thường được thiết lập
và sufficient to allow the normal extent of variation and trends to be
established and /
– cung cấp đủ dữ liệu để đánh giá to provide sufficient data for evaluation /
 Dữ liệu trong các thông số cuối cùng đã đồng ý Data within the finally agreed
parameters/
– từ ít nhất ba lơ liên tiếp, cho sản phẩm có chất lượng mong muốn có thể
được coi là chấp nhận được from at least three consecutive batches,
giving product of the desired quality may be considered acceptable /
Validation

|

Slide 11 of 35

August 2006

4.7 – 4.8


Validation
Approach (3)
 Các lơ kích thước giống nhau Same size batches /
 Kích thước lơ sản xuất tồn diện Full-scale production batch size/
– Nếu khơng thể - xem xét kích thước lô giảm If not possible – reduced
batch size considered /
– Cần phải chứng minh hiệu lực của các giả định khi sản xuất toàn diện
bắt đầu Validity of assumptions made should be demonstrated when

full-scale production starts/
 Thử nghiệm rộng rãi ở các giai đoạn khác nhau trong quy trình sản xuất bao gồm cả sản phẩm cuối cùng và gói sản phẩm của nó Extensive testing
at various stages in the manufacturing process – including on the final
product and its package/
4.9 – 4.10
Validation

|

Slide 12 of 35

August 2006


Validation
Giới hạn cài đặt: có thể bao gồm Setting Limits: may include/
– Giới hạn ủy quyền tiếp thị Marketing authorization limits/
 thông số kỹ thuật ổn định stability specifications/
– Tiêu chuẩn phát hành Release specification/
– Giới hạn thẩm định Validation limits/
Marketing authorization limits
based on stability specifications

Batch release limits

Validation limits

Validation

|

Slide 13 of 35

August 2006


Validation
Xác định điểm kiểm sốt quan trọng: ví dụ về quy trình tạo hạt viên nén
Determining critical control point: example of a tablet granulation
process /
 Phân phối kích thước hạt của (các) hoạt động Particle size distribution of the
active(s)/
 Thời gian trộn cho bột Blending time for the powder/
 Thời gian và tốc độ làm hạt viên; lượng chất lỏng tạo hạt và nồng độ chất kết
dính Granulating time and speed; amount of granulating fluid and binder
concentration/
 Thời gian sấy - độ ẩm cuối cùng, phân bố kích thước hạt hạt Drying time – final
moisture content, granule particle size distribution/
 Hạt hoạt động nội dung và tính đồng nhất, pha trộn thời gian của giai đoạn bên
ngoài Granule active content and homogeneity, blending time of external phase/

Validation

|

Slide 14 of 35

August 2006

Validation
Determining critical control points/ Xác định các điểm kiểm soát quan trọng
Process step

Operation
Measure humidity with
humidity meter

XIII

XV Sieve 3/
5
XVI Blend
3/5
granulate

sieve with sieve type 1

I Q/OQ/PQ
Cleaning
validation

mixer (speed 1, 1 minute)

XVI Blend 2
with 3/5
granulate

mixer (speed 1, 30
seconds)

XVIII

Weigh granulate

|

Slide 15 of 35

IQ/OQ
calibration
IQ/OQ
calibration

Weigh granulate - balance

XIV

Validation

IQ/OQ/PQ requirements

Critical
control
point
August 2006

instrument
operation,
cleaning, care

and maintenance

Critical
control
point

Decision as to whether to
compress or not based on
expected yield and actual yield

Training
records for
technician

Cleaning, and Blend
uniformity required to be
established during validation


Validation
Trộn thuốc rắn phân liều (1) Solid dose mixing (1)/
 Tính đồng nhất trong pha trộn - chìa khóa cho chất lượng! Homogeneity in
blending – the key to quality! /
 Chiến lược lấy mẫu Sampling strategy/
 Vị trí lấy mẫu, nhãn, dụng cụ chứa Sample site, label, container/
 Lưu trữ Storage /
 Vận chuyển Transport/
 Dụng cụ lấy mẫu Sample thief/

Validation

|

Slide 16 of 35

August 2006


Validation

Validation

|

Slide 17 of 35

August 2006


Validation
Thông số nén viên Tablet compression
variables/
 Điền khối lượng Fill volume/
 Lực nén Pre- and compression force/
 Tốc độ bàn xoay Turntable speed/
 Thời gian dừng lại Dwell time/
 Kích thước và nguồn cấp dữ liệu hạt
Granule size and feed/
 Lực đẩy và bôi trơn Ejection force,
lubrication /

Validation

|

Slide 18 of 35

August 2006


Validation
Thông số viên nénTablet compression parameters/


Khối lượng Mass/



Độ cứng Hardness/



Độ ẩm Moisture/



Tính ổn định Friability/



Độ rã Disintegration/



Độ hịa tan Dissolution/



Độ dày Thickness /

Validation

|

Slide 19 of 35

August 2006


Validation
Thông số máy bao phim Tablet

coating variables/


Tốc độ phun Spray rate /



Nhiệt độ khí vào và khí ra Inlet and outlet
air temp/



Khối lượng viên bao Coating weight

Validation

|

Slide 20 of 35

August 2006


Validation
 Kết quả trong báo cáo bao gồm, ví dụ:Results in the report that includes, e.g.
– mơ tả quy trình bao gồm chi tiết các bước quan trọng process description including details
of critical steps /
– tóm tắt chi tiết các kết quả thu được từ thử nghiệm trong quá trình và cuối cùng, bao gồm
dữ liệu từ các thử nghiệm không thành công detailed summary of the results obtained from
in-process and final testing, including data from failed tests /
– dữ liệu thô hoặc tham chiếu đến các dữ liệu này raw data or reference to these/
– bất kỳ công việc nào được thực hiện ngoài việc được chỉ định trong giao thức any work
done in addition to that specified in the protocol /
– bất kỳ sai lệch nào từ giao thức với lời giải thích any deviations from the protocol with an
explanation/
– đánh giá và so sánh kết quả với những kết quả mong đợi a review and comparison of the
results with those expected/
4.11
– chính thức chấp nhận hoặc từ chối cơng việc của nhóm hoặc những người được chỉ định

là chịu trách nhiệm cho việc xác nhận, sau khi hồn thành bất kỳ hành động sửa chữa
hoặc cơng việc lặp đi lặp lại formal acceptance or rejection of the work by the team or
persons designated as being responsible for the validation, after completion of any
corrective action or repeated work /
Validation

|

Slide 21 of 35

August 2006


Validation
 Kết luận và kiến nghị: Conclusion and recommendation:
– Được thực hiện trên cơ sở các kết quả thu được Made on the basis of the
results obtained /
– Kết hợp vào sản xuất hàng loạt và đóng gói hàng loạt Incorporated into the
batch manufacturing and batch packaging/
– Tài liệu và quy trình thao tác chuẩn được sử dụng thường xuyên
documents and/or standard operating procedures (SOPs) for routine use/
– Giới hạn và tần suất kiểm tra và giám sát cần được xác định. Các hành
động trong trường hợp OOL Limits and frequencies of testing and
monitoring should be specified. Actions in case of OOL/
 Nếu lô thẩm định được bán hoặc cung cấp: If validation batches are to be sold or
supplied:
– sản xuất theo điều kiện GMP manufactured under GMP conditions /
– Tuân thủ ủy quyền tiếp thị Compliance with the marketing authorization/
Validation

|

Slide 22 of 35

August 2006

4.12. – 4.14.


Validation
Thẩm định đồng thời Concurrent validation
 Có thể thích hợp để xác nhận quy trình trong quá trình sản xuất thường
quy May be appropriate to validate a process during routine production /
– Can you give any examples?
 Quyết định của nhân viên được ủy quyền thích hợp Decision made by
appropriately authorized personnel/
 Mặt bằng và thiết bị trước đây đủ điều kiện Premises and equipment
previously qualified/
 Thực hiện theo giao thức xác thực; và kết quả được ghi lại trong báo
cáo xác thực Done as per validation protocol; and results documented in
the validation report/
5.1 – 5.5

Validation

|

Slide 23 of 35

August 2006

Validation
Thẩm định hồi cứu Retrospective validation /
 Đánh giá toàn diện dữ liệu lịch sửComprehensive review of historical data/
 Yêu cầu giao thức và báo cáo có kết luận và đề xuất Requires a protocol
and a report with a conclusion and a recommendation/
 Không phải là phương pháp xác nhận ưa thích, và chỉ được sử dụng trong
các trường hợp ngoại lệ:Not the preferred method of validation, and used
in exceptional cases only:
– cho các quy trình được thiết lập tốt e.g. for well-established
processes/
 không phù hợp trong trường hợp thay đổi (ví dụ: thiết bị) Inappropriate in
case of changes (e.g. equipment)/
6.1 – 6.2
Validation

|

Slide 24 of 35

August 2006


Validation
Thẩm định hồi cứu Retrospective validation (2)
 Đủ dữ liệu được xem xét để cung cấp một kết luận có ý nghĩa
thống kê Sufficient data to be reviewed to provide a statistically
significant conclusion/
Kết quả thỏa đáng của xác nhận hồi cứu chỉ phục vụ như là một

dấu hiệu cho thấy q trình khơng cần phải được xác nhận
trong tương lai gần Satisfactory results of retrospective
validation only serve as an indication that the process does not
need to be subjected to validation in the immediate future/
6.3 – 6.4

Validation

|

Slide 25 of 35

August 2006