Một số hiểu biết mới về th.i loại ghép kinh diễn (Some up-date knowlegdes on graft chronic rejection) docx

TCNCYH 26 (6) 2003
Một số hiểu biết mới về thải loại ghép kinh diễn
(Some up-date knowlegdes on graft chronic rejection)

Cơ chế thải loại ghép là do không có
hoà hợp mô (MHC=Major
Histocompatibility Complex). Ngay nh khi
có hoà hợp về HLA thì tỷ lệ thải loại vẫn
còn, dù rất thấp bởi lẽ tính cực kỳ đa dạng
của các kháng nguyên hoà hợp mô với
những kháng nguyên MHC thứ yếu khác
nh HLA-G, F, MICA, MICB Chừng nào
cha tạo nên đợc một tình trạng dung thứ
miễn dịch đối với mảnh ghép nh Medawar
đã làm thực nghiệm trên chuột cách đây
hơn nửa thế kỷ thì ngời ta còn cần tìm ra
những chiến thuật tối u để giữ cho mảnh
ghép tồn tại dù hoà hợp mô không đợc
hoàn toàn
Có 3 hớng lớn đợc nghiên cứu là đáp
ứng miễn dịch tế bào, đáp ứng miễn dịch
dịch thể sau ghép và cơ địa của ngời
nhận và trong hội nghị một số công trình
đa phơng đã đợc tổng kết và đã có
những kết luận ứng dụng trong lâm sàng. .
Những phân tích hồi cứu về thời gian
tồn tại mảnh ghép so với số lợng tế bào T
phản ứng (alloreactive T cells) và tỷ lệ hình
thành kháng thể dich thể sau khi mảnh
ghép bị thải loại đã cho thấy là cần phải
nghiên cứu xâu về tính sinh mẫn cảm

(Immunogenicity) trong từng trờng hợp
không có hoà hợp mô cụ thể với bối cảnh
của kháng nguyên HLA bản thân ngời
nhận.
Về mặt đáp ứng miễn dịch tế bào của
ngời nhận sau ghép, ngời ta đã phân
tích tần xuất tế bào T độc đặc hiệu
(specific cytotoxic T lymphocytes) với tế
bào ngời cho [1]. Những số liệu gần đây
cho thấy là trong ghép thận nếu tần xuất
này thấp thì có thể giảm dần liều thuốc ức
chế miễn dịch. Ngay trong ghép tuỷ xơng
rất cần hoà hợp mô cao, thế mà khi tế bào
T độc đặc hiệu ở ngời nhận không xuất
hiện thì tiên đoán ghép tốt ít biến chứng
ngay khi không đợc hoà hợp mô hoàn
toàn.
Nhng ngoài tế bào T thì còn cần kể
đến sự hình thành kháng thể dịch thể nữa.
Biết rằng trong hoà hợp mô giữa ngời
cho/ngời nhận thì HLA lớp II giữ vai trò
trình diện các kháng nguyên HLA không
hoà hợp chính hay phụ của ngời cho với
tế bào T
h
và B để sản xuất ra kháng thể
IgG chống lại chúng. Đó là một nguyên
nhân của sự thải loại.
Môt cuộc thử nghiệm hồi cứu với sự
cộng tác của 36 trung tâm quốc tế ghép [4]

trong vòng một năm để xác đinh xem
kháng thể dịch thể chống HLA có liên
quan đến thải loại ghép không. Đến tháng
5/2002 đã xác định đợc tình trạng kháng
thể dịch thể trên 2551 bệnh nhân mà thận
ghép của họ vẫn hoạt động, rồi phân loại
thì thấy trong đó có 567 ngời có kháng
thể và 1984 ngời không có. Sau thời gian
theo dõi 1 năm, chỉ có 2% ngời không có
kháng thể là thận ghép bị thải loại trong
khi 5,6% ngời có kháng thể bị thải loại
(p=0,000003). Trong số bệnh nhân tử
vong, số không có kháng thể chỉ chiếm
1,1% trong khi 1,9% là có kháng thể
(p=0,08). Trong số bệnh nhân đợc điều
tra về kháng thể mới hình thành sau khi
ghép thì 256 có kháng thể mới xuất hiện
và 1.469 không có . Trong số không có
kháng thể này thì sau một năm chỉ có

161
TCNCYH 26 (6) 2003
1,9% thận ghép bị hỏng so với 6,6% bị
hỏng ở những ngời có kháng thể
(p=0,00001).
Trên cơ sở một năm thử nghiệm hồi cứu
về sự xuất hiện kháng thể dịch thể nh vậy
ngời ta có thể kết luận rằng kháng thể
chống HLA có một vai trò trong thải loại
ghép kinh diễn. Tất nhiên không phải tất

cả những ngời bệnh mà mảnh ghép bị
hỏng đều có nghĩa là do phản ứng miễn
dịch cả. Trong số bệnh nhân có hạn đã
đợc theo dõi ở đây thì chỉ có khoảng 40%
mảnh ghép bị hỏng là do kết quả của một
quá trình thải loại kinh diễn. Nh vậy việc
xác định kháng thể IgG sau ghép thận ở
ngời nhận là một thử nghiệm cần đợc
làm để tiên đoán cũng nh giúp cho việc
điều trị thích hợp.
Một hệ quả quan trọng của sự cộng tác
nghiên cứu đa phơng này là việc ứng
dụng các thuốc ức chế miễn dịch. Từ năm
1982 Hội Cộng tác nghiên cứu ghep quốc
tế đợc thành lập đến nay đã có 300 trung
tâm của 45 nớc tham gia với số liệu của
250.000 ca ghép khác nhau, trong suốt
thời gian 1997-2001 [2]. Từ 1980 khi có
Cyclosporine thì đã có tiến bộ rõ ràng
trong việc giảm bớt thải loại mảnh ghép do
không hoà hợp mô. Thậm chí đã có nơi sử
dụng thuốc ức chế miễn dịch một cách bừa
bãi với mục đích thơng mại nhiều hơn mà
không kể đến hậu quả về sức khoẻ cũng
nh tài chinh của ngời bệnh. Do đó sự
cộng tác quốc tế nói trên đã nêu ra đợc
nhiều vấn đề trong sử dụng CyA cũng nh
các thuốc ức chế miễn dịch khác . Ví dụ
nh sử dụng đúng đắn CyA, chú ý hơn đến
kiểm soát cao huyết áp và tăng cholesterol

máu, sớm phát hiện và điều trị khi có triệu
chứng thải loại, chẩn đoán và điều trị sớm
nhiễm khuẩn, giảm dùng steroid Liều
thuốc có thể tăng hay giảm là dựa trên tình
trạng kháng thể của ngời bệnh sau khi
nhận ghép. Một số thuốc có tác dụng làm
giảm kháng thể nh MMF có thể đợc
dùng và có thể giảm dùng steroid đối với
bệnh nhân không có kháng thể.
Các thuốc mới nh FK506, MMF,
Rapamycine . cha thấy biểu lộ rõ tính u
việt hơn loại trừ môt số ca đặc biệt nh
FK506+azathioprine trong ghép lại thận.
FK506+ MMF trong ghép tuỵ, nhng lại
nhiều khả năng làm tăng cholesterol máu
cũng nh lymphoma hơn là CyA. Nhng
dùng thuốc sau này với liều duy trì
<2mg/kg ngày thì lại làm giảm tuổi thọ của
mảnh ghép. Dùng steroid liều cao để duy
trì cũng dễ gây ra đục thuỷ tinh thể và
cũng có thể gây xốp xơng tuy cha có
bằng chứng rõ ràng. Tác giả theo dõi ghép
thận và tìm trong 6 năm liền thấy không
dùng steroid, chỉ dùng CyA cũng vẫn tốt.
Nhng ảnh hởng của hoà hợp HLA không
những có với biến chứng ngắn hạn mà cả
dài hạn nữa dù có dùng thuốc ức chế miễn
dịch.
Cuối cùng ngoài vai trò của cấu trúc
phân tử HLA, thì tiền sử miễn dịch của

ngời nhận cũng quan trọng. Về gen học
ngời ta đã thấy gen di truyền từ bố giúp
phôi thai phát triển mạnh hơn là những gen
từ mẹ và do đó về mặt đáp ứng miễn dịch
cũng phải tính đến khả năng gây mẫn cảm
thấp của số kháng nguyên HLA của mẹ
không truyền cho con. Ngoài ra ngời ta
còn thấy là tuỳ loại HLA không hoà hợp mà
việc thải loại có thể nhanh hay chậm, có
loại tăng sinh mẫn cảm, có loại không. Ví
dụ không hoà hợp về HLA-B7 thì tăng mẫn
cảm rất mạnh ở ngời nhận có HLA-A1
hơn là ngời không có gen này. Cho nên
cần tránh ghép khi gặp trờng hợp nh
vậy. Hoặc nh khi không có hoà hợp hệ
thống ABO mà vẫn phải ghép do những

162
TCNCYH 26 (6) 2003
hoàn cảnh nhất định (ghép thận của ngời
đã chết), nếu điều trị qua đơc cơn kích
phát biến chứng kinh diễn về sau cũng
không thấy xẩy ra. Theo dõi trong 13 năm,
441 bệnh nhân đợc ghép mà không hoà
hợp ABO [2] tác giả nhận thấy rõ ràng là
thời gian tồn tại ghép ngắn hạn thì giảm
nhiều do thải loại cấp vì có kháng thể dịch
thể. Nhng nếu duy trì đợc qua cơn nguy
kịch ban đầu thì theo dõi đến 10 năm sau
mảnh ghép vẫn tồn tại không kém gì loại

có hoà hợp.
1. Frans Class. Tính sinh mẫn cảm
khác nhau khi không có hoà hợp mô
(Differential immunogenicity of HLA
mismatches). Dept of Immunohematology
and Blood transfusion Leiden University
Medical Center Netherlands
2. Gerhard Opelz. Tăng khả năng tồn
tại lâu dài tạng ghép (Improved long-term
outcome of organ transplants) Dept of
Transplantation Immunology, University of
Heildenberg, Germany
3. Kota Takahashi. Không hoà hợp
ABO trong ghép thận (ABO Incompatible
kidney transplantation) Division of Urology,
Dept of Regeneration and Transplant
Medicine Graduate School of Medical and
Dental Sciences, Niigata University.
Nói tóm lại đáp ứng miễn dịch trong
ghép tạng nói chung và ghép thận nói
riêng là một vấn đề rất phức tạp mà khoa
học hiện nay còn đang trên đờng khám
phá thêm. Dẫu sao việc theo dõi bệnh
nhân đợc ghép về nhiều mặt cũng đã cho
thấy có nhiều ứng dụng ngay trớc mắt
vào lâm sàng nếu những môn khoa học cơ
sở đợc chú ý hơn.
Tài liệu tham khảo
Trích từ các báo cáo toàn thể tại Hội
nghị & 7

th
AOH (7
th
asia-Ociania
Histocompatibility Workshop and
Conference)16-19/8/2003
4. Paul I. Terasaki. Bằng chứng thử
nghiệm hồi cứu về kháng thể chống HLA
xuất hiện trớc khi có thải loại kinh diễn
trong ghép thận(Evidence from prospertive
trials that HLA antibodies precedes kidney
graft rejection (Terasaki Foundation
USA).



163