LIỆU PHÁP kết hợp TRONG điều TRỊ VIÊM GAN VIRUS b mạn nên sử DỤNG NGAY từ đầu HAY THEO TUẦN tự

14:39, 21/10/2022

LIỆU PHÁP KẾT HỢP TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS B MẠN : NÊN SỬ DỤNG NGAY TỪ ĐẦU HAY THEO TUẦN T…

Home Page

|

Tài liệu chuyên môn

|

Bạn cần biết
hệ

|

Thông tin hội nghị

|

Liên

 

LIỆU PHÁP KẾT HỢP TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS B MẠN :
NÊN SỬ DỤNG NGAY TỪ ĐẦU HAY THEO TUẦN TỰ?
Virus HBV có tính biến đổi cao và với các thuốc có rào cản di
truyền thấp để đề kháng, liệu pháp phối hợp là quan trọng để
ngăn ngừa sự kháng thuốc phát triển.

tenofovir có rào cản di
Đối với các thuốc như là entecavir hay
truyền cao đối với đề kháng, vẫn không rõ liệu pháp phối hợp có
cần thiết hay khơng từ lúc bắt đầu hay là sau khi đã được theo
dõi kỹ lưỡng và đưa vào một thuốc thứ hai khơng có đáp ứng
virus học là chính xác.
Nhìn chung đã có cơng
nhận rằng đối với các bệnh nhân có nguy
cơ đề kháng cao, liệu pháp kết hợp nên được xem xét ngay từ khi
bắt đầu liệu pháp.
 
 

I.GIỚI THIỆU
Liệu pháp phối hợp trong điều trị viêm gan B mạn đơn nhiễm đã được tranh luận sôi
nổi từ khi lamivudine được chứng nhận giúp mở rộng công thức điều trị HBV dựa trên
interferon alpha. Các nghiên cứu sớm xem xét việc kết hợp pegINF và lamivudine đã
chỉ ra rằng khơng có giá trị rõ ràng ở liệu pháp kết hợp khi so với đơn liệu pháp. Từ
đó, 6 thuốc nữa đã được chứng nhận và sử dụng lâm sàng (adefovir, telbivudine,
clevudine, tenofovir, entecavir, emtricitabine), và sự hữu dụng của nó trong việc phối
hợp vẫn tiếp tục được xem xét trên lâm sàng. Ví dụ, tiếp nối sự xuất hiện đề kháng với
lamivudine, các nghiên cứu của Ý đã chỉ sự ưu việt khi kết hợp lamivudine với
adefovir hơn là sử dụng adefovir đơn độc. Chương này phác thảo các vấn đề liên
quan liệu pháp kết hợp và tổng kết các tranh luận thuận và nghịch về việc sử dụng nó
từ đầu với việc đưa vào tuần tự các thuốc kháng virus. Cuộc tranh luận được thông tin
bởi bằng chứng sinh học về sự đề kháng của virus, xem xét kinh tế y tế và bài học từ
xử trí các bệnh truyền nhiễm khác như lao và HIV.

II.MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ
Đối với nhiễm viêm gan B mạn, kết quả điều trị lý tưởng là loại bỏ virus HBV, tuy nhiên

chuyển đổi huyết thanh học của kháng nguyên bề mặt  (liên quan với sự đào thải
virus) vẫn khá hiếm. Do đó mục tiêu hữu dụng của liệu pháp là điều khiển sự nhân lên
của virus và phòng ngừa (và nếu có thể thì chữa trị) các biến chứng của viêm gan B
mạn, trong khi thu nhỏ tối đa các tác dụng phụ của liệu pháp và tránh sự xuất hiện đề
www.drthuthuy.com/reseach/KetHopDieuTriVGB.html

1/5


14:39, 21/10/2022

LIỆU PHÁP KẾT HỢP TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS B MẠN : NÊN SỬ DỤNG NGAY TỪ ĐẦU HAY THEO TUẦN T…

kháng liệu pháp virus. Sự xuất hiện của các loài kháng thuốc đi kèm với đợt viêm gan
cấp và các chu kỳ mất bù, và về lâu dài là sự tiến triển viêm bệnh gan mạn dẫn đến
ung thư gan. Việc sử dụng thuật ngữ “điều trị thất bại” để mô tả sự xuất hiện các
chủng kháng thuốc và do đó khơng phải là khơng có lý.
Chìa khóa của vấn đề là ở chỗ quyết đinh ai cần điều tị và khi nào thì bắt đầu, lợi ích
thu được tối đa ở các bệnh nhân có nguy cơ bệnh tiến triển (nam giới, gốc Phi, tuổi,
tiền sử gia đình, bệnh tiến triển) mà nhiễm trùng đang ở pha hoạt động hoặc thoát
miễn dịch. Tuy nhiên, một khi quyết định điều trị đã được đưa ra, chiến lược điều trị
nên được thiết kế để giảm thiểu hậu quả kháng virus về lâu dài.

III.CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ
Do enzyme HBV polymerase  khơng có khả năng sửa mã cũng như lượng virion tạo ra
hàng ngày là rất lớn nên đây là những yếu tố quan trọng đối với việc xuất hiện và lan
truyền gen kháng thuốc. Chân lý “khơng có sự nhân đôi tương ứng với không đề
kháng” củng cố lại chiến lược rằng, bất kể điều trị với 1 thuốc hay kết hợp nhiều thuốc,
sư giảm nhanh HBV DNA đến mức không xác định được là mục tiêu cốt lõi. Một khi
điều trị đã được đưa ra, việc theo dõi thường xuyên là cần thiết để phát hiện sớm thất

bại của điều trị.
Sự gia tăng gấp đơi trị giá bình thường của ALT trong điều trị sau khi chuẩn hóa được
xem là đề kháng về mặt hóa sinh học; tuy nhiên, điều này đi sau đợt bùng phát virus,
khi mà virus máu tăng cao nhiều logs, nhiều tuần trước khi xuất hiện đề kháng hóa
sinh rõ ràng. Điều trị thất bại tiên phát được định nghĩa là thất bại trong việc giảm virus
máu 1log IU/mL sau 3 tháng và thất bại thứ phát khi có sự tái xuất hiện trên 1 log
IU/mL từ mức nền qua 2 lần đo khác nhau cách 1 tháng. Đột biến virus đi kèm với đề
kháng với mỗi thuốc đã được nghiên cứu và có thể được phát hiện trên lâm sàng.
Kiến thức về cái gọi là đề kháng kiểu gen là chìa khóa để chọn lựa chiến lược điều trị
thích hợp nhất và nhiều biện luận cho rằng trình tự HBV DNA trong tất cả các trường
hợp trước và trong điều trị, mặc dù giá trị và lợi ích về giá cả của cách tiếp cận này
chưa được làm rõ.
Các chiến lược giảm thiểu nguy cơ kháng thuốc bao gồm liệu pháp Interferon (mà
chưa bị kháng bởi virus) hoặc thuốc kháng virus đường uống tác dụng trực tiếp có khả
năng ức chế hiệu quả sự nhân lên của virus và có rào cản di truyền lớn đối với kháng
thuốc. Để đạt được 2 mục tiêu này đã có nhiều ý kiến đưa ra về việc sử dụng liều phối
hợp ngay từ đầu, tuy nhiên, biện pháp vẫn thường được sử dụng cho đến nay là dùng
đơn liệu pháp và thêm vào 1 loại thuốc thứ 2 sau khi điều trị có dấu hiệu thất bại. Tính
logic của việc kết hợp các thuốc kháng virus phụ thuộc nhiều và sinh học phân tử của
các loại thuốc, một đột biến của virus đưa đến kháng 1 nucleotide đồng phân có vẻ
như giúp kháng lại các thuốc trong cùng nhóm đó, nhưng hình như khơng giúp kháng
các đồng phân nucleoside. Do đó nếu một đột biến kháng thuốc xảy ra đối với 1 thuốc
trong nhóm, 1 loại thuốc trong nhóm khác (bổ sung) nên được sử dụng và nếu liệu
pháp kết hợp được sử dụng ngay từ đầu, thì các loại thuốc nên được bổ sung theo
cùng một lý do.
www.drthuthuy.com/reseach/KetHopDieuTriVGB.html

2/5

14:39, 21/10/2022

LIỆU PHÁP KẾT HỢP TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS B MẠN : NÊN SỬ DỤNG NGAY TỪ ĐẦU HAY THEO TUẦN T…

IV.LIỆU PHÁP PHỐI HỢP THEO TUẦN TỰ HAY NGAY
TỪ ĐẦU?
Việc đưa vào nhóm thuốc kháng virus trực tiếp mới đã được hỗ trợ bởi một lượng lớn
bằng chứng, chỉ ra tính an tồn và hiệu quả hơn so với các giải pháp điều trị hiện
hành. Không ngạc nhiên khi phần lớn các nghiên cứu đều được tài trợ bởi các hãng
dược để hướng đến các vấn đề điều tiết, và do đó, các thử nghiệm được cơng bố dữ
liệu sau 1 năm và gia hạn đến 5 năm. Những dữ liệu này đưa ra thông tin cho các lựa
chọn điều trị nhưng nó khơng trả lời câu hỏi là liệu pháp nên được bắt đầu với đơn trị
liệu hay đa trị liệu. Với việc một số lượng lớn hãng dược tham gia và tỷ lệ kháng rất
thấp với các thuốc hiện hành, và phải cần tích lũy qua các thử nghiệm lớn trong một
thời gian dài, các nghiên cứu cần thiết để đánh giá liệu pháp kết hợp nên được bắt
đầu cùng lúc ngay từ đầu hay theo tuần tự có vẻ như vẫn chưa được tiến hành. Trong
thời đại y học bằng chứng, sự vắng mặt của dữ liệu thơng qua các thử nghiệm ngẫu
nhiên có kiểm chứng để hỗ trợ chiến lược điều trị có thể đôi khi được xem như là bằng
chứng cho sự khơng hiệu quả của nó, tuy nhiên đó thực sự khơng phải là như vậy.
Có các lập luận chặt chẽ trên phương diện kinh tế và virus học cho việc bắt đầu liệu
pháp với 1 thuốc và chỉ thêm 1 thuốc bổ sung khi điều trị thất bại xuất hiện, cho đến hè
2007, lamivudine hoặc adefovir là các loại thuốc uống duy nhất hiện hành, và cả hai
đều đi kèm với tỷ lệ kháng cao sau 5 năm (khoảng 80% và 29% theo thứ tự). Tuy
nhiên, việc thêm tuần tự thuốc adefovir vào bệnh nhân đã kháng với lamivudine dẫn
đến việc ức chế có hiệu quả nồng độ kháng virus đến mức không xác định được ở
khoảng 72% bệnh nhân sau 2 năm. Chiến lược này cũng đưa đến tỷ lệ đột biến thấp
của adefovir (4% sau 42 tháng) và cách tiếp cận này là cơ bản cho việc đưa thêm vào
1 thuốc mới sau khi không chế virus với đơn liệu pháp không thành công ở giai đoạn
sớm. Khái niệm này dựa trên thực tế là khi tỷ lệ kháng thuốc cao, điều trị thất bại
không phải luôn luôn xảy ra và phần lớn bằng chứng chỉ ra rằng việc thêm vào 1 đồng

phân nucleotide thường giúp thoát khỏi đợt bùng phát về virus và hóa sinh. Việc sữ
dụng nhiều thuốc theo chuỗi hơn là kết hợp giúp giảm nguy cơ xuất hiện các tác dụng
có hại, và nếu nó có xuất hiện đi nữa thì việc xác định thuốc gây ra cũng dễ hơn. Mặc
dù khái niệm dẫn đường này có vẻ cuốn hút về lý thuyết, nó chưa bao giờ được
nghiên cứu qua các thử nghiệm về sau và định nghĩa điều trị thất bại là không rõ ràng.
Lý lẽ hỗ trợ việc sử dụng kết hợp các thuốc này ngay từ đầu là: liệu pháp kết hợp có
thể giúp đạt được các mục tiêu điều trị hữu hiệu hơn so với đơn trị liệu; đặc biệt, liệu
pháp kết hợp có thể dự báo để giảm nguy cơ kháng thuốc về lâu dài. Tuy nhiên khơng
có các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng để kiểm tra giả thuyết này. Do khơng có
bằng chứng đó, nhiều người đã chuyển sang bài học đã thu được từ thuốc kháng HIV
25 năm qua, và việc xử trí bệnh lao 50 năm qua. Các kháng thuốc HIV xuất hiện
nhanh và hiệu quả rõ rệt của liệu pháp phối hợp so với đơn liệu pháp đã được thiết lập
rất sớm ngay sau khi thuốc ban hành. Tuy nhiên, kháng thuốc trong HBV xuất hiện
tương đối chậm (nhiều năm tháng so với nhiều ngày và tuần trong HIV) và do đó vẫn
chưa quan sát thấy 1 tỷ lệ kháng như nhau giữa 2 thuốc.
Kết quả nghiên cứu sau 2 năm so sánh đơn liệu pháp lamivudine với liệu pháp kết
www.drthuthuy.com/reseach/KetHopDieuTriVGB.html

3/5


14:39, 21/10/2022

LIỆU PHÁP KẾT HỢP TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS B MẠN : NÊN SỬ DỤNG NGAY TỪ ĐẦU HAY THEO TUẦN T…

hợp giữa lamivudine và adefovir ở nhóm đối tượng là bệnh xơ gan điều trị lần đầu,
chủ yếu là gốc Á, các bệnh nhân đã đưa ra sự vượt bậc trong đa liệu pháp so với đơn
liệu pháp nhưng không nhấn mạnh đủ độ tin cậy mà đáng ra được mong chờ ở liệu
pháp kết hợp. Mức HBV DNA không phát hiện được sau 2 năm điều trị ở bệnh nhân
đa liệu pháp là 26%, so với 14% ở bệnh nhân dùng lamivudine đơn độc, và ALT về

bình thường lần lượt là 45% và 34%. Tuy nhiên, sau 52 tuần, nhiều bệnh nhân ở
nhóm đơn liệu pháp có chức năng gan về bình thường hơn nhóm đa liệu pháp (70%
so với 47%). Đợt virus bùng phát được quan sát thấy thường xuyên hơn ở nhóm đơn
liệu pháp (44%) hơn nhóm đa liệu pháp (19%). Mặc cho đa liệu pháp, đột biến rtM204
đã được phát hiện 9% và 15% sau 52 và 104 tuần.
Đồng phân nucleotide tenofovir và đồng phân nucleoside có tác dụng tương tự
entecavir đã thay đổi mặt bằng và sự kỳ vọng vè liệu pháp kháng HBV. Ức chế HBV
DNA đến mức không phát hiện được trong một nhóm nhỏ bệnh nhân (26% như
nghiên cứu trên) khơng cịn được xem là 1 mức phù hợp để đối chứng và thế hệ thuốc
thứ ba có tỷ lệ ức chế trên 80% virus ở cả hai bệnh nhân HBeAg âm tính và dương
tính. Và cả 2 loại thuốc này đều có tỷ lệ kháng trung hạn thấp  (dưới 5% sau nhiều
năm). Và lập luận dùng liệu pháp phối hợp đã bị giảm đi với sự xuất hiện của các
thuốc hữu hiệu cao này.  Tuy nhiên, tỷ lệ kháng thuốc về lâu dài với các thuốc này vẫn
không rõ ràng và các yếu tố dự báo kháng thuốc vẫn chưa được biết đến.

V.HẬU QUẢ CỦA ĐIỀU TRỊ THẤT BẠI
Các ích lợi chính của liệu pháp kết hợp theo tuần tự- sự xác định tác dụng phụ, giá cả
và liệu pháp cá nhân hóa – đều bị chống lại bởi hậu quả gây ra do việc kháng 1 thuốc
trong số đó xuất hiện; hay nói cách khác, có phải chúng ta đang dự trữ vấn đề cho
tương lai? Các lập luận thuận và chống lại việc sử dụng đa liệu pháp dựa trên phép
ngoại suy từ các dữ liệu từ các nghiên cứu các thuốc này qua1,2, và 5 năm. Lịch sử
tự nhiên theo chúng ta biết về việc nhiễm HBV mạn có và khơng có điều trị cần được
xem xét qua hàng thập niên hơn là vài năm và do đó việc điều trị cũng phải trong thời
gian dự kiến. Do đó tính bền vững của thuốc cần được xem xét qua một chu kỳ thời
gian.
Đột biến virus dẫn đến kháng một thuốc thường dẫn đến kháng chéo với các thuốc
khác trong cùng nhóm. Do đó việc sử dụng lamivudine loại trừ một cách hữu hiệu việc
sử dụng telbivudine sau đó.  Tương tự, việc sử dụng adefovir từ trước đi kèm với với
giảm đáp ứng của tenofovir. Thú vị ở chỗ, mặc dù entecavir có khác biệt về cấu trúc
đồng phân nucleoside và đột biến vi khuẩn đề kháng nó lại khơng phải là những đột

biến đề kháng lại lamivudine và telbivudine, việc sử dụng lamivudine từ trước ảnh
hưởng bất lợi đến việc đáp ứng đối với entecavir: sau 4 năm điều trị với entecavir thì
39.5% bệnh nhân kháng lamivudine cũng kháng entecavir. Ở các bệnh nhân qua điều
trị với lamivudine mà có đột biến rtM240V, sự xuất hiện của đột biến đặc hiệu với
entecavir rtM250V dẫn đến giảm tác dụng của entecavir, trong khi khơng có đột biến
kháng lamivudine thì rtM250V đơn độc có tác dụng tối thiểu.
Sự xuất hiện của đột biến ở các bệnh nhân với HBV được kiểm sốt gần tối ưu có thể
www.drthuthuy.com/reseach/KetHopDieuTriVGB.html

4/5


14:39, 21/10/2022

LIỆU PHÁP KẾT HỢP TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS B MẠN : NÊN SỬ DỤNG NGAY TỪ ĐẦU HAY THEO TUẦN T…

dẫn đến một sự phân nhánh rõ ràng cho các liệu pháp tương lai và các hậu quả của
quyết định điều trị sớm có thể dẫn đến các hậu quả lâu dài đối với bệnh nhân. Với việc
ức chế sự nhân lên của virus có lẽ là yếu tố quan trọng nhất trong việc xuất hiên
chủng kháng thuốc, các đề xuất về liệu pháp kết hợp kiểu mới lập luận rằng chiến
lược xử trí phù hợp nhất là ức chế nồng độ virus sớm và hiệu quả.

VI.KẾT LUẬN
Các tranh luận hiện hành mà chương này tổng kết vẫn sẽ tiếp diễn nhưng đối với
bệnh nhân ngày nay thì quyết định của họ cần được đưa ra về các lựa chọn điều trị.
Rõ ràng rằng  đó sẽ là 1 cuộc đối thoại 2 chiều giữa các bệnh nhân khác nhau và bác
sĩ của họ, điều này sẽ đưa đến các kết luận khác nhau. Cách tiếp cận của chúng tơi là
khuyến khích liệu pháp kết hợp với lamivudine và tenofovir ở các bệnh nhân HBeAg
dương tính mà lựa chọn không điều trị với liệu pháp interferon hoặc thất bại điều trị.
Chúng tôi sử dụng cách tiếp cận này bởi vì 1 tỷ lệ bệnh nhân khơng hồn thành mục

tiêu ức chế sự nhân lên của virus với đơn liệu pháp. Với bệnh nhân có HBeAg âm
tính, liệu pháp kết hợp tương tự cũng được xem xét mặc dù ở đây các lập luận về việc
sử dụng nó giảm đi rất nhiều vì phần lớn bệnh nhân đều đạt được nồng độ virus
không xác định được với đơn liệu pháp. Đối với những bệnh nhân này chúng tôi
thường sử dụng entecavir hoặc tenofovir trừ khi lo ngại về việc đề kháng – mà chúng
tôi sử dụng tenofovir và lamivudine. Đối với bệnh nhân không dung nạp liệu pháp phối
hợp thì chúng tơi sử dụng đơn liệu pháp entecavir. Vẫn khơng rõ ràng rằng liệu cách
tiếp cận này có đưa đến ích lợi về lâu dài hay khơng và các dữ liệu trong một vài năm
tới sẽ quyết định liệu cách tiếp cận này là cần thiết hay chỉ là một sự kê đơn thái quá. 
Có thể là khi các dữ liệu dài hạn về kháng thuốc  xuất hiện, các yếu tố tiền điều trị có
nguy cơ đưa đến thất bại điều trị về lâu dài sẽ xuất hiện và lúc đó sẽ trở nên khả thi
việc để dành riêng liệu pháp kết hợp cho những bệnh nhân có chỉ định sử dụng rõ
ràng.
 

Home Page

|

Tài liệu chuyên môn

|

Bạn cần biết

|

Thông tin hội nghị

|

Liên hệ

Copyright © 2005 Dr. Phạm Thị Thu Thủy - Khoa gan - Trung tâm Y khoa Tp. Hồ Chí Minh

www.drthuthuy.com/reseach/KetHopDieuTriVGB.html

5/5