xay dựng quy trinh cong nghệ tổng hợp methadone

MỞ ĐẦU
Methadone là một opioid tổng hợp, được sử dụng y tế như là một thuốc giảm đau
và bảo dưỡng chống gây nghiện để sử dụng trong các bệnh nhân phụ thuộc
opioid. Nó được phát triển ở Đức vào năm 1937.Mặc dù hóa học không giống như
morphine hoặc heroin, methadone hoạt động trên các thụ thể opioid giống như các
loại thuốc này, và do đó có nhiều tác dụng tương tự. Methadone cũng được sử
dụng trong quản lý đau mãn tính nghiêm trọng, do thời gian dài hoạt động của nó,
các hiệu ứng cực kỳ mạnh mẽ, và chi phí rất thấp. Methadone đã được giới thiệu
vào Hoa Kỳ vào năm 1947 bởi Eli Lilly và Công ty.
Methadone là hữu ích trong việc điều trị phụ thuộc opioid. Nó có khoan dung với
các opioid khác bao gồm cả heroin và morphine, cung cấp hiệu ứng rất giống nhau
và thời gian dài hiệu lực. Liều uống methadone có thể ổn định bệnh nhân hội
chứng rút lui opioid giảm nhẹ. Liều cao hơn của methadone có thể chặn các hiệu
ứng phấn khích của heroin, morphine, và các loại thuốc tương tự. Kết quả là, bệnh
nhân điều trị bằng methadone đúng liều có thể giảm bớt hoặc ngừng hoàn toàn việc
sử dụng các chất này.
Methadone được chấp thuận cho chỉ khác nhau ở các quốc gia khác nhau. Phổ biến
là thông qua như là một thuốc giảm đau và phê duyệt để điều trị phụ thuộc
opioid. Nó không phải là để giảm việc sử dụng các loại thuốc không gây nghiện
như methamphetamine, hoặc rượu.
Sau đây chúng ta sẽ tìm hiểu về việc “ xây dựng quy trình công nghệ tổng hợp
methadone”.








Phần 1: TỔNG QUAN

1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của methadone.
1.1.1. Tên:
Methadone có công thức cấu tạo:

Công thức phân tử : C21H27NO
Khối lượng phân tử: 309.445gam/mol
(RS)-6-(Dimethylamino)-4,4 diphenylheptan-3-one
3-Heptanone, 6-(dimethylamino)-4,4-diphenyl-, hydrochloride.
6-(Dimethylamino)-4,4-diphenyl-3 heptanone hydrochloride
Methadone (còn được gọi là Symoron, Dolophine, Amidone, Methadose,
Physeptone, Heptadon, Phy và nhiều tên khác) là một opioid tổng hợp, được sử
dụng y tế như là một thuốc giảm đau và bảo dưỡng chống gây nghiện để sử dụng
trong các bệnh nhân phụ thuộc opioid.


1.1.2. Tính chất vật lý:
 Sinh khả dụng: 40-90%( bằng miệng)
 Thời gian bán hủy là 15-60h
 Dạng muối: C21H27NO.HCl
 Dạng tinh thể màu trắng,có nhiệt độ nóng chảy là 235oC.
 Khối lượng phân tử: 345,91 gam/mol
 Ở 20oC, trong nước có PKa là 8,25



1.1.3. Tính chất hóa học

1.1.4. Tác dụng dược lý
Các tác dụng của Methadone bao gồm: giảm đau, êm dịu, ức chế hô hấp và phê
sướng. Mức độ phê sướng khi sử dụng Methadone bằng đường uống ít hơn so
với tiêm chích Heroin.
Các tác dụng khác bao gồm: hạ huyết áp, co đồng tử (thu hẹp đồng tử),
giảm ho và giải phóng Histamin gây ngứa da. Các tác động lên hệ tiêu hóa bao
gồm: giảm co bóp dạ dày, giảm nhu động ruột, tăng co thắt cơ tròn môn vị,
tăng co thắt cơ Oddi, có thể gây co thắt đường mật. Tác động trên hệ nội tiết
bao gồm làm giảm Hormon kích thích nang trứng (FSH) và giảm hormone
kích thích hoàng thể (LH), tăng Prolactin, giảm hormone kích thích thượng
thận (ACTH), giảm testosterone, tăng Hormon chống lợi niệu (ADH). Các
chức năng nội tiết có thể trở lại bình thường sau 2-10 tháng sử dụng
Methadone.
Các tác dụng ngoại ý của điều trị Methadone đường uống bao gồm: rối
loạn giấc ngủ, nôn và buồn nôn, táo bón, khô miệng, tăng tiết mồ hôi, giãn
mạch và ngứa, rối loạn kinh nguyệt ở phụ nữ, chứng vú to ở nam giới, suy
giảm tình dục bao cả gồm liệt dương, giữ nước và tăng cân.
Hầu hết người đã sử dụng Heroin đều xuất hiện một số tác dụng ngoại ý khi
sử dụng methadone. Khi điều trị ở liều ổn định, độ dung nạp tăng dần cho đến
khi khi kỹ năng nhận thức và khả năng chú ý không còn bị ảnh hưởng. Triệu
chứng táo bón, suy giảm tình dục, và đôi khi tăng tiết mồ hôi có thể vẫn tiếp
tục gây khó chịu cho bệnh nhân trong suốt quá trình điều trị duy trì bằng
Methadone.
Methadone có thể tan trong mỡ và gắn vào các mô trong cơ thể bao gồm
phổi, gan, thận, lách, do đó, nồng độ Methadone tại các mô này cao hơn hẳn
nồng độ Methadone trong máu. Vì vậy, Methadone sau đó được vận chuyển
chậm từ các cơ quan này vào trong máu. Vì Methadone sử dụng đường uống
có sinh khả dụng cao và thời gian bán hủy dài, có thể sử dụng liều uống hàng
ngày để điều trị.
Methadone được chuyển hóa chủ yếu tại gan qua hệ thống men Cytochrome

P450. Khoảng 10% liều Methadone uống được đào thải ra khỏi cơ thể dưới
dạng không đổi. Phần còn lại được chuyển hóa và các sản phẩm chuyển hóa
(hầu hết không có tác động) được thải trừ qua nước tiểu và phân. Methadone
cũng được bài tiết qua mồ hôi và nước bọt.

1.1.5. Tiêu chuẩn dược điển:
Theo dược điển Anh_ BP

 Tổng quát công thức cấu tạo và công thức phân tử :
o
 Tác dụng : giảm đau trên opioid.
 Tên quốc tế (IUPAC) :
o (6R)-6-(Dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one hydrochloride.
o Có thể tinh chế đến 90-100% trọng luợng khô.
 Đặc tính
o Bề ngoài : là dạng tinh thể trắng hoặc gần như trắng.
o Tính tan : tan trong nước và dễ tan trong cồn.
 Nhận biết :
o Thứ nhất nhận biết A,C,D
o Thứ 2 nhận biết A,B,D
o Có tính chất xoay quang học ( xem phần kiểm tra ).
o Nhiệt độ nóng chảy : 239-242
o
C (2.2.14).
o Phổ hồng ngoại (2.2.24).
o Pha loãng 1 ml dung dịch S ( xem phần kiểm tra ) đến 5 ml với nước
R và thêm 1 ml dung dịch amoniac loãng.
o R1. Trộn đều , cho phép đứng trong 5 phút và lọc . Lọc cho phản ứng
( a) của clorua (2.3.1).
 Kiểm tra

o Dung dịch S
 Hoà tan 2,50g trong nuớc carbon dioxide –R ( carbon dioxide-
free water R) và pha loãng tới 50,0 ml với cùng một loại dung
môi.
o Hiện tượng xuất hiện
 Hoà tan hết (2.2.1) và dung dịch không mầu.(2.2.2,Method II).
o Tính axit hoặc kiềm
 Pha loãng 10ml dung dịch S tới 25ml với nuớc carbon dioxide-
R ( carbon dioxide-free water R ). Mỗi 10ml dung dịch trên cho
thêm 0.2 ml chất chỉ thị metyl đỏ và 0.2 ml NaOH 0.01M.
Dung dịch chuyển sang mầu vàng. Thêm 0.4 ml HCl 0,01M ,
dung dịch chuyển sang mầu đỏ.
o Tính chất xoay quang ( 2.2.7)
 -125 đến -135 ( chất khô ), xác định dung dịch S
o Liên quan tới vật chất ( Related substances )
 Sắc ký lỏng (2.2.29)
 Dung dịch thử nghiệm : hoà tan 25.0g chất kiểm tra vào
pha động và pha loãng tới 100 ml
 Dung dịch chuẩn (a) : pha loãng 1.0 ml dung dịch thử
nghiệm tới 50 ml với pha động. Pha loãng 1.0 ml dung
dịch tới 10 ml với pha động.
 Dung dịch chuẩn (b) : hoà tan 12.0 mg imipramine
hyđrochloride CRS vào pha động và pha loãng đến 10
ml.với 1 ml dung dịch cho thêm 5 ml dung dịch thử
nghiệm và pha loãng tới 10 ml với pha động.
 Cột :
 -kích cỡ : dài 0.125m, đường kính 4,6 mm;
 -pha tĩnh : octadecylsilyl silicagel for chromatography R
(5µm),
 -nhiệt độ : 25

o
C
 Pha pha động : trộn 35% thể tích axetonitril P với 65%
thể tích của axit photphoric R ( có nồng độ dung dịch
11.5 g/l ), điều chỉnh pH đến 3,6 với dung dịch
tetraethylammonium hydroxide R.
 Điều chỉnh tốc độ chảy 1.0 ml/phút.
 Đo phổ tử ngoại tại 210nm.
 Đạt được cân bằng trong 30 phút.
 ( injection 10µl ).
 Thời gian chạy cột 7 lần nhièu hơn so với sự lưu giữ của
levomethadone.
 Thời gian lưu giữ của levomethadone khoảng 5 phút.
 (Run time 7 times the retention time of levomethadone
 Retention time Levomethadone = about 5 min. )
 Hệ thống phù hợp với dung dịch chuẩn (b) :
 -độ phân giải : tối thiểu 2.5 giữa 2 điểm chỉ thị của
imipramine và levomethadone.
 Giới hạn :
 -với bất kỳ tạp chất nào : không nhiều hơn một nửa diện
tích đỉnh cao chính trong sắc ký thu được với dung dịch
chuẩn (a) (0.1%).
 -tổng sô : không nhiều hơn 2.5 lần diện tích đỉnh cao
chính trong sắc ký thu được với dung dịch chuẩn (a)
(0.5%).
 -bỏ qua các giới hạn : 0.25 lần diện tích đỉnh cao chính
trong sắc ký thu được với dung dịch chuẩn (a) ( 0.05%).
 Dextromethadone
 Sắc ký lỏng ( 2.2.29)
 Dung dịch kiểm tra : hoà tan 40.0 mg chất kiểm tra vào

pha động và pha loãng tới 100 ml .
 Dung dịch chuẩn : pha loãng 1.0 ml dung dịch kiểm tra
tới 10 ml với pha động. pha loãng 1.0 ml dung dịch tới
20 ml với pha động.
 Cột chạy :
 -kích thước : cao 0.25m, đường kính 4.6 mm;
 -pha tĩnh : 2-hydroxypropylbetadex for chromatography
R (5 µm);
 -nhiệt độ : 10
o
C
 Pha động : trộn 1% thể tích của triethylamine R điều
chỉnh pH 4.0 với axit photphoric R, 15% thể tích của
acetonitrieR và 85% thể tích của dung dịch potassium
đihdrogen photphat R ( nồng độ 13.6 g/l).
 Tốc độ chảy : 0.7ml/phút.
 Đo phổ tử ngoại tại 210nm.
 Thời gian cân bằng 30 phút.
 (Injection 10 µl ).
 Thời gian lưu : levomethadone : dextromethadone =
khoảng 1:4
 Hệ thống phù hợp với dung dịch kiểm tra :
 -số lượng đĩa lý thuyết : tối thiểu 2000, tính toán với đỉnh
cao chính của levomethadone.
 -yếu tố tailing : tối đa 3 đỉnh so với levomethadone.
 Giới hạn :
 -dextromethadone : không quá diện tích đỉnh cao chính
trong sắc ký thu đuợc với dung dịch chuẩn ( 0.5 %).
 Sấy (2.2.32)
 tối đa 0.5%, xác định trên 1.000 g khi sấy trong tủ sấy tại 105

o
C
 Tro sunfat (2.4.14)
 tối đa 0.1 % , xác định trên 1.0 g.
 Khảo nghiệm
o Hoà tan 0.300 g trong hỗn hợp của 40ml nước R và 5ml axit axetic R.
Chuẩn độ với bạc nitrat 0.1M, xác định điểm tương đương bằng điện
cực bạc. 1ml dung dịch AgNO
3
0.1M tương đương với 34.59mk
C
21
H
28
ClNO
 Dự trữ, bảo quản :
o Tránh ánh sáng
 Tạp chất :
o Các tạp chất đặc biệt A,B,C,D,E,F.

o
 R = H, R′ = CH3: (6S)-6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one,
 D. R = CH3, R′ = H: (5RS)-6-(dimethylamino)-5-methyl-4,4-
diphenylhexan-3-one,

 R = H, R′ = CH3: (4RS)-4-(dimethylamino)-2,2-diphenylpentanenitrile,
C. R = CH3, R′ = H: (3RS)-4-(dimethylamino)-3-methyl-2,2-diphenylbutanenitrile

1.1.6. Ứng dụng:
Thuốc thuờng đuợc sử dụng thay thế cho các chất dạng thuốc phiện, dung

trong điều trị cai nghiện ma tuý, chỉ định cho các bệnh nhân lệ thuộc chất dạng
thuốc phiện và những người sử dụng các chất dạng thuốc phiện thường xuyên
và kéo dài.
Tác dụng không mong muốn của thuốc:
Thuốc có các tác dụng không mong muốn như : hạ huyết áp, co đồng tử, gây
ngứa. các tác dụng lên đuờng tiêu hoá như : giảm co bóp dạ dày, giảm nhu
động ruột, tăng co thắt cơ trơn môn vị… Bên cạnh đó có các tác dụng phụ khác
như : rối loạn giấc ngủ, buồn nôn và nôn, táo bón, khô miệng, tăng tiết mồ
hôi,giãn mạch, ngứa, rối loạn kinh nguyệt ở phụ nữ, chứng vú to ở nam giới,
suy giảm tình dục ( bao gồm cả liệt duơng ), giữ nuớc và tăng cân.
Chống chỉ định : không dung cho những bệnh nhân có tổn thương chức năng
gan, suy gan,các bệnh nhân suy hô hấp nặng, hen cấp tính, ngộ độc rượu cấp
tính, tổn thương đầu, viên loét đại tràng, co thắt đường mật… các bệnh nhân
mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc .



1.1.7. Các loại phổ:
 Phổ khối lượng :

 Phổ IR:

 Phổ
1
H-NRM - phổ
13
C-NRM

1.1.8. Giá thành:

Unit description
Cost(USD)
Unit
Methadone HCl 10mg/ml vial
7.48
ml
Methadone HCl powder
5.91
g
Metadol 25mg Tablet
1.69
Tablet
Metadol 10mg Tablet
0.9
Tablet
Methadone intensol 10mg/ml
0.85
ml
Metadol 5mg Tablet
0.56
Tablet
Methadone HCl 10mg tablet
0.37
Tablet
Metadol Concentrate 10mg/ml liquid

0.37
ml
Methadone HCl 5mg tablet
0.34
Tablet
Dolophine HCl 10mg tablet
0.21
Tablet
Metadol 1mg Tablet
0.17
Tablet
Methadose 5mg tablet
0.16
Tablet
Methadose 10mg tablet
0.14
Tablet
Dolophine HCl 5mg tablet
0.13
Tablet
Metadol 1mg/ml solution
0.1
ml




1.2. Các phương pháp tổng hợp methadone:
1.3. Quy trình thực nghiệm tổng hợp methadone:
1.3.1. Thực nghiệm 1:

1 dung dịch chưa 3,77g 1-dimethyl amino-2-propanol (CH
3
CHOHCH
2
N(CH
3
)
2
)
và 10ml CCl
4
được làm lạnh và khuấy trộn ở 0
o
C. 1 dung dịch thứ 2 chứa 5,72 g
thionyl chloride ( SOCl
2
) và 2ml CCl4.
Phản ứng trộn lẫn 2 dung dịch trên được tiến hành ở nhiệt độ phòng trong 30 phút
và sau đó nhiệt độ phản ứng được tăng lên nhờ nước nóng tuần hoàn.Những chất
không tan thì kết tủa ra, 1-dimethyl amino-2-chloropanehydrochloride bắt đầu kết
tinh ở nhiệt độ sôi của dung dịch. Sản phẩm phản ứng được làm lạnh, dung môi
ether dùng để lọc và chiết. sản phầm thu được là 1-dimethyl amino-2-
chloropanehydrochloride có khối lượng là 5,5g. sau đó tiếp tục cho kết tinh lại thì
ta sẽ thu được 1-dimethyl amino-2-chloropanehydrochloride tinh khiết nóng chảy ở
192-193
o
C.
 Lấy 2/10 g 1-dimethyl amino-2-chloropanehydrochloride hòa tan với 1,5ml
dung dịch NaOH 20%, lắc đều. 1-dimethyl amino-2-
chloropanehydrochloride tinh khiết không tan trong NaOH được tách ra. Ta

đem sản phẩm tách ra đi lọc và chiết bằng ether, sau đó sấy khô loại ether ta
thu được 0,8 g 1-dimethyl amino-2-chloropanehydrochloride.
 Nghiền mịn 1,36g NaOH rắn và hòa tan trong 10ml DMF, thêm vào 6g
phenylacetonitrile được hòa tan trong 8ml DMF. Sau khi khuấy trộn 15 phút
ở nhiệt độ phòng thì người ta cho 4,1 g 1-dimethyl amino-2-
chloropanehydrochloride. Tiến hành phản ứng ở 50oC trong vòng 1,5h. sau
đó hỗn hợp được làm lạnh, tiêp theo là được pha loãng bằng nước. Hỗn hợp
có chứa 2,2 diphenyl-4- dimethyl aminovaleronitrile và 2,2 diphenyl-3-
methyl-4-dimethyl aminobutylroniytole đã được hình hình thành ở phản ứng
trên. Đem chiết 350ml hỗn hợp trên bằng ether sau đó loại bỏ dung môi ta
thu được 7,83g hỗn hợp sản phẩm. Cho chạy sắc ký ta xác định được hỗn
hợp gồm có 58,4% là 2,2 diphenyl-4- dimethyl aminovaleronitrile và 29,3%
là của 2,2 diphenyl-3-methyl-4-dimethyl aminobutylroniytole, 10,8% là của
diphenyl acetonitrile.
Tỷ lệ methadone và iso methadone được trình bày theo phương pháp trên là
66,5 : 33,5.
Tác nhân phản ứng C
2
H
5
MgBr, sau đó được thủy phân trong môi trường
axit
1.3.2. Thực nghiệm 2:
1.3.3. Thực nghiệm 3:

Phần 2: QUY TRÌNH CÔNG NGHỆ
2.1. Sơ đồ phản ứng:

2.2. Sơ đồ khối :

CH
3
CHOHCH
2
N(CH
3
)
2
+CCl
4
SOCl
2
+CCl
4
Thiết bị phản ứng

làm sạch
Chiết
cô đặc
sp kết tinh
Thiết bị phản ứng
6
H
5
)
2
CHCN
DMF
làm lạnh
Chiết
NaOH20%
Loại
nước
Loại
ete
ete
ete
Loại
nước
NaOHr+(C


2.4. Sơ đồ quy trình công nghệ:


cô đặc

Thiết bị phản ứng
C
2
H
5
MgBr
H
2
O/H+
axit hóa
Kết tinh
Lọc ly tâm
Sấy
Lọai
ete
HCl
thu sp Methadone
2.42.

Tên thi?t b?
S?.lg
6
2
2
3
2
Chung don gi?n
5
10
9

8
7
6
Thi?t b? s?y
L?c ly tâm
Thi?t b? axit hóa
Thi?t b? làm l?nh
Thi?t b? ph?n ?ng 2 v?
2
1
1
1
1
Tên thi?t b?
S?.lg
Quy trình tổng hợp Methadone
QUY TRÌNH T?NG H?P
METHADONE
SVTH
GVHD
Nhóm 3
Th.s
Nguy?n Th? Thùy M?
B? môn
Công ngh? h?u co Hóa
du?c và Hóa ch?t b?o v? th?c v?t
B?N V? SO Ð? DÂY
CHUY?N T?NG H?P
METHADONE
T? l?

Hoàn thành
lo?i
Nu?c
ngung
(C
6
H
5
)
2
CHCN
DMF
lo?i
NaOH
r
Nu?c
ngung
lo?i
1
CH
3
CHOHCH
2
N(CH
3
)
2
+CCl
4
SOCl

2
+CCl
4
nu?c r?a
NaOH 20%
ete
hoi
nóng
nu?c
ngung
hoi th?
hoi
nóng
ete
ete
nu?c
l?nh
nu?c
nóng
nu?c
l?nh
nu?c
nóng
hoi nóng
nu?c ngung
hoi
nóng
hoi nóng
nu?c ngung
nu?c

l?nh
nu?c
nóng
ete
ete
HCl
hoi
nóng
Nu?c
ngung
hoi th?
hoi th?
nu?c r?a
khí vào
khí ra
hoi
nóng
Nu?c
ngung
C
2
H
5
MgBr +
H
2
O/H+
1
1
1

1
1
2
3
3
4
4
4
5
5
5
6
2
7
6
8
9
lo?i b?
10
STT
STT
1
2
3
4
Thi?t b? chi?t
Thi?t b? k?t tinh
Thi?t b? ph?n ?ng 1 v?
Thùng ch?a