Luận án tiến sĩ HUS nghiên cứu hành vi xã hội, trí nhớ, học tập trên động vật thực nghiệm được tiêm ketamin và đánh giá tác dụng của một số thuốc chống loạn thần

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

Lưu Thị Thu Phương

NGHIÊN CỨU HÀNH VI XÃ HỘI, TRÍ NHỚ, HỌC TẬP
TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM ĐƯỢC TIÊM KETAMIN
VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA MỘT SỐ
THUỐC CHỐNG LOẠN THẦN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ SINH HỌC

Hà Nội - 2016

LUAN VAN CHAT LUONG download : add


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

Lưu Thị Thu Phương

NGHIÊN CỨU HÀNH VI XÃ HỘI, TRÍ NHỚ, HỌC TẬP
TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM ĐƯỢC TIÊM KETAMIN
VÀ ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA MỘT SỐ
THUỐC CHỐNG LOẠN THẦN

Chuyên ngành:

Sinh lý học người và động vật

Mã số:

62420104

LUẬN ÁN TIẾN SĨ SINH HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
1. PGS.TS. Trần Hải Anh
2. TS. Cấn Văn Mão

Hà Nội - 2016

LUAN VAN CHAT LUONG download : add


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi với sự hướng
dẫn khoa học của tập thể cán bộ hướng dẫn.
Các kết quả nêu trong luận án là trung thực và được công bố một phần
trong các bài báo khoa học. Luận án chưa từng được công bố.
Tác giả

Lưu Thị Thu Phương

LUAN VAN CHAT LUONG download : add


LỜI CẢM ƠN
Trước tiên, tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS. Trần Hải Anh và TS. Cấn
Văn Mão đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tơi trong suốt thời gian thực hiện

nghiên cứu khoa học để có được các kết quả của luận án này.
Tôi xin chân thành cảm ơn TS. Nguyễn Lê Chiến, giảng viên Bộ môn
Sinh lý học, Học viện Quân Y và TS. Đỗ Minh Hà giảng viên Bộ môn Sinh lý
học - Sinh học người, Khoa Sinh học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên đã
giúp đỡ tơi trong q trình xử lý số liệu.
Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các thầy cô, kỹ thuật viên và nhân
viên Bộ môn Sinh lý học, Học viện Quân Y đã tạo mọi điều kiện thuận lợi và
giúp đỡ tơi trong suốt q trình học tập, nghiên cứu tại Bộ môn.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS. Tô Thanh Thuý, Trưởng Bộ
môn Sinh lý học - Sinh học người, cùng các thầy cô, cán bộ, anh chị em trong Bộ
môn Sinh lý học - Sinh học người cũng như Ban lãnh đạo Khoa Sinh học,
Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội đã tạo điều kiện,
động viên, chia sẻ công việc và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình cơng tác, đặc biệt
là trong thời gian học nghiên cứu sinh.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS. Võ Thị Thương Lan,
Trưởng Phịng thí nghiệm Sinh Y, Khoa Sinh học, Trường Đại học Khoa học Tự
nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội đã giúp đỡ, động viên và cho tôi những lời
khuyên quý báu trong suốt thời gian qua.
Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến Bố, Mẹ, Chồng, Con và
gia đình ln ở bên cạnh động viên, giúp đỡ tôi vững bước trong cuộc sống và
phấn đấu trong học tập, công tác; Xin cảm ơn bạn bè đồng nghiệp đã luôn quan
tâm, giúp đỡ và động viên tơi trong qúa trình thực hiện luận án.
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2016

Nghiên cứu sinh

Lưu Thị Thu Phương

LUAN VAN CHAT LUONG download : add


LUAN VAN CHAT LUONG download : add


MỤC LỤC
Lời cam đoan
Mục lục ......................................................................................................... 1
Danh mục các chữ viết tắt ......................................................................... 5
Danh mục các bảng .. .................................................................................. 6
Danh mục các hình ... .................................................................................. 7
MỞ ĐẦU ...................................................................................................... 11
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................... 12
1.1. BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT ......................................................... 12
1.1.1. Khái niệm ....................................................................................... 12
1.1.2. Lược sử nghiên cứu bệnh tâm thần phân liệt............................. 12
1.2. BỆNH SINH BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT ................................... 13
1.2.1. Giả thuyết về rối loạn chất dẫn truyền thần kinh dopamin ..... 13
1.2.2. Giả thuyết về rối loạn chất dẫn truyền thần kinh glutamat .. .. 16
1.2.3. Giả thuyết về bất thường hệ thần kinh trung ương .................. 19
1.2.4. Giả thuyết về di truyền ................................................................ 20
1.2.5. Giả thuyết về nguyên nhân gây bệnh .......................................... 20
1.3. MƠ HÌNH GÂY BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT TRÊN ĐỘNG VẬT
THỰC NGHIỆM ........................................................................................... 21
1.3.1. Mơ hình dựa trên giả thuyết rối loạn dopamin .......................... 21
1.3.2. Mơ hình dựa trên giả thuyết suy giảm chức năng hệ
glutamatergic .......................................................................................... 21

1.3.3. Mô hình dựa trên giả thuyết bất thường hệ thần kinh trung
ương .......................................................................................................... 23
1.3.4. Mơ hình tác động lên gen ............................................................. 24
1.3.5. Mơ hình dựa trên giả thuyết về ngun nhân gây bệnh ............ 25

1

LUAN VAN CHAT LUONG download : add


1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ HÀNH VI TRÊN ĐỘNG VẬT
THỰC NGHIỆM ĐƯỢC GÂY MƠ HÌNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT ...... 26
1.4.1. Hành vi ở động vật gây mơ hình bệnh tâm thần phân liệt........ 26
1.4.2. Đánh giá hoạt động vận động ...................................................... 27
1.4.3. Đánh giá hành vi xã hội ................................................................ 27
1.4.4. Đánh giá trí nhớ và khả năng học tập ......................................... 29
1.5. MỘT SỐ THUỐC CHỐNG LOẠN THẦN ĐƯỢC SỬ DỤNG TRÊN
LÂM SÀNG .................................................................................................. 30
1.5.1. Thuốc chống loạn thần điển hình ................................................ 30
1.5.2. Thuốc chống loạn thần khơng điển hình .................................... 31
1.6. NGHIÊN CỨU BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT Ở VIỆT NAM ...... 33
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........... 34
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................... 34
2.2. PHƯƠNG TIỆN, HOÁ CHẤT .............................................................. 34
2.2.1. Phương tiện .................................................................................... 34
2.2.2. Hoá chất ......................................................................................... 36
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......................................................... 36
2.3.1. Lựa chọn động vật và phương pháp nghiên cứu hợp lý............ 37
2.3.2. Sử dụng thuốc ................................................................................ 37
2.3.3. Quy trình nghiên cứu .................................................................... 38

2.3.4. Quy trình thực hiện các bài tập ................................................... 40
2.3.5. Các chỉ số nghiên cứu ................................................................... 42
2.3.6. Xử lý số liệu.................................................................................... 43
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN ......................... 43

3.1. ẢNH HƯỞNG CỦA KETAMIN ĐẾN HOẠT ĐỘNG VẬN ĐỘNG,
TƯƠNG TÁC XÃ HỘI, TRÍ NHỚ VÀ HỌC TẬP TRÊN CHUỘT NHẮT
CHỦNG SWISS ........................................................................................... 44
2

LUAN VAN CHAT LUONG download : add


3.1.1. Kết quả hoạt động vận động, tương tác xã hội, trí nhớ và học tập
của chuột trước khi tiêm ketamin ............................................................. 44
3.1.1.1. Vận động tự phát trong môi trường mở trước tiêm ketamin ... 44
3.1.1.2. Hoạt động tương tác xã hội trước khi tiêm ketamin ................ 50
3.1.1.3. Hoạt động trong mê lộ nước Morris trước khi tiêm ketamin .. 52
3.1.2. Kết quả hành vi, trí nhớ và học tập của chuột sau khi tiêm
ketamin ......................................................................................................... 53
3.1.2.1. Tác động của ketamin đến trọng lượng chuột thí nghiệm ....... 53
3.1.2.2. Vận động tự phát trong môi trường mở sau khi tiêm ketamin .. 54
3.1.2.3. Hoạt động tương tác xã hội sau khi tiêm ketamin ................... 59
3.1.2.4. Khả năng học tập, trí nhớ của chuột sau khi tiêm ketamin ..... 64
3.1.3. Xác định liều ketamin gây mơ hình bệnh tâm thần phân liệt trên
chuột nhắt chủng Swiss........................................................................... 73
3.2. ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA THUỐC CHỐNG LOẠN THẦN LÊN
CHUỘT GÂY MƠ HÌNH BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT ..................... 79
3.2.1. Gây triệu chứng bệnh tâm thần phân liệt trên chuột nhắt bằng
ketamin ..................................................................................................... 79

3.2.1.1. Đánh giá hoạt động vận động, tương tác xã hội và hoạt động
trong mê lộ nước Morris của chuột trước khi tiêm ketamin ................. 79
3.2.1.2. Đánh giá hành vi của chuột sau khi gây mơ hình.................... 86
3.2.2. Đánh giá tác dụng của thuốc chống loạn thần lên động vật gây
mô hình bệnh tâm thần phân liệt........................................................... 92
3.2.2.1. Tác dụng của thuốc lên trọng lượng cơ thể ............................. 92
3.2.2.2. Tác dụng của thuốc lên hoạt động vận động tự phát .............. 94
3.2.2.3. Tác dụng của thuốc lên hoạt động tương tác xã hội ............... 97
3.2.2.4. Tác dụng của thuốc lên trí nhớ và khả năng học tập thông qua
bài tập mê lộ nước Morris .................................................................... 102

3

LUAN VAN CHAT LUONG download : add


3.2.2.5. Tác dụng của thuốc lên trí nhớ và khả năng học tập thơng qua
bài tập tìm thức ăn trong mê lộ ............................................................. 111
3.2.3. Giả thuyết về mối tương tác giữa glutamat với dopamin, GABA
trong mơ hình gây bệnh TTPL thực nghiệm bằng ketamin ............... 117
3.2.4. Chứng minh sự thành cơng của mơ hình gây bệnh tâm thần phân
liệt thực nghiệm trên chuột nhắt bằng ketamin ................................... 121
KẾT LUẬN .................................................................................................. 123
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 124
DANH MỤC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN
ĐẾN LUẬN ÁN ........................................................................................... 125
TÀI LIỆU THAM KHẢO .......................................................................... 126
PHỤ LỤC

4

LUAN VAN CHAT LUONG download : add


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AMPA

amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic axit

COMT

Catechol-O-methyltransferase

Cs.

Cộng sự

DA

Dopamin

GABA

Gamma-aminobutyric acid

MK-801

Dizocilpine

NMDA

N-methyl-D-aspartate

PCP

Phencyclidine

PFC

Vỏ não trán trước (Prefrontal cortex)

PPI

Ức chế tiền xung của phản xạ giật mình
(Prepulse inhibition of startle)

TTPL

Tâm thần phân liệt

TTXH

Tương tác xã hội

5

LUAN VAN CHAT LUONG download : add


DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng
3.1.

Tên bảng

Trang

Hoạt động của chuột trong mê lộ nước Morris trước khi tiêm

52

ketamin
3.2.

Trọng lượng chuột tại thời điểm trước tiêm và sau tiêm

53

ketamin
3.3.

So sánh triệu chứng bệnh TTPL ở người và sự biến đổi hành

76

vi tương ứng ở mơ hình động vật
3.4.

Ảnh hưởng của ketamin đến hành vi, trí nhớ và học tập của

77

chuột
3.5.

Hoạt động của chuột trong mê lộ nước trước khi gây mơ hình

84

3.6.

Trọng lượng chuột ở các nhóm tại các thời điểm nghiên cứu

92

6

LUAN VAN CHAT LUONG download : add


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình
1.1.

Tên hình

Trang

Mơ hình điều hịa hoạt động của các neuron DA ở trạng thái

15

bình thường (A) và trạng thái bất thường (B)
1.2.

Cấu trúc thụ thể NMDA và cơng thức hố học của ketamin

18

1.3.

Thiết bị đánh giá hành vi TTXH trên chuột nhắt

28

1.4.

Một hành vi TTXH giữa hai cá thể cùng loài

28

1.5

Cơng thức hố học của các thuốc chống loạn thần

32

2.1.

Môi trường mở với vùng trung tâm (A) và đường giữa (B)

35

2.2.

Buồng TTXH với lồng nhỏ có động vật (A) và vùng tương tác (B)

35

2.3.

Mê lộ nước với các góc phần tư (I, II, III, IV) và bến đỗ đặt

35

tại trung tâm của một góc phần tư
2.4.

Mê lộ tìm thức ăn (chuột đã đến ơ đích)

36

2.5.

Quy trình nghiên cứu tác dụng trường diễn của ketamin

38

2.6.

Quy trình đánh giá tác dụng của thuốc chống loạn thần trên mơ

39

hình chuột nhắt gây bệnh TTPL
3.1.

Quãng đường vận động trong môi trường mở ở các nhóm chuột

44

tại thời điểm trước tiêm ketamin
3.2.

Vận tốc trung bình trong mơi trường mở ở các nhóm chuột tại

45

thời điểm trước tiêm ketamin
3.3.

Số lần đi qua đường giữa trong mơi trường mở ở các nhóm

46

chuột tại thời điểm trước tiêm ketamin
3.4.

Sơ đồ đường đi trong môi trường mở ở các nhóm chuột tại thời

47

điểm trước tiêm ketamin
3.5.

Số lần tương tác ở các nhóm chuột trước khi tiêm ketamin

50

3.6.

Thời gian tương tác ở các nhóm chuột trước tiêm ketamin

51

3.7.

Quãng đường vận động trong môi trường mở ở các nhóm chuột

55

7

LUAN VAN CHAT LUONG download : add


Hình

Tên hình

Trang

Vận tốc trung bình trong mơi trường mở ở các nhóm chuột

56

sau khi tiêm ketamin
3.8.

sau khi tiêm ketamin
3.9.

Số lần đi qua đường giữa trong môi trường mở ở các nhóm

58

chuột sau khi tiêm ketamin
3.10. Sơ đồ đường đi của chuột tại thời điểm sau khi tiêm ketamin

59

trong môi trường mở
3.11. Số lần tương tác ở các nhóm chuột sau khi tiêm ketamin

60

3.12. Thời gian tương tác ở các nhóm chuột sau khi tiêm ketamin

61

3.13. Thời gian tìm thấy bến đỗ qua 7 ngày huấn luyện ở các nhóm chuột

65

sau khi tiêm ketamin
3.14. Quãng đường bơi để tìm bến đỗ ở các nhóm chuột qua 7 ngày

67

huấn luyện
3.15. Sơ đồ đường bơi tìm bến đỗ trong mê lộ nước của chuột ở các

69

nhóm tại một số thời điểm luyện tập
3.16. Vận tốc bơi trong mê lộ nước ở các nhóm chuột sau khi

70

tiêm ketamin
3.17. Quãng đường vận động trong môi trường mở ở các nhóm chuột

80

trước khi gây mơ hình
3.18. Vận tốc vận động trong môi trường mở ở các nhóm chuột trước

80

khi gây mơ hình

3.19. Số lần đi qua đường giữa trong mơi trường mở ở các nhóm

81

chuột trước khi gây mơ hình
3.20. Sơ đồ đường đi của các nhóm động vật trong mơi trường mở

82

trước khi gây mơ hình
3.21. Số lần giao tiếp ở các nhóm chuột trước khi gây mơ hình

83

3.22. Thời gian giao tiếp ở các nhóm chuột trước khi gây mơ hình

83

8

LUAN VAN CHAT LUONG download : add


Hình

Tên hình

3.23. Qng đường vận động trong mơi trường mở ở các nhóm chuột

Trang

86

sau khi gây mơ hình
3.24. Vận tốc vận động trung bình trong mơi trường mở ở các nhóm

87

chuột sau khi gây mơ hình
3.25. Số lần đi qua đường giữa trong mơi trường mở ở các nhóm

88

chuột sau khi gây mơ hình
3.26. Sơ đồ đường đi của chuột trong mơi trường mở sau khi gây

89

mơ hình
3.27. Số lần giao tiếp ở các nhóm chuột sau khi gây mơ hình

89

3.28. Thời gian giao tiếp ở các nhóm chuột sau khi gây mơ hình

90

3.29. Qng đường vận động trong mơi trường mở ở các nhóm chuột

94

sau khi điều trị
3.30. Vận tốc vận động trung bình trong mơi trường mở ở các nhóm

95

chuột sau khi điều trị
3.31. Số lần đi qua đường giữa trong mơi trường mở ở các nhóm

96

chuột sau khi điều trị
3.32. Sơ đồ đường đi trong môi trường ở các nhóm chuột sau điều trị

96

3.33. Số lần giao tiếp ở các nhóm chuột sau khi điều trị

98

3.34. Thời gian giao tiếp ở các nhóm chuột sau khi điều trị

99

3.35. Thời gian tìm thấy bến đỗ ở các nhóm chuột sau khi điều trị

102

3.36. Quãng đường bơi để tìm bến đỗ ở các nhóm chuột sau điều trị

105

3.37. Sơ đồ đường bơi tìm bến đỗ trong mê lộ nước của chuột tại thời

107

điểm sau điều trị
3.38. Vận tốc bơi trung bình trong mê lộ nước ở các nhóm chuột tại

108

thời điểm sau điều trị
3.39. Thời gian lưu lại bến đỗ ở các nhóm chuột

109

9

LUAN VAN CHAT LUONG download : add


Hình

Tên hình

3.40. Thời gian tìm thấy thức ăn trong mê lộ ở các nhóm chuột sau

Trang
112

khi điều trị

3.41. Số lần hướng dẫn ở các nhóm chuột sau khi điều trị

113

3.42. Tỷ lệ mở cửa ở các nhóm chuột sau 10 ngày luyện tập

114

3.43. Tỷ lệ mắc lỗi ở các nhóm chuột trong ngày kiểm định (ngày

116

11)
3.44. Giả thuyết về mối tương tác giữa glutamat với GABA, DA

119

trong hệ thần kinh trung ương ở các trạng thái khác nhau

10

LUAN VAN CHAT LUONG download : add


MỞ ĐẦU
Bệnh tâm thần phân liệt (TTPL), tiếng Anh là Schizophrenia, đã có từ
lâu nhưng đến thế kỷ XVIII, bệnh mới được mô tả trong các y văn (theo [9]).
Cho đến nay, dù đã có nhiều tiến bộ nhưng việc phát hiện, điều trị và chăm
sóc cho bệnh nhân TTPL vẫn gặp nhiều khó khăn về tiêu chuẩn chẩn đốn,
thuốc đặc trị, chi phí điều trị… Một trong những nguyên nhân cơ bản của tình

trạng trên là sự chưa rõ ràng về cơ chế bệnh sinh của bệnh [9, 13]. Nhiều giả
thuyết về rối loạn chất dẫn truyền thần kinh, về tổn thương một số cấu trúc
trong não, về các yếu tố nguy cơ gây bệnh TTPL đã được đưa ra [13, 63, 70],
nên việc xây dựng mơ hình gây bệnh TTPL trên động vật dựa vào các giả
thuyết là có cơ sở khoa học và rất cần thiết để góp phần làm rõ cơ chế bệnh
sinh của bệnh cũng như trong nghiên cứu điều trị bệnh này.
Ở Việt Nam, các nghiên cứu về bệnh TTPL được quan tâm chủ yếu về
mặt dịch tễ học và các đặc điểm lâm sàng [4, 8, 11]. Hướng nghiên cứu về cơ
chế bệnh sinh, xây dựng mơ hình TTPL trên động vật thực nghiệm và ứng
dụng chúng để đánh giá tác dụng của các dược chất chống loạn thần hoặc
sàng lọc các hợp chất tự nhiên có khả năng cải thiện các triệu chứng loạn thần
và suy giảm trí nhớ hầu như cịn đang bỏ ngỏ.
Từ thực tiễn trên, với mong muốn góp phần nghiên cứu về bệnh TTPL
và dược chất điều trị bệnh này trên cơ sở sử dụng động vật, chúng tôi thực
hiện đề tài “Nghiên cứu hành vi xã hội, trí nhớ, học tập trên động vật thực
nghiệm được tiêm ketamin và đánh giá tác dụng của một số thuốc chống
loạn thần” nhằm các mục tiêu sau:
(1) Đánh giá ảnh hưởng của ketamin đến hoạt động vận động, tương tác xã
hội, trí nhớ và học tập của chuột nhắt chủng Swiss để xác định liều
thích hợp gây mơ hình TTPL thực nghiệm.
(2) Đánh giá tác dụng của một số thuốc chống loạn thần điển hình và
khơng điển hình đến hành vi xã hội, trí nhớ và học tập của chuột đã
được gây mơ hình TTPL.
11

LUAN VAN CHAT LUONG download : add


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.

BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT

1.1.1. Khái niệm
Tâm thần phân liệt là một bệnh loạn thần nặng, tiến triển từ từ, làm biến
đổi nhân cách người bệnh khiến họ dần dần tách khỏi cuộc sống bên ngoài,
thu dần vào thế giới bên trong (thế giới tự kỷ), tình cảm khơ lạnh, khả năng
làm việc giảm sút và có những hành vi lập dị, khó hiểu (theo [9]).
1.1.2. Lược sử nghiên cứu bệnh tâm thần phân liệt
Lịch sử nghiên cứu bệnh TTPL thực chất là quá trình phát triển những
khái niệm về các hội chứng bệnh lý tâm thần. Thời kỳ trung cổ, người ta cho
rằng các rối loạn tâm thần là do thần linh ban thưởng, hoặc ma quỷ trừng
phạt. Từ thế kỷ XVIII, bệnh được mô tả trong y văn với tên gọi ban đầu là “sự
mất trí tiên phát” (primary dementia). Năm 1882, nhà tâm thần học người Nga
- Kandinsky xác định “bệnh tâm thần tư duy” (ideophrenia) với các triệu
chứng cơ bản giống với bệnh TTPL hiện nay (theo [9]).
Năm 1911, Bleuler đã phát hiện ra những đặc điểm cơ bản nhất của
bệnh và đưa ra thuật ngữ “tâm thần phân liệt” có nghĩa là sự chia cắt về mặt
tâm thần. Thuật ngữ này được giới khoa học chấp nhận và sử dụng cho đến
ngày nay. Theo Bleuler, TTPL là một nhóm bệnh kết hợp các triệu chứng
phân liệt trong hoạt động trí tuệ với bốn rối loạn đặc trưng là: (1) rối loạn
liên tưởng (association disorder): dòng tư duy của bệnh nhân không logic mà
lỏng lẻo, rời rạc; (2) rối loạn cảm xúc (affect disorder): cảm xúc không phù
hợp, thờ ơ, không linh hoạt; (3) tự kỷ (autism): bệnh nhân TTPL sống với
thế giới riêng của mình, khơng tiếp xúc với thế giới thực tại; (4) tính hai
chiều trái ngược (ambivalance) trong cảm xúc, ý chí và trí ṭ, do đó bệnh
nhân không thể tổng hợp được ý nghĩ, cảm xúc một cách hài hịa như người
bình thường (theo [9]).
12

LUAN VAN CHAT LUONG download : add


Năm 1939, Schneider cho rằng các triệu chứng cơ bản theo Bleuler
thường xuất hiện chậm và có thể gặp trong các bệnh tâm thần khác. Schneider
đã đưa ra 11 triệu chứng, được coi là các tiêu chuẩn quyết định trong chẩn
đoán TTPL với điều kiện đã loại bỏ được các căn nguyên thực thể. Quan điểm
của Schneider rất có giá trị nên đã được tiếp thu và thể hiện trong bảng phân
loại bệnh của Tổ chức Y tế Thế giới và của Hội tâm thần học Mỹ (theo [9]).
Những tiêu chuẩn cụ thể giúp chẩn đoán bệnh TTPL đã được Tổ chức
Y tế Thế giới và Hội Tâm thần học Mỹ đưa ra từ những năm 60 của thế kỷ
XX. Hiện nay, hai tổ chức này hợp tác với nhau trong việc đổi mới và bổ sung
các tiêu chuẩn chẩn đốn TTPL [9]. Tuy nhiên, nhiều tiêu chuẩn cịn mang
tính chủ quan, phụ thuộc nhiều vào bác sỹ hỏi bệnh. Do đó, việc xác định cơ
chế phát sinh bệnh và các tiêu chuẩn khách quan trong chẩn đoán TTPL vẫn
cần được nghiên cứu [9].
1.2.

BỆNH SINH BỆNH TÂM THẦN PHÂN LIỆT
Cho đến nay, cơ chế bệnh sinh của bệnh TTPL vẫn chưa hoàn toàn

sáng tỏ. Nhiều giả thuyết đã được đưa ra như giả thuyết rối loạn các chất dẫn
truyền thần kinh, giả thuyết về sự bất thường của hệ thần kinh trung ương, giả
thuyết di truyền, giả thuyết về nguyên nhân gây bệnh… Tuy nhiên, chưa có
giả thuyết nào có thể giải thích được sự khởi phát đa dạng và sự biến động lớn
của các triệu chứng lâm sàng trong bệnh TTPL [70].
1.2.1. Giả thuyết về rối loạn chất dẫn truyền thần kinh dopamin
Dopamin (DA) là chất dẫn truyền thần kinh thuộc nhóm catecholamin.
Trong cơ thể, DA được tổng hợp từ nhiều vùng của não bộ, đặc biệt là ở vùng
chất đen (substantia nigra), vùng mái bụng (ventral tegmental area) và nhân

vân bụng (accumben). Từ các vùng này, các tế bào chế tiết DA xuất chiếu các
sợi trục đến các vùng khác trong não như vỏ não trán, thể vân, hồi hải mã,
hạnh nhân… [1]. Các nhà khoa học đã phát hiện được 5 loại thụ thể của DA
13

LUAN VAN CHAT LUONG download : add


(từ D1–D5), trong đó D1, D2 và D3 có liên quan nhiều đến bệnh TTPL [13,
40, 41, 66].
Vai trò của hệ DA trong bệnh TTPL lần đầu tiên được đưa ra vào năm
1966 dựa trên những quan sát thấy rằng các thuốc chống loạn thần đều là chất
đối vận (antagonist) với thụ thể DA và các chất hưng thần (psychostimulant)
lại làm hoạt hóa các thụ thể này [13]. Hơn nữa, những thuốc làm tăng cường
hoạt động của DA có thể gây tăng các rối loạn tâm lý (theo [13]).
Nhiều nghiên cứu trên tử thi cho thấy bệnh nhân TTPL có sự gia tăng
mật độ thụ thể D2 vùng thể vân, quan sát đó đã cung cấp những bằng chứng
sớm về giả thuyết này (theo [13]). Tuy nhiên, nghiên cứu của Burt và cộng
sự (cs.) cho rằng việc sử dụng thuốc an thần kinh (neuroleptic) trường diễn
có thể làm tăng mật độ thụ thể D2, do đó những phát hiện trên tử thi có khả
năng liên quan đến việc sử dụng các thuốc an thần kinh trước đó chứ khơng
phải là kết quả phát triển của bệnh lý (theo [13]). Nghiên cứu của Gurevich
và cs. lại cho thấy có sự gia tăng đáng kể số lượng thụ thể D3 ở bụng thể vân
(ventral striata) trên những bệnh nhân TTPL mà không sử dụng thuốc an
thần kinh cho đến lúc chết [41]. Trong khi đó, những bệnh nhân được điều
trị bằng thuốc an thần kinh tới lúc chết thì số lượng thụ thể D3 không khác
biệt so với đối chứng [41]. Ngoài ra, thụ thể D3 cũng tăng lên khi hệ
dopaminergic tăng cường hoạt động [40, 66].
Gần đây, người ta cho rằng bệnh TTPL được đặc trưng bởi sự mất cân
bằng giữa hệ DA ở vùng vỏ não và vùng dưới vỏ. Cụ thể là DA ở vùng dưới

vỏ (ví dụ vùng giữa viền - mesolimbic) hoạt động mạnh dẫn đến kết quả là
tăng cường kích thích thụ thể D2 và gây ra các triệu chứng dương tính; trong
khi đó hệ DA vùng vỏ não trán trước (prefrontal cortex, PFC) lại giảm hoạt
động gây ra sự suy giảm của thụ thể D1 dẫn đến các triệu chứng âm tính và
suy giảm nhận thức. Quan điểm trên được kiểm chứng bởi các nghiên cứu
trên chuột cống gây mơ hình TTPL hoặc ở vỏ não bệnh nhân TTPL đều thấy
14

LUAN VAN CHAT LUONG download : add


sự gia tăng thụ thể D1. Sự gia tăng thụ thể D1 được cho là một biện pháp để
“bù trừ” cho sự thiếu hụt DA lâu dài [13]. Ngoài ra, một số tác giả cũng chỉ ra
sự hoạt động đối ngược nhau giữa hệ DA ở vùng vỏ não và dưới vỏ. Trong
đó, hoạt động của DA ở vùng vỏ não trán trước gây ức chế hoạt động của DA
ở vùng dưới vỏ (Hình 1.1).

Hình 1.1. Mơ hình điều hịa hoạt động của các neuron DA ở trạng thái bình
thường (A) và trạng thái bất thường (B). (A): vùng bụng nhân cầu nhạt gây
bất hoạt một số neuron DA. (B): vùng bụng hồi hải mã gây bất hoạt vùng
bụng nhân cầu nhạt do đó làm tăng số lượng neuron DA hoạt động.
*Nguồn: theo Abi-Dargham A., Grace A.A., (2011) [13].
Rối loạn sự điều hòa hoạt động của các neuron DA cũng có thể góp
phần quan trọng trong cơ chế bệnh sinh bệnh TTPL. Người ta cho rằng
neuron DA bao gồm một nhóm các neuron, bằng cách kiểm sốt số lượng các
neuron DA hoạt động, hệ thống DA sẽ duy trì nồng độ DA ổn định và thực
hiện các chức năng khác (Hình 1.1A). Khi quá trình điều hoà này bị phá vỡ có
thể gây ra bệnh TTPL. Các nghiên cứu cho rằng vùng bụng nhân cầu nhạt
(ventral pallidum) gây ức chế sự phát xung của neuron DA. Do đó, sự bất
hoạt của vùng bụng nhân cầu nhạt làm tăng tỷ lệ các neuron DA phát xung tự

phát [33]. Có thể tóm tắt quá trình bất hoạt vùng bụng nhân cầu nhạt như
15

LUAN VAN CHAT LUONG download : add


sau: các neuron phát xung bắt nguồn từ bụng hồi hải mã (ventral
hippocampus) có thể hoạt hóa các neuron chế tiết gamma-aminobutyric acid
(GABA) ở nhân vân bụng (nucleus accumben) thuộc thể vân. Đến lượt
mình, nhân vân bụng lại gây ức chế các neuron chế tiết GABA ở vùng bụng
nhân cầu nhạt, do đó sẽ chuyển các neuron DA đang ở trạng thái bị ức chế
(không hoạt động) sang trạng thái hoạt động (Hình 1.1B).
1.2.2. Giả thuyết về rối loạn chất dẫn truyền thần kinh glutamat
1.2.2.1. Glutamat và các thụ thể của glutamat
Glutamat là chất dẫn truyền thần kinh thuộc nhóm axit amin gây hưng
phấn, được phân bố rộng rãi trong hệ thần kinh trung ương [108]. Thụ thể
glutamat được chia thành 2 nhóm là thụ thể hướng ion (ionotropic receptor)
và thụ thể hướng chuyển hoá (metabotropic receptor) [50, 109].
Các thụ thể hướng ion của glutamat làm mở các kênh thấm cation để
các dòng ion Na+, K+ hoặc Ca2+ đi qua. Có 3 loại thụ thể hướng ion là Nmethyl-D-aspartate

(NMDA);

amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole

propionic acid (AMPA) và kainate [50, 109].
Thụ thể NMDA có cấu trúc phức tạp nhất trong số các thụ thể của hệ
glutamat. Nó cũng là thụ thể có liên quan nhiều nhất đến các rối loạn tâm thần
kinh [109]. Thụ thể NMDA gồm 2 tiểu đơn vị NR1 và 2 tiểu đơn vị NR2,
chúng được mã hóa bởi các gen riêng biệt [63]. Khi 2 phân tử glutamat và 2

phân tử glycine cùng gắn vào thụ thể gây khử cực màng tế bào và loại bỏ ion
Mg2+ khỏi kênh cation sẽ gây hoạt hóa thụ thể NMDA [57]. Khi kênh được
hoạt hóa thì các ion Ca2+, Na+ đi vào và dịng ion K+ đi ra khỏi tế bào. Thụ thể
NMDA được tìm thấy chủ yếu ở hệ limbic. Các kênh ion được điều khiển bởi
các thụ thể này sẽ bị chặn bởi phencyclidine (PCP), ketamin, MK-801

16

LUAN VAN CHAT LUONG download : add


(dizocilpine)... Các chất chủ vận tương tác trực tiếp và mạnh mẽ lên thụ thể
NMDA là N-methyl-D-aspartate và glutamat [109].
Thụ thể AMPA được hoạt hóa trực tiếp bởi glutamat, nó có cấu trúc bộ
bốn (tetramer) gồm các tiểu đơn vị GluR1 - GluR4, mỗi tiểu đơn vị được mã
hóa bởi một gen riêng biệt [39]. Thụ thể AMPA được phân bố rộng rãi ở vỏ
não, bụng thể vân và trong một số cấu trúc thuộc thùy thái dương như hồi hải
mã và hạnh nhân. Các chất chủ vận tác động lên thụ cảm thể AMPA chính là
AMPA và axit amino-3-hydroxy-5-tert-butyl-4-isoxazole propionic [109].
Thụ thể kainate là một bộ bốn gồm các tiểu đơn vị GluR5 - GluR7,
KA1 và KA2. Phần lớn các thụ thể kainate thuộc họ hướng ion và gây tác
dụng hưng phấn; tuy nhiên các thụ thể chứa tiểu đơn vị KA2 lại thuộc hướng
chuyển hóa và gây tác dụng ức chế [75]. Thụ thể kainate được phân bố chủ
yếu ở hồi hải mã và các chất chủ vận của nó là kainate và axit domoic [109].
Các thụ thể hướng chuyển hoá của glutamat (mGluR) được phân bố
rộng rãi ở các vùng, các con đường truyền tín hiệu ở các neuron hưng phấn và
ức chế [95]. Có tám thụ thể trong nhóm này; về mặt dược hóa học, chúng
được chia thành 3 nhóm. Nhóm I: gồm mGluR1, mGluR5 có ở hồi hải mã,
hạnh nhân và đồi thị, có ít hơn ở vỏ não và bụng thể vân [109]. Những thụ thể
này gây hưng phấn, chúng kích thích phospholipase C và hoạt hóa con đường

truyền tín hiệu phosphoinositol [63]. Nhóm II (gồm mGluR2, mGluR3) và
nhóm III (gồm mGluR4, mGluR6, mGluR7, mGluR8) là những thụ thể gây
ức chế, chúng ức chế q trình hoạt hóa adenylyl cyclase [63].
1.2.2.2. Các thuốc tác động lên thụ thể NMDA
Ketamin, PCP, MK-801 là các thuốc gây ức chế thụ thể NMDA, đã
được nhiều tác giả sử dụng để gây mơ hình bệnh TTPL trên động vật; trong số
đó, ketamin được sử dụng rộng rãi nhất [18, 26, 67, 79].
Ketamin lần đầu tiên được Calvin Stevens tổng hợp vào năm 1962 và
được dùng làm thuốc gây mê trên người [103]. Với vai trò là một chất đối vận
17

LUAN VAN CHAT LUONG download : add


không cạnh tranh (non-competitive antagonist) với thụ thể NMDA, ketamin
được nhiều tác giả sử dụng để tạo mơ hình TTPL trên động vật [18, 19, 70].
Bình thường, nếu phân tử glutamat và glycin gắn vào các vị trí tương ứng trên
thụ thể NMDA thì ion Mg2+ sẽ bật khỏi lịng kênh làm kênh ion này được mở
ra và dòng các ion Na+, Ca+ sẽ đi vào tế bào gây thay đổi điện thế màng tế
bào. Ketamin không cạnh tranh vị trí gắn với glutamat hay glycin mà gắn vào
lịng kênh (cùng với vị trí gắn của PCP) gây bất hoạt thụ thể này (Hình 1.2).
Ketamin được hấp thu và phân bố nhanh, thời gian bán thải ngắn
khoảng 20 phút [81]. LD50 của ketamin dùng đường tiêm phúc mạc ở chuột
nhắt và chuột cống trưởng thành lần lượt là 229 ± 5 (mg/kg) và 224 ± 4
(mg/kg) [103].

(B)

(A)

Hình 1.2. Cấu trúc thụ thể NMDA và cơng thức hóa học của ketamin. (A),
Thụ thể NMDA bị bất hoạt dưới tác động của ketamin (*Ng̀n: [16]). (B),
Cơng thức hố học của ketamin (*Ng̀n: [99]).
1.2.2.3. Giả thuyết về glutamat trong bệnh tâm thần phân liệt
Giả thuyết này cho rằng sự suy giảm chức năng thụ thể NMDA đóng
vai trị quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh TTPL [63]. Bằng chứng
gián tiếp đầu tiên cho thấy glutamat có thể liên quan đến bệnh TTPL xuất
phát từ nghiên cứu chụp cắt lớp phát điện tử dương (positron emission
tomography, PET) trên bệnh nhân TTPL. Các tác giả nhận thấy rằng hoạt

18

LUAN VAN CHAT LUONG download : add


động khơng bình thường của những khu vực có mật độ thụ thể glutamat cao
(vùng vỏ não hồi đai trước, anterior cingulate cortex), bề mặt giữa thùy trán
và hồi hải mã) có liên quan đến các triệu chứng dương tính của bệnh TTPL
(theo [109]). Liên quan giữa hệ glutamat và bệnh TTPL còn được thể hiện khi
các nghiên cứu trên tử thi cho thấy sự kết nối của các tế bào tháp (tế bào sử
dụng glutamat làm chất dẫn truyền thần kinh) bị giảm ở những bệnh nhân
TTPL (theo [63]).
Các nghiên cứu trên tử thi và hình ảnh não của bệnh nhân TTPL cho
thấy có sự giảm thể tích, giảm kích thước và tính phức tạp của sợi nhánh
(dendrite) ở các tế bào tháp cũng như sự giảm mật độ các núm nhánh
(dendritic spine) ở các vùng có nhiều thụ thể glutamat như thùy trán trước và
thái dương trên bệnh nhân TTPL [21, 36, 43]. Sự khiếm khuyết về mặt cấu
trúc dường như tăng dần lên trong quá trình phát triển [52].
Nghiên cứu về tác dụng của các chất đối vận thụ thể NMDA đã cung
cấp những bằng chứng ủng hộ cho giả thuyết về vai trò của hệ glutamat trong

cơ chế bệnh sinh bệnh TTPL. Nhiều nghiên cứu cho thấy người bình thường
khỏe mạnh sẽ có những triệu chứng giống bệnh TTPL như loạn thần, suy
giảm hành vi xã hội và rối loạn nhận thức khi sử dụng PCP [63] hoặc ketamin
[78, 86]. Bên cạnh đó, bệnh nhân TTPL sử dụng PCP hoặc ketamin thì tình
trạng bệnh lý sẽ trầm trọng hơn [63].
Tuy nhiên, các triệu chứng bệnh TTPL thì rất đa dạng, phong phú trái
ngược hoàn toàn với những bằng chứng nghèo nàn từ tử thi bệnh nhân TTPL
[43]. Mặt khác, những chứng cứ trên mô tử thi bệnh nhân TTPL còn bị ảnh
hưởng bởi nhiều các yếu tố khác như tuổi của bệnh nhân, các giai đoạn của
bệnh, sự kết hợp của nhiều bệnh lý tâm thần và sự lạm dụng thuốc [44, 61].
1.2.3. Giả thuyết về bất thường hệ thần kinh trung ương
Vào cuối thế kỷ XIX nhiều nhà tâm thần học đã cho rằng bệnh TTPL là
do cấu trúc bất thường của não gây ra. Thực tế nghiên cứu trên tử thi và hình
ảnh chụp não của bệnh nhân TTPL đã có các dấu hiệu cho thấy sự bất thường
19

LUAN VAN CHAT LUONG download : add


của các cấu trúc não như: giảm thể tích (thùy trán trước, thùy thái dương, hồi
đai...) và tăng thể tích não thất [43]. Hình ảnh vi thể giải phẫu bệnh cịn cho
thấy có sự thay đổi về hình dạng, kích thước và số lượng, mật độ các núm
nhánh ở các vùng như: hồi hải mã, hạnh nhân, hồi não trán trước, hồi đai…
trên bệnh nhân TTPL [21, 36].
1.2.4. Giả thuyết về di truyền
Nhiều nghiên cứu trước đây cho thấy người có mối quan hệ huyết
thống càng gần với bệnh nhân TTPL thì nguy cơ mắc bệnh này càng cao
[70, 90]. Ví dụ: bố mẹ và anh chị em ruột của bệnh nhân TTPL có nguy cơ
mắc bệnh lần lượt là 6% và 9%; nếu bố hoặc mẹ bị TTPL thì con ruột của
họ có nguy cơ mắc bệnh là 17%, tỷ lệ này tăng lên 46% nếu cả bố và mẹ

đều bị TTPL [90].
Giả thuyết về di truyền cho rằng khơng có gen đơn lẻ nào có đủ khả
năng gây ra bệnh TTPL. Tuy nhiên, các biến thể di truyền xảy ra ở nhiều gen
sẽ phối hợp với nhau để làm tăng nguy cơ bị bệnh [88]. Ngoài ra, bệnh TTPL
có thể do đột biến ở những gen đơn lẻ dẫn đến tính dị hợp nhiều alen của gen
có liên quan đến bệnh [70, 90].
1.2.5. Giả thuyết về nguyên nhân gây bệnh
Nhiều nghiên cứu về dịch tễ học và lâm sàng đã cho thấy bệnh TTPL
có liên quan tới các biến chứng sản khoa, sự suy dinh dưỡng nặng, sự tiếp xúc
với virus cúm hoặc bị lây nhiễm ở giai đoạn trước sinh [70]. Ví dụ: nhiễm
virus influenza trong thời kỳ mang thai đặc biệt là 3 tháng giữa của thai kỳ
làm tăng nguy cơ bị TTPL ở người con, do virus cúm gây ra sự phát triển bất
thường về thần kinh và tâm thần của người bệnh sau này. Các biến chứng sản
khoa khiến nguy cơ bị bệnh TTPL tăng lên gấp đôi. Các tác giả cho rằng sự
thiếu máu và thiếu oxy trước và trong giai đoạn chuyển dạ đã gây ra giãn não

20

LUAN VAN CHAT LUONG download : add