Nghiên cứu kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn sớm bằng xạ trị lập thể định vị thân

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108
-----------------------------------------

PHẠM VĂN LUẬN

NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI
KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN SỚM BẰNG
XẠ TRỊ LẬP THỂ ĐỊNH VỊ THÂN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2022


ii

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108
---------------------

PHẠM VĂN LUẬN

NGHIÊN CỨU KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI
KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN SỚM BẰNG

XẠ TRỊ LẬP THỂ ĐỊNH VỊ THÂN
Chuyên ngành: Nội hô hấp
Mã số: 62.72.01.44

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Cán bộ hướng dẫn
1. PGS.TS. Nguyễn Đình Tiến
2. PGS.TS. Lê Ngọc Hà

HÀ NỘI – 2022


iii

LỜI CAM ĐOAN
Tôi là PHẠM VĂN LUẬN - Nghiên cứu sinh Viện nghiên cứu khoa học Y
dược lâm sàng 108, chuyên ngành Nội Hô hấp, tôi xin cam đoan:
-

Đây là cơng trình nghiên cứu do tơi thực hiện dưới sự hướng dẫn của

PGS.TS. Nguyễn Đình Tiến và PGS.TS. Lê Ngọc Hà, Bệnh viện Trung ương
Quân đội 108.
-

Các số liệu và kết quả nghiên cứu là hồn tồn chính xác, trung thực và

khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi thu thập số liệu
nghiên cứu.
-

Đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tơi, khơng trùng lặp với bất kỳ

nghiên cứu nào và chưa từng được công bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.

Tác giả luận án

Phạm Văn Luận


iv

LỜI CẢM ƠN


v

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1
Chương I............................................................................................................ 3
TỔNG QUAN ................................................................................................... 3
1.1. Khái quát chung về ung thư phổi .............................................................. 3
1.1.1. Dịch tễ học của ung thư phổi ................................................................. 3
1.1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư phổi giai đoạn sớm ............. 4
1.1.3. Chẩn đốn ung thư phổi khơng tế bào nhỏ ........................................... 13
1.1.4. Điều trị UTPKTBN giai đoạn sớm ...................................................... 19
1.2. Điều trị UTPKTBN giai đoạn sớm bằng xạ trị lập thể định vị thân ........ 25
1.2.1. Giới thiệu về xạ trị lập thể định vị thân ............................................... 25
1.2.2. Liều hiệu quả sinh học trong xạ trị lập thể định vị thân cho UTPKTBN
giai đoạn sớm. ................................................................................................. 27

1.2.3. Chỉ định và chống chỉ định xạ trị lập thể định vị thân UTPKTBN ...... 29
1.2.4. Liều và phân liều xạ trị lập thể định vị thân ở BN UTPKTBN. ........... 29
1.2.5. Các nghiên cứu về xạ trị lập thể định vị thân ở bệnh nhân UTPKTBN
giai đoạn sớm .................................................................................................. 33
Chương II ........................................................................................................ 41
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................... 41
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................... 41
2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................... 42
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu. .............................................................................. 42
2.2.2. Phương pháp lấy mẫu ............................................................................ 42
2.2.3. Nội dung nghiên cứu ............................................................................. 42
2.2.4. Các bước tiến hành ................................................................................ 43
2.2.5. Các phương tiện và quy trình điều trị .................................................. 45
2.2.6. Phương pháp đánh giá .......................................................................... 47
2.2.7. Theo dõi BN sau điều trị ...................................................................... 48


vi

2.3. Đạo đức nghiên cứu ................................................................................ 53
2.4. Xử lý số liệu: ............................................................................................ 53
Chương III ....................................................................................................... 55
KẾT QUẢ ....................................................................................................... 55
3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hình ảnh PET/CT của bệnh nhân ung
thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn I (T1-2aN0M0) trước khi xạ trị lập thể
định vị thân. ..................................................................................................... 55
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng: ................................................... 55
3.1.2. Đặc điểm hình ảnh PET/CT ................................................................. 60
3.2. Kết quả xạ trị lập thể định vị thân ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào
nhỏ giai đoạn sớm. .......................................................................................... 61

3.2.1. Lập kế hoạch điều trị ............................................................................ 61
3.2.2. Đánh giá đáp ứng điều trị ..................................................................... 63
3.2.3. Đánh giá thời gian sống thêm .............................................................. 67
3.2.4. Tác dụng không mong muốn ............................................................... 79
Chương IV ....................................................................................................... 82
BÀN LUẬN .................................................................................................... 82
4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hình ảnh PET/CT của BN ung thư
phổi không tế bào nhỏ giai đoạn I (T1-2aN0M0) trước khi xạ trị lập thể định vị
thân............................ ...................................................................................... 82
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng: ................................................... 82
4.1.2. Đặc điểm hình ảnh PET/CT ................................................................. 87
4.2. Kết quả xạ trị lập thể định vị thân ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào
nhỏ giai đoạn sớm. .......................................................................................... 89
4.2.1. Lập kế hoạch điều trị ............................................................................ 89
4.2.2. Đánh giá đáp ứng điều trị ..................................................................... 91
4.2.3. Đánh giá thời gian sống thêm .............................................................. 96
4.2.4. Tác dụng không mong muốn ............................................................. 109


vii

4.3. Hạn chế của đề tài: ................................................................................ 111
KẾT LUẬN ................................................................................................... 112
1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hình ảnh PET/CT của bệnh nhân ung
thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn I (T1-2aN0M0) không phẫu thuật được,
trước khi xạ trị lập thể định vị thân. .............................................................. 112
2. Kết quả xạ trị lập thể định vị thân ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào
nhỏ giai đoạn sớm. ........................................................................................ 112
KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 114

viii

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt

Tiếng anh

Tiếng việt

American College of Chest
Physicians
Anaplastic lymphoma kinase

Hội các nhà lồng ngực Hoa
Kỳ

American Joint Committee on
Cancer
American Society for Radiation
Oncology

Ủy ban ung thư Hoa Kỳ

ATS

American Thoracic Society

Hội lồng ngực Hoa Kỳ

BED

Biologically effective doses

Liều hiệu quả sinh học

ACCP
ALK
AJCC
ASTRO

Bệnh nhân

BN
CEA

Carcinoembryonic antigen

Kháng nguyên biểu mô
phôi
Cận lâm sàng

Chronic Obstructive Pulmonary
Disease
Computed Tomography
Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4
Clinical Target Volume
Diffusing capacity of lung for
carbon monoxide
Eastern Cooperative Oncology

Group
Epidermal Growth Factor
Receptor
European Society for Medical
Oncology

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn
tính
Chụp cắt lớp vi tính
Kháng nguyên tế bào
lympho T gây độc
Thể tích bia lâm sàng
Khả năng khuếch tán của
phổi với carbon monoxid
Nhóm hợp tác về ung thư
miền Đơng
Thụ thể của yếu tố phát
triển biểu bì
Hội ung thư Châu Âu

CLS
COPD
CT
CTLA-4
CTV
DLCO
ECOG
EGFR
ESMO

Hội xạ trị ung thư Hoa Kỳ


ix

FEV1

Forced expiratory volume in one
second

Thể tích thở ra tối đa trong
1 giây

FISH

Fluorescence in situ hybridization

GTV

Gross Tumor Volume

Lai tại chỗ phát huỳnh
quang
Thể tích khối u thơ
Hóa chất

HC
IHC

Immunohistochemistry

Hóa mơ miễn dịch

IASLC

the International Association for
the Study of Lung Cancer

Hội nghiên cứu ung thư
phổi Thế giới

IV

Irradiated Volume

Thể tích chiếu xạ

LS

Lâm sàng

MRI

Magnetic Resonance Imaging

Chụp cộng hưởng từ

NCCN

National Comprehensive Cancer

Network

Mạng lưới ung thư Hoa Kỳ

NSE

Neuron specific enolase

ORR

Objective Response Rate

Enzym enolase đặc hiệu
thần kinh
Tỉ lệ đáp ứng khách quan

OS

Overall Survival

PD-1/PD-L1 Programmed Death-1/
Programmed Death-Ligand 1

PET/CT

Positron Emission Tomography Computed Tomography

Thời gian sống thêm tồn
bộ
Yếu tố gây chết theo

chương trình 1/ phối tử yếu
tố chết theo chương trình 1
Chụp cắt lớp phát xạ
Positron


x

PFS

Progression Free Survival

Thời gian sống thêm bệnh
không tiến triển

Pro-GRP

Progastrin-releasing peptide

PS

Performance status

Peptide giải phóng
progestrin
Tình trạng tồn thân

PTV

Planning Target Volume

Thể tích bia lập kế hoạch

RFA

Radiofrequency Ablation

Đốt sóng cao tần

RTOG

Nhóm xạ trị ung thư

SCC

Radiation Therapy Oncology
Group.
Stereotactic Body Radiation
Therapy
Squamous cell carcinoma antigen

SCLC

Small cell lung cancer

Kháng nguyên ung thư biểu
mô vảy
Ung thư phổi tế bào nhỏ

T, N, M

Tumor, Node, Metastases

Khối u, hạch, di căn xa

TKI

Tyrosin Kynase Inhibitor

TV

Treated Volume

Ức chế men Tyrosin
Kynase
Thể tích điều trị

SBRT

Xạ trị lập thể định vị thân

UTP

Ung thư phổi

UTPKTBN

Ung thư phổi không tế bào
nhỏ
Phẫu thuật nội soi lồng

ngực có hỗ trợ Video

VATS

Video assisted Thoracic surgery

WHO

World Health Organization

XT

Tổ chức y tế Thế giới
Xạ trị


xi

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1: Phân loại mô bệnh học ung thư phổi theo WHO năm 2015 .... 14
Bảng 1.2. Chẩn đoán giai đoạn TNM của UTP theo Liên ủy ban về Ung
thư Mỹ (American Joint Committee on Cancer - AJCC) phiên bản 7. 2010
................................................................................................................... 16
Bảng 1.3. Chẩn đoán giai đoạn bệnh UTP theo Liên ủy ban về Ung thư
Mỹ năm 2010. ........................................................................................... 17
Bảng 1.4. Kết quả xạ trị đơn thuần UTPKTBN giai đoạn sớm ................ 25
Bảng 1.5: Liều/ phân liều phổ biến trong SBRT ung thư phổi. ................ 32
Bảng 1.6. Liều giới hạn cho cơ quan lành trong SBRT............................ 32
Bảng 2.1. Tiêu chuẩn RECIST 1.1 đánh giá đáp ứng điều trị với khối u. 49

Bảng 2.2. Tiêu chuẩn PERCIST 1.0 đánh giá đáp ứng điều trị với khối u
................................................................................................................... 49
Bảng 3.1: Đặc điểm về tuổi, giới của bệnh nhân được SBRT.................. 55
Bảng 3.2: Các yếu tố nguy cơ thường gặp của bệnh nhân nghiên cứu .... 55
Bảng 3.3: Đặc điểm thời gian diễn biến bệnh…………………………...56
Bảng 3.4 Triệu chứng vào viện của bệnh nhân nghiên cứu...................... 56
Bảng 3.5: Chỉ số dấu ấn sinh học CEA và Cyfra 21-1 ............................. 57
Bảng 3.6: Kích thước u phổi trên CT ngực trước điều trị ........................ 58
Bảng 3.7: Phân giai đoạn khối u trước điều trị trên CT ngực theo AJCC 7
................................................................................................................... 59
Bảng 3.8: Mối tương quan giữa nồng độ CEA, Cyfra 21-1, kích thước
khối u trên CT ngực .................................................................................. 59


xii

Bảng 3.9: Phân týp mô bệnh học theo WHO 2015. ................................. 59
Bảng 3.10: Giá trị trung bình một số chỉ tiêu thơng khí phổi trước điều trị
................................................................................................................... 60
Bảng 3.11: Mức độ tăng chuyển hóa FDG biểu hiện qua chỉ số SUVmax
................................................................................................................... 60
Bảng 3.12: Mối liên quan giữa SUVmax với một số triệu chứng LS,
CLS……………………………………………………………………...61
Bảng 3.13. Chỉ định điều trị SBRT........................................................... 61
Bảng 3.14: Liều hiệu quả sinh học (BED) trong SBRT ........................... 62
Bảng 3.15: Đánh giá đáp ứng sau điều trị 3 tháng theo RECIST 1.1 ....... 63
Bảng 3.16: So sánh đáp ứng sau 3 tháng theo RECIST 1.1 và PERCIST
1.0.............................................................................................................. 63
Bảng 3.17: Thời gian theo dõi BN nghiên cứu………...………………..65
Bảng 3.18: Đáp ứng điều trị của BN trong suốt quá trình theo dõi .......... 65

Bảng 3.19: Mối liên quan giữa đáp ứng SBRT theo vị trí u phổi ............ 65
Bảng 3.20: So sánh mức độ đáp ứng SBRT giữa 2 hệ thống xạ trị .......... 66
Bảng 3.21: Tỉ lệ kiểm soát tại chỗ tại thời điểm 1, 2 và 3 năm ................ 66
Bảng 3.22: Mối liên quan giữa giá trị SUVmax trước điều trị với........... 66
tỉ lệ kiểm soát tại chỗ 1, 2 và 3 năm ......................................................... 66
Bảng 3.23: Mối liên quan giữa tỉ lệ kiểm soát tại chỗ theo PERCIST tại
thời điểm 3 tháng với tỉ lệ kiểm soát tại chỗ 1, 2 và 3 năm ...................... 67
Bảng 3.24: Giá trị tiên lượng của một số đặc điểm CLS đối với PFS...... 77
Bảng 3.25: Giá trị tiên lượng của một số đặc điểm CLS đối với OS ....... 77


xiii

Bảng 3.26: Mối liên quan giữa tỉ lệ sống còn 2, 3, 4, 5 năm với tỉ lệ kiểm
soát tại chỗ 2 năm ..................................................................................... 78
Bảng 3.27: Mối liên quan giữa tỉ lệ sống còn 3, 4, 5 năm với tỉ lệ kiểm
soát tại chỗ 3 năm ..................................................................................... 79
Bảng 3.28: Tỉ lệ các tác dụng không mong muốn sau SBRT................... 79
Bảng 3.29: Phân loại mức độ viêm phổi sau xạ ....................................... 80
Bảng 3.30: Sự thay đổi giá trị trung bình của một số chỉ tiêu thơng khí
phổi trước và sau SBRT ............................................................................ 80
Bảng 3.31: Mối liên quan giữa tác dụng không mong muốn với liều và
phân liều điều trị ....................................................................................... 81


xiv

DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ

Hình 1.1: U phổi ngoại vi thùy dưới phổi phải trên CT ngực. ................... 9

Hình 1.2: Nốt mờ thùy trên bên trái trên CT, trên hình ảnh PET và
PET/CT. .................................................................................................... 10
Hình 1.3: Hạch trên CT và PET/CT ......................................................... 11
Hình 1.4: Các loại thể tích trong xạ trị ..................................................... 31
Hình 2.1. Hệ thống máy xạ trị TrueBeam STx ......................................... 47
Biểu đồ 3.1. Thang điểm tình trạng toàn thân của bệnh nhân .................. 57
Biểu đồ 3.2: Vị trí khối u trước điều trị trên CT ngực.............................. 58
Biểu đồ 3.3: Phân loại rối loạn thơng khí phổi của BN. ........................... 60
Biểu đồ 3.4: Phân liều điều trị .................................................................. 62
Biểu đồ 3.5: Giá trị trung bình của CEA, Cyfra 21-1 và SUVmax trước và
sau điều trị 3 tháng. ................................................................................... 64
Biểu đồ 3.6: Giá trị SUVmax trước và sau 3 tháng điều trị so với .......... 64
mức độ kiểm soát bệnh theo PERCIST. ................................................... 64
Biểu đồ 3.7: Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển. ........................ 67
Biểu đồ 3.8: Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) ....................................... 68
Biểu đồ 3.9: Mối liên quan giữa PFS và OS với tiền sử hút thuốc. ......... 68
Biểu đồ 3.10: Mối liên quan giữa PFS và OS với giai đoạn bệnh............ 69
Biểu đồ 3.11: Mối liên quan giữa PFS và OS với tình trạng kiểm soát
bệnh theo tiêu chuẩn PERCIST tại thời điểm 3 tháng. ............................. 70
Biểu đồ 3.12: Mối liên quan giữa PFS và OS theo chỉ định SBRT. ........ 71


xv

Biểu đồ 3.13: Mối liên quan giữa PFS và OS với týp mô bệnh học ........ 71
Biểu đồ 3.14: Mối liên quan giữa PFS và OS với giá trị SUVmax trước
điều trị ....................................................................................................... 72
Biểu đồ 3.15: Mối liên quan giữa PFS và OS với BED. .......................... 73
Biểu đồ 3.16: Mối liên quan giữa PFS và OS với vị trí khối u ................ 73
Biểu đồ 3.17: Mối liên quan giữa PFS và OS với phân liều điều trị. ....... 74

Biểu đồ 3.18: Mối liên quan giữa PFS và OS với kiểm soát tại chỗ 1 năm
................................................................................................................... 75
Biểu đồ 3.19: Mối liên quan giữa PFS và OS với kiểm soát 2 năm. ........ 75
Biểu đồ 3.20: Mối liên quan giữa PFS và OS với kiểm soát tại chỗ 3 năm
. .................................................................................................................. 76


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi (UTP) là loại ung thư thường gặp nhất và là nguyên nhân gây
tử vong do ung thư hàng đầu trên Thế giới cũng như tại Việt Nam. Theo thống
kê của GLOBOCAN năm 2020, tại Việt Nam có 26.262 ca mới được chẩn đốn
UTP ở cả 2 giới, chiếm 14,4% các loại ung thư và có 23.797 ca tử vong do UTP
chiếm 19,4% số ca tử vong do ung thư ở cả 2 giới [1]. Khoảng 80% bệnh nhân
(BN) ung thư phổi được chẩn đoán khi bệnh đã ở giai đoạn muộn với các triệu
chứng trên lâm sàng như ho, đau ngực, khó thở, sút cân... [2]. UTP phân thành
2 týp theo mô bệnh học là UTP tế bào nhỏ (Small cell lung cancer) và UTP
không tế bào nhỏ (Non – small cell lung cancer). Ung thư phổi không tế bào
nhỏ (UTPKTBN) chiếm khoảng 85% số lượng BN được chẩn đốn UTP. Mặc
dù đã có nhiều tiến bộ vượt bậc trong chẩn đoán sớm và điều trị, tuy nhiên, chỉ
khoảng 19% bệnh nhân UTP có thời gian sống thêm ≥ 5 năm ở tất cả các giai
đoạn ung thư được chẩn đoán. Đối với giai đoạn IV, thời gian sống thêm 5 năm
rất thấp, khoảng 2% [2]. UTPKTBN hiện nay được điều trị đa mô thức với các
biện pháp phẫu thuật, xạ trị, hóa chất, điều trị đích, liệu pháp miễn dịch và điều
trị tại chỗ. Mục đích điều trị ung thư phổi nói chung và UTPKTBN nói riêng là
giảm triệu chứng, cải thiện chất lượng cuộc sống và kéo dài thời gian sống thêm
cho BN. Cơ sở chính để lựa chọn biện pháp điều trị đối với bệnh nhân
UTPKTBN là: giai đoạn bệnh theo TNM, typ mơ bệnh học, tình trạng đột biến
gen, biểu lộ miễn dịch, toàn trạng của BN và các bệnh đồng mắc [2-6].

Đối với UTPKTBN giai đoạn sớm (T1-2aN0M0), phẫu thuật là lựa chọn
điều trị hàng đầu vì cho kết quả điều trị khả quan với tỷ lệ sống thêm sau 5 năm
đạt 50% – 86,8% đối với giai đoạn Ia và 43 - 73,9% đối với giai đoạn Ib [7].
Tuy nhiên, có tới 25% bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn sớm không thể phẫu
thuật được do các nguyên nhân khác nhau như bệnh lý mắc kèm nặng, tuổi cao
hoặc từ chối phẫu thuật... do đó một biện pháp điều trị triệt căn hiệu quả để có
thể thay thế phẫu thuật ở nhóm BN này là rất cần thiết [8-10].
Trong những năm gần đây, nhờ sự phát triển của kỹ thuật xạ trị cùng với sự


2

ra đời của các máy xạ trị tiên tiến như CyberKnife hay TrueBeam STx, các BN
UTPKTBN giai đoạn sớm có thêm một lựa chọn điều trị triệt căn đó là xạ trị
lập thể định vị thân (Stereotactic body radiation therapy - SBRT). Xạ trị lập thể
định vị thân (SBRT) được chỉ định đối với các BN UTPKTBN giai đoạn sớm
không phẫu thuật được do có các bệnh lý nặng kết hợp (bệnh lý phổi có giảm
chức năng hơ hấp, bệnh lý tim mạch và các bệnh lý khác gây tăng nguy cơ tai
biến và tử vong do phẫu thuật …) hoặc BN không muốn phẫu thuật. SBRT đã
khắc phục được các nhược điểm của kỹ thuật xạ trị thông thường, cho phép
nâng liều điều trị tại khối u và giảm liều chiếu đối với các tổ chức lành xung
quanh, làm tăng khả năng kiểm soát khối u đồng thời làm giảm các tai biến đối
với tổ chức lành. Các nghiên cứu trên Thế giới cho thấy SBRT mang lại kết
quả điều trị tốt hơn xạ trị thông thường và tương đương với phẫu thuật ở các
BN UTPKTBN giai đoạn sớm với tỷ lệ kiểm soát tại chỗ 3 năm từ 87 – 92%,
thời gian sống thêm sau 3 năm từ 43 – 60% [11-16].
Tại Việt Nam, chúng tôi đã tiến hành Đề tài Nghiên cứu Khoa học cấp Nhà
nước “Nghiên cứu ứng dụng PET/CT và CyberKnife trong chẩn đoán và điều
trị ung thư tuyến giáp và ung thư phổi”, nghiệm thu năm 2015 [17],[18]. Trên
cơ sở đó, chúng tơi triển khai đề tài “Nghiên cứu kết quả điều trị ung thư phổi

không tế bào nhỏ giai đoạn sớm bằng xạ trị lập thể định vị thân” với mục tiêu:
1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hình ảnh PET/CT
của bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ giai đoạn I (T1-2aN0M0)
không phẫu thuật được trước khi xạ trị lập thể định vị thân.
2. Đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn
I (T1-2aN0M0) bằng xạ trị lập thể định vị thân.


3

Chương I
TỔNG QUAN

1.1.

Khái quát chung về ung thư phổi

1.1.1. Dịch tễ học của ung thư phổi:
Trên Thế giới, với ước tính khoảng 2,2 triệu ca ung thư mới mắc và 1,8
triệu ca tử vong, UTP là bệnh ung thư được chẩn đoán phổ biến thứ hai và là
nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu vào năm 2020, chiếm khoảng
1/10 (11,4%) bệnh ung thư được chẩn đoán và 1/5 (18,0%) tử vong. Ung thư
phổi là nguyên nhân hàng đầu gây ra tỷ lệ mắc và tử vong do ung thư ở nam
giới, trong khi ở phụ nữ, nó đứng thứ ba về tỷ lệ mắc, sau ung thư vú và ung
thư đại trực tràng, đứng thứ hai về tỷ lệ tử vong, sau ung thư vú. Tỷ lệ mắc và
tỷ lệ tử vong ở nam cao hơn gần 2 lần so với nữ, mặc dù tỷ lệ nam/nữ rất khác
nhau giữa các vùng, dao động từ 1,2 ở Bắc Mỹ đến 5,6 ở Bắc Phi. Tỷ lệ mắc
UTP và tỷ lệ tử vong do UTP cao gấp 3 đến 4 lần ở các nước phát triển so với
các nước đang phát triển, mơ hình này có thể sẽ thay đổi khi tình trạng thuốc lá
tăng lên, do 80% người hút thuốc từ 15 tuổi trở lên sống ở các nước có thu nhập

thấp và trung bình vào năm 2016 [1].
Ở nam giới, UTP là loại ung thư được chẩn đoán phổ biến nhất ở 36 quốc
gia, trong khi nó là loại ung thư hàng đầu trong số nguyên nhân gây tử vong do
ung thư ở 93 quốc gia. Ở phụ nữ, UTP là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu
do ung thư ở 25 quốc gia ở Bắc Mỹ, Châu Đại Dương và một phần của Châu
Âu. Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất là ở Bắc Mỹ, miền Bắc và miền Tây Châu Âu,
Micronesia / Polynesia và Úc / New Zealand, trong đó Hungary có tỷ lệ cụ thể
theo quốc gia cao nhất. Xu hướng này phản ánh tình trạng hút thuốc lá, với tỷ
lệ tử vong song song với tỷ lệ mắc bệnh. Ở phụ nữ, tình trạng hút thuốc lá đang
có xu hướng tăng lên. Tỷ lệ mắc cũng cao ở Đông Á, phần lớn phản ánh gánh
nặng của phụ nữ Trung Quốc, được cho là để phản ánh mức độ ô nhiễm và phơi


4

nhiễm khơng khí ngồi trời cao đối với các tác nhân có thể hít phải khác, chẳng
hạn như trong q trình sưởi ấm và nấu ăn tạo ra lượng khói tầm thấp chiếm tỷ
lệ phổ biến. Tỷ lệ tử vong do UTP trên tồn cầu do ơ nhiễm mơi trường khơng
khí ngồi trời với hạt PM2,5 (gọi là hạt mịn) là 14% vào năm 2017, dao động
từ 4,7% ở Hoa Kỳ đến 20,5% ở Trung Quốc [1].
Khả năng sống sót của BN UTP sau 5 năm chẩn đoán chỉ là 10% đến 20%
ở hầu hết các quốc gia trong số những người được chẩn đoán từ năm 2010 đến
năm 2014, mặc dù tỷ lệ cao hơn ở Nhật Bản (33%), Israel (27%) và Hàn Quốc
(25%). Tầm soát bằng chụp cắt lớp vi tính liều thấp cho những người có nguy
cơ cao (hiện tại và trước đây nghiện thuốc lá nặng) có thể giúp chẩn đốn sớm
ung thư, và có nhiều khả năng điều trị thành công hơn. Hiệu quả của sàng lọc
bằng cắt lớp vi tính liều thấp hàng năm trong việc giảm tỷ lệ tử vong do UTP
đã được xác nhận trong một số nghiên cứu lâm sàng độc lập, quốc tế, ngẫu
nhiên có đối chứng. Tuy nhiên, việc phổ cập lợi ích này đến tồn dân số nói
chung là một thách thức, có khả năng cản trở một phần việc thực hiện chiến

lược toàn cầu nhằm giảm gánh nặng bệnh tật, ít nhất là trong tương lai gần [1].
Tại Việt Nam, theo thống kê của Globocan 2020, có 26.262 ca mới được
chẩn đoán UTP ở cả 2 giới, chiếm 14,4% các loại ung thư và 23.797 ca tử vong
do UTP chiếm 19,4% số ca tử vong do ung thư ở cả 2 giới. Ở nam giới, UTP
đứng hàng thứ 2 về tỉ lệ mắc và tỉ lệ tử vong sau ung thư gan, xu hướng này
cũng thấy ở nữ giới, UTP đứng sau ung thư vú về tỉ lệ mắc và tỉ lệ tử vong [1].
1.1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư phổi giai đoạn sớm
1.1.2.1. Đặc điểm lâm sàng:
Triệu chứng lâm sàng của UTP đa dạng nhưng khơng đặc hiệu và khơng
có khác nhau giữa các týp mô bệnh học khác nhau, dễ nhầm với các bệnh hơ
hấp mạn tính khác như bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính hay bệnh tim mạch như
suy tim, cơn đau thắt ngực...do đó đa số BN UTP thường được chẩn đoán ở giai
đoạn muộn, chỉ 1/4 số BN (BN) được chẩn đoán ở giai đoạn sớm. Triệu chứng
lâm sàng của BN UTP giai đoạn sớm thường nghèo nàn, nhiều BN hoàn toàn


5

khơng có triệu chứng (khoảng 5 – 15%), họ phát hiện ra bệnh một cách tình cờ
sau khi đi khám sức khỏe định kỳ. Ở giai đoạn muộn, các triệu chứng thường
phong phú hơn, các triệu chứng lâm sàng có thể gặp ở BN UTP bao gồm các
triệu chứng ở cơ quan hô hấp do khối u gây ra hoặc triệu chứng do ung thư xâm
lấn, di căn gây ra. Đơi khi, đó chỉ là các triệu chứng tồn thân, nếu khơng kịp
thời phát hiện và định hướng chẩn đốn có thể dẫn đến làm chậm q trình chẩn
đốn và điều trị [5], [6], [19], [20]. Các triệu chứng lâm sàng có thể gặp ở BN
UTP giai đoạn sớm bao gồm các triệu chứng tại chỗ của cơ quan hô hấp hoặc
triệu chứng của các hội chứng cận u và tồn thân như sau:
- Triệu chứng của cơ quan hơ hấp:
Ho là triệu chứng hay gặp nhất ở BN UTP. Ho biểu hiện lúc chẩn đoán
ở khoảng 60 - 70% trường hợp UTP, ở hầu hết BN không được điều trị khỏi bằng

điều trị thông thường [20]. Tuy nhiên, ở BN UTP giai đoạn I, chỉ có khoảng 19 –
31% BN có triệu chứng ho [21]. Ho ra máu chiếm khoảng 17 – 25% các trường
hợp UTP giai đoạn I [21]. Ho ra máu trong UTP có nhiều mức độ khác nhau
nhưng thường bao gồm đờm có vệt máu. Mơ tả thông thường nhất của BN là
ho ra đờm lẫn ít máu trong vài ngày liên tiếp. Mức độ nghi ngờ tăng lên khi
thấy các triệu chứng dai dẳng hoặc tái diễn, đặc biệt ở các BN có tiền sử hút
thuốc. Chảy máu số lượng lớn trong UTP có thể gây tử vong ở một số trường
hợp [19]. Đau ngực là triệu chứng thường gặp ở BN UTP, triệu chứng này có
thể xảy ra kể cả ở UTP giai đoạn rất sớm mà khơng có xâm lấn màng phổi,
thành ngực hoặc trung thất, tuy nhiên, tỉ lệ này chỉ khoảng 6 – 16% [21]. Khó
thở ở BN UTP giai đoạn sớm thường do bệnh lý kết hợp như COPD hay bệnh
tim mạch chứ không phải do khối u gây nên, tỉ lệ này gặp ở khoảng 3 – 18%
các trường hợp [21]. Nghiên cứu ở các BN có nốt ở phổi, Figueroa C. J. và
cộng sự đã so sánh các triệu chứng của nốt ở phổi do lao và ung thư phổi, kết
quả cho thấy có tới 52,2% các BN UTP là khơng có triệu chứng, trong số BN
có triệu chứng, ho chiếm tỉ lệ cao nhất với 51,8%, tiếp theo là khó thở 35,3%,


6

ho ra máu chiếm 9,4%, đặc biệt các tác giả khơng gặp trường hợp nào có triệu
chứng đau ngực trong nhóm UTP [22].
- Các hội chứng cận u:
Các triệu chứng của hội chứng cận u không phải là hiếm gặp trong UTP và
các bệnh ung thư khác, và đôi khi có thể là biểu hiện lâm sàng đầu tiên của
bệnh. Hội chứng cận u bao gồm nhiều loại rối loạn nội tiết, thần kinh, da liễu
và các rối loạn chức năng cơ thể khác là kết quả gián tiếp của ung thư chứ
không phải do sự hiện diện trực tiếp của tế bào ung thư như xâm lấn hay di căn.
Hội chứng cận u không đặc hiệu đối với UTP, mặc dù tần suất liên quan là khác
nhau giữa các loại khối u. Ví dụ, bệnh xương khớp phì đại và to đầu chi xảy ra

với UTP và lồng ngực nhiều hơn so với các bệnh ung thư nguyên phát khác.
Ngồi ra, một số týp UTP nhất định có thể liên quan nhiều đến hội chứng cận
u hơn những loại khác, đặc biệt là UTP tế bào nhỏ, khối u carcinoid và ung thư
thần kinh nội tiết khác. Tần suất mắc hội chứng này khoảng 0% - 20% ở bệnh
lý ác tính [19], [20], [23]. Các hội chứng cận u gồm:
+ Các hội chứng nội tiết: có thể gặp Hội chứng tăng tiết ADH không phù hợp
tổ chức gây đái tháo nhạt, tăng canxi huyết không do di căn, hội chứng Cushing,
dấu hiệu vú to ở nam giới hoặc hạ đường huyết.
+ Các hội chứng thần kinh: có thể gặp Bệnh lý thần kinh cảm giác bán cấp,
Hội chứng nhược cơ Lambert-Enton, giả tắc ruột non, viêm não tủy hoặc Bệnh
võng mạc do ung thư.
+ Bệnh lý xương: có thể biểu hiện bằng bệnh xương khớp phì đại hoặc to đầu
chi (ngón dùi trống).
+ Các hội chứng bệnh lý thận: hay gặp biểu hiện viêm cầu thận hoặc hội chứng
thận hư.
+ Huyết học: biểu hiện bằng thiếu máu hoặc tăng bạch cầu ái toan, cũng có thể
gặp huyết khối khơng do di căn hoặc ban xuất huyết giảm tiểu cầu.
+ Các hội chứng mạch collagen: có thể biểu hiện bằng viêm da cơ, viêm đa cơ,
viêm mạch hoặc Lupus ban đỏ hệ thống.


7

+ Các hội chứng về da: biểu hiện bằng chứng rậm lơng mắc phải, ban đỏ đa
hình thái, chứng sừng hóa, đỏ da hay viêm da bong vảy.
+ Rối loạn đông máu biểu hiện bằng huyết khối tĩnh mạch hoặc đơng máu rải
rác lịng mạch.
- Các triệu chứng khác:
Các triệu chứng tồn thân có thể gặp ở BN UTP giai đoạn sớm bao gồm: Sốt
gặp ở 7 – 25% BN, chán ăn ở 6 – 15% và gầy sút cân xảy ra ở 13 – 36% các

trường hợp UTP [21]. Trong khi đó, các triệu chứng của bệnh tiến triển tại chỗ
hoặc bệnh tiến triển ngồi lồng ngực khơng gặp ở BN UTP giai đoạn sớm, vì
các triệu chứng này xuất hiện khi khối u đã xâm lấn, chèn ép hoặc di căn các
cơ quan khác, khi đó đã chuyển giai đoạn T,N,M [19], [20]. Cũng trong nghiên
cứu của Figueroa C. J. và cộng sự cho thấy, ở nhóm UTP 7,9% BN có sút cân,
1,4% BN có sốt [22].
1.1.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng
- Đặc điểm trên Xquang ngực thẳng, nghiêng:
Xquang ngực thường quy là phương pháp cơ bản để phát hiện tổn thương
mờ ở phổi, giúp xác định được vị trí, kích thước, hình thái tổn thương và các
tổn thương khác kèm theo [4], [24]. Đối với UTP giai đoạn sớm, đặc điểm trên
Xquang ngực thường quy hay gặp là bóng mờ dạng trịn, có thể là nốt mờ đơn độc
kích thước ≤ 3cm hoặc khối mờ kích thước trên 3cm nhưng khơng q 5cm, bờ
xung quanh có thể đều hoặc khơng đều (đa cung, tua gai, có khe nứt…), ít nhất 1
phần được bao quanh bởi nhu mơ phổi, thường hình cầu, trong lịng thuần nhất,
đơi khi có hoại tử trong khối u (thường là hoại tử lệch tâm, thành dày, bờ trong
nham nhở, khơng có mức nước ngang, trừ trường hợp hoại tử khối u áp xe hóa).
Tuy nhiên, nốt mờ đơn độc đơi khi dễ bị bỏ sót trên phim Xquang. Các tổn thương
thường bị bỏ sót do khơng rõ ràng, nằm ở vị trí khuất do bị các cấu trúc giải phẫu
che đi như đỉnh phổi, rốn phổi, bóng tim…, hoặc do kích thước bé. Nhìn chung,
tổn thương bị bỏ sót thường nằm ở thùy trên (khoảng 80%), trong đó khoảng 50%
là thùy trên bên phải, ở phụ nữ bị bỏ sót nhiều hơn nam giới. Các nghiên cứu cho


8

thấy, nếu kích thước tổn thương ≤ 10mm, bị bỏ sót khoảng 71%, kích thước 10 –
30 mm, có 28% khơng được phát hiện. Tuy nhiên, với kích thước 30 – 40 mm,
cũng có khoảng 12% tổn thương bị bỏ sót. Các tổn thương bị bỏ sót trên Xquang
thẳng, có thể được khắc phục một phần khi có phim nghiêng [24], [25].

- Đặc điểm u phổi trên phim chụp cắt lớp vi tính lồng ngực:
Chụp cắt lớp vi tính (Computed Tomography - CT) là phương pháp có hiệu
quả cao trong đánh giá khối u, hạch và trung thất. Đặc điểm khối u phổi giai
đoạn sớm trên CT ngực về cơ bản giống như hình ảnh Xquang thường quy, tuy
nhiên, hình ảnh CT có độ nhạy cao hơn trong việc phát hiện nốt mờ ở phổi cũng
như cho phép quan sát và đánh giá chi tiết hơn về vị trí, kích thước, bờ, đặc
điểm ngấm thuốc cản quang, khí phế thũng.... Nó cho phép có thể quan sát được
những nốt mờ < 1cm, những tổn thương ở vị trí bị che lấp bởi trung thất và cơ
hồnh khơng thấy được trên phim X quang thường [5], [24].
Đặc điểm u phổi trên CT ngực:
+ Về kích thước: Kích thước của u phổi trên CT ngực được đo ở 3 bình
diện: theo chiều ngang bên – bên, chiều trước sau và chiều dọc [24], [25]. Khả
năng là ác tính của một tổn thương phổi trên CT ngực liên quan đến kích thước
của nó, kích thước u phổi càng lớn, khả năng ác tính càng cao: nếu nốt tổn
thương ở phổi có kích thước > 2cm thì 80% là ác tính, cịn nếu khối u có kích
thước > 3cm, tỉ lệ này là 93 – 99%. Khối u phổi giai đoạn sớm được xác định
là có kích thước ≤ 5cm [24].
+ Về vị trí: Khoảng 2/3 UTP xảy ra ở thùy trên và hầu hết là thùy trên bên
phải. 60% các trường hợp được chẩn đoán với tổn thương ở ngoại vi, 1/3 các
trường hợp được ghi nhận u trung tâm [24], [25].
+ Về đường bờ: Trên hình ảnh CT ngực, u phổi thường xuất hiện với đường
bờ không đều, không rõ ràng, tua gai hoặc đa cung. Gần 90% các nốt, khối tổn
thương có đường bờ khơng đều là ác tính, chỉ có 20% trường hợp đường bờ
nhẵn là ác tính. Ngược lại đa số tổn thương có đường bờ nhẵn là lành tính [25].
Trên hình ảnh CT ngực của u phổi có thể thấy một số hình ảnh đặc biệt như:


9

hình ảnh “vịng ánh sáng ác tính” được sử dụng để mô tả sự xuất hiện của tua

gai xung quanh nốt hoặc khối u; hình ảnh “đi màng phổi” là một đường mờ
mỏng được xuất hiện kéo dài từ bờ nốt hoặc khối u phổi đến màng phổi; dấu
hiệu halo: dấu hiệu này là hình mờ bao quanh nốt phổi, có thể gặp ở BN có nốt
mờ đơn độc ở phổi.

Hình 1.1: U phổi ngoại vi thùy dưới phổi phải trên CT ngực.
(Bệnh nhân: Lê Đức T, số hồ sơ:21657288).
+ Về đậm độ: Đậm độ của u phổi đôi khi cũng gặp dạng kính mờ, tuy nhiên,
hầu hết các nốt hoặc khối ung thư phổi đều có đậm độ mơ mềm. Đánh giá đậm
độ của u phổi thường dựa trên cửa sổ trung thất với tỷ trong trung bình là 35HU.
Các khối u phổi thường ngấm thuốc cản quang hơn so với tổn thương lành tính.
Khi lấy ngưỡng tăng ngấm thuốc cản quang là 15HU để định hướng ác tính, độ
nhạy 98%, độ đặc hiệu 58%, độ chính xác 77% [25].
- Chụp cắt lớp phát xạ Positron (Positron Emission Tomography/ Computed
Tomography - PET/CT):
Đối với UTP, PET/CT có vai trị rất quan trọng trong việc phát hiện tổn
thương bao gồm u nguyên phát, hạch và di căn xa, từ đó cho phép chẩn đốn
chính xác giai đoạn bệnh [24], [26]. Với một nốt tổn thương ở phổi được phát
hiện, độ nhạy, độ đặc hiệu của các phương pháp chẩn đốn hình ảnh trong việc
định hướng lành tính hay ác tính là khác nhau. Trong PET/CT, giá trị lớn nhất
của nồng độ hấp phụ chuẩn (maximum Standard Uptake Value - SUVmax) tại
2,5 được lấy làm giá trị ngưỡng để phân biệt giữa tổn thương lành tính và ác


10

tính. Độ nhạy và độ đặc hiệu của PET/CT với nốt mờ đơn độc ở phổi qua các
nghiên cứu có sự khác nhau nhỏ, khoảng 95 – 97% và 82 – 85% theo lần lượt
[27], [28], giá trị dự báo dương là 91%, giá trị dự báo âm là 90% [28].

Hình 1.2: Nốt mờ thùy trên bên trái trên CT, trên hình ảnh PET và PET/CT,
nốt tổn thương này tăng chuyển hóa FDG, biểu hiện bằng màu đỏ cam,
hướng đến tổn thương ác tính.
Nguồn: Kim SK, et al (2007) [27].
Về chẩn đốn giai đoạn TNM, PET/CT có giá trị quan trọng trong xác
định kích thước, vị trí, mức độ xâm lấn của khối ung thư phổi đối với các
tổ chức xung quanh [24], [29], [30]. Các khuyến cáo hiện nay đều ưu tiên
lựa chọn PET/CT để đánh giá giai đoạn trước khi chỉ định điều trị nếu có
điều kiện [2], [31]. PET/CT có độ chính xác cao hơn so với CT trong việc
đánh giá hạch trung thất và do đó, PET/CT làm tăng cơ hội điều trị phẫu
thuật và xạ trị triệt căn cho BN. Birim và cộng sự nghiên cứu phân tích gộp
17 nghiên cứu với 833 BN UTPKTBN, so sánh giữa giá trị của PET/CT và
CT trong đánh giá hạch rốn phổi trung thất cho kết quả độ nhạy và độ đặc
hiệu lần lượt là 83% (66 – 100%) và 92% (81 – 100%) cho PET/CT, trong