Nghiên cứu tình hình dọa sẩy thai và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân sau điều trị vô sinh bằng thụ tinh trong ống nghiệm

1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGUYỄN THỊ CHIÊU ĐOAN

NGHIÊN CỨU TÌNH HÌNH DỌA SẨY THAI
VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở
BỆNH NHÂN SAU ĐIỀU TRỊ VÔ SINH
BẰNG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM

HUẾ - 2022


2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGUYỄN THỊ CHIÊU ĐOAN

NGHIÊN CỨU TÌNH HÌNH DỌA SẨY THAI
VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN Ở
BỆNH NHÂN SAU ĐIỀU TRỊ VÔ SINH
BẰNG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Chuyên ngành: SẢN PHỤ KHOA

Mã số: 8720105

Người hướng dẫn khoa học:
PGS. TS. LÊ MINH TÂM

HUẾ - 2022


3

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT

Tiếng Anh
ART
BMI
CI
CTC
EPL
ICSI
IUI
IVF
OR
PCOS
WHO

Assisted Reproductive Technology
Body Mass Index
Confidence Interval
Early Pregnancy Loss
Intra-cytoplasmic Sperm Injection

Intrauterine Insemination
In Vitro Fertilization
Odds Ratio
Polycystic ovary syndrome
World Health Organization

Tiếng Việt
Công nghệ hỗ trợ sinh sản
Chỉ số khối cơ thể
Khoảng tin cậy
Cổ tử cung
Sẩy thai sớm tự phát
Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn
Bơm tinh trùng vào buồng tử cung
Thụ tinh trong ống nghiệm
Tỷ số chênh
Hội chứng buồng trứng đa nang
Tổ chức Y tế thế giới


4

MỤC LỤC


5

DANH MỤC CÁC BẢNG

6

ĐẶT VẤN ĐỀ

Sẩy thai là hiện tượng khi thai bị tống xuất ra khỏi buồng tử cung, chấm dứt
thai kỳ trước tuổi thai có thể sống được một cách độc lập bên ngồi tử cung (ngay cả
khi có sự can thiệp của y tế) [6]. Theo quy ước, sẩy thai được xác định khi thai sẩy
trước 22 tuần vô kinh hay cân nặng của thai dưới 500g [19]. Tỷ lệ sẩy thai lâm sàng
được ghi nhận chiếm 15 - 20% thai kỳ và khoảng 80% trường hợp diễn ra ở ba tháng
đầu [79], [30]. Nguy cơ tiềm ẩn của sẩy thai khi thụ thai tự nhiên được xác định bởi
các nguyên nhân như: bất thường di truyền [36], tuổi mẹ lớn hơn 35 [68], thừa cân
hoặc béo phì [23], tiền sử nạo phá thai [23], nhiễm vi sinh vật [37], rối loạn hormone
[26]... Hậu quả của sẩy thai là giảm sút sức khoẻ người mẹ, ảnh hưởng tới nguồn lao
động của gia đình và xã hội, thậm chí nguy hiểm đến tính mạng sản phụ do biến
chứng băng huyết, nhiễm trùng; ngồi ra cịn có thể gây nên tình trạng vơ sinh thứ
phát, ảnh hưởng đến hạnh phúc gia đình và chất lượng dân số [54].
Sẩy thai tự nhiên thường diễn ra qua hai giai đoạn: doạ sẩy thai và sẩy thực
sự [1]. Dọa sẩy thai là bệnh lý sản phụ khoa thường gặp, tần suất ngày càng tăng.
Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) định nghĩa dọa sẩy thai là hiện tượng chảy máu hoặc
ra dịch âm đạo liên quan đến máu trong nửa đầu thai kỳ, khi cổ tử cung cịn đóng;
ngồi ra có thể kèm theo triệu chứng đau bụng, nặng tức vùng hạ vị hoặc đau lưng
vùng thấp [31], [51]. Dọa sẩy thai diễn ra khoảng 20% trong các thai kỳ [80], chẩn
đoán và điều trị khơng kịp thời có nguy cơ sẽ tiến triển thành sẩy thai thực sự.
Cho đến nay, sẩy thai đã trở thành một trong những biến chứng thường gặp
của công nghệ hỗ trợ sinh sản (ART) [48]. So với thụ thai tự nhiên, các trường hợp
mang thai nhờ hỗ trợ sinh sản có thể gia tăng nguy cơ sẩy thai [73]. Dữ liệu về
148.494 trường hợp mang thai hỗ trợ sinh sản ở Hoa Kỳ được thụ thai từ năm 1999
đến năm 2002 cho thấy rằng, tỷ lệ sẩy thai trong các trường hợp có hỗ trợ sinh sản
lên đến 29% [34]. Một nghiên cứu hồi cứu trên 2.040 phụ nữ được chẩn đốn có
thai sau 15 ngày chuyển phơi sau điều trị thụ tinh trong ống nghiệm tại

Đơn vị Hỗ trợ sinh sản bệnh viện An Sinh (IVFAS) từ năm 2011 đến tháng 6


7
năm 2013, kết quả cho thấy tỉ lệ sẩy thai là 17,46%. Đây là nghiên cứu đầu tiên
tại Việt Nam với cỡ mẫu lớn báo cáo về tỉ lệ sẩy thai sau thụ tinh trong ống
nghiệm [4].
Người ta nhận thấy, đối với các thai phụ có điều trị hỗ trợ sinh sản, nguy cơ
mất con tiềm ẩn gia tăng liên quan đến một số yếu tố gắn với phụ nữ bị vô sinh,
chẳng hạn như loại chu kỳ chuyển phôi tươi hay đơng lạnh [50], [57], tình trạng
giảm dự trữ buồng trứng [47], hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS) [61], yếu tố
bất thường liên quan đến tử cung bao gồm u xơ, dính và dị tật bẩm sinh [41], [52],
[59]. Tuy nhiên, vẫn còn những rào cản khác chưa thể tìm hiểu được và điều này có
thể ảnh hưởng đến hiệu quả của điều trị mang thai nhờ hỗ trợ sinh sản. Chúng ta
biết rằng, dọa sẩy thai thực sự là sang chấn về thể chất và tinh thần, gây ra cảm giác
đau khổ, lo lắng, rối loạn giấc ngủ và sức khỏe cho bà mẹ, đặc biệt đối với những
cặp vợ chồng hiếm muộn vô sinh phải nhờ vào phương pháp thụ tinh trong ống
nghiệm [28]. Các yếu tố liên quan đến việc tăng nguy cơ sẩy thai ở thai phụ sau
điều trị vô sinh bằng thụ tinh trong ống nghiệm cần được nghiên cứu thêm.
Xuất phát từ những vấn đề trên, chúng tôi xin tiến hành thực hiền đề tài “Nghiên
cứu tình hình dọa sẩy thai và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân sau điều trị vô sinh
bằng thụ tinh trong ống nghiệm” nhằm mục tiêu:
1. Khảo sát đặc điểm dọa sẩy thai ở bệnh nhân sau điều trị vô sinh bằng thụ tinh
trong ống nghiệm.
2. Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến tình trạng dọa sẩy thai ở những bệnh
nhân này.


8

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ SẨY THAI VÀ DỌA SẨY THAI.
1.1.1. Khái niệm.
Các thuật ngữ được sử dụng để định nghĩa bào thai bị sẩy khác nhau giữa các
tổ chức có thẩm quyền.
Theo National Center for Health Statistics (NCHS), Centers for Disease
Control and Prevention (CDC) và World Health Organization (WHO), sẩy thai được
định nghĩa là trường hợp thai bị tống ra khỏi buồng tử cung trước 20 tuần hay cân
nặng của thai dưới 500gr [31]. Còn theo tiêu chẩn Châu Âu, định nghĩa này liên
quan đến tuổi thai dưới 22 tuần hoặc theo kinh cuối cùng là dưới 24 tuần [77].
Theo tiêu chuẩn quốc gia Việt Nam: Sẩy thai là trường hợp thai và rau bị
tống ra khỏi buồng tử cung trước 22 tuần (tính từ ngày đầu của kỳ kinh cuối) [7].
Dọa sẩy thai là biểu hiện của tình trạng xuất huyết âm đạo nửa đầu thai kỳ,
có hoặc khơng kèm theo đau bụng, khi cổ tử cung đang đóng và bào thai vẫn cịn
tồn tại trong tử cung [70]. Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) định nghĩa dọa sẩy thai là
hiện tượng chảy máu hoặc ra dịch âm đạo liên quan đến máu trong nửa đầu thai kỳ,
khi cổ tử cung cịn đóng; có thể kèm theo triệu chứng đau bụng, nặng tức vùng hạ vị
hoặc đau lưng vùng thấp [31], [51].
Gần 25% phụ nữ mang thai bị chảy máu âm đạo ở một mức độ nào đó trong
tam cá nguyệt đầu tiên [40] và khoảng 15% bệnh nhân dọa sẩy thai sẽ tiến triển đến
sẩy thai hoàn toàn [33].
1.1.2. Những nguyên nhân gây sẩy thai.
1.1.2.1. Nguyên nhân bất thường nhiễm sắc thể thai nhi.
Đây là nguyên nhân đứng đầu, chiếm khoảng 50 - 60% các nguyên nhân gây
sẩy thai. Bất thường nhiễm sắc thể thai nhi thường gây sẩy thai sớm ngay trong
những tuần lễ đầu của thai kỳ [36]. Nguy cơ sẩy thai sớm giảm khi tuổi thai tăng và
tương đối thấp sau 15 tuần tuổi ở thai nhi bình thường về mặt di truyền [65].

9
Ngoài ra, vấn đề bất thường về di truyền này cịn là một nhân tố quan trọng
gây nên tình trạng sẩy thai liên tiếp. Theo Nayeralsadat Fatemi và cộng sự (2021),
trong số những cặp vợ chồng bị sẩy thai liên tiếp, tần suất bất thường nhiễm sắc thể
chiếm khoảng 15,61% [35]. Các bất thường di truyền được phát hiện bởi kĩ thuật
Microarray có nhiều khả năng xảy ra ở giai đoạn phôi thai hơn là giai đoạn tiền phôi
hoặc thai nhi [56].
Trong số các bất thường về nhiễm sắc thể, 95% là do lỗi phát sinh từ giao tử
mẹ, và 5% từ phía người cha (Jacobs, 1980). Phần lớn các bất thường phổ biến là
thể tam nhiễm, được tìm thấy với tần suất từ 50% - 60%; monosomy X (9% –
13%); và thể tam bội (11% – 12%) (Eiben, 1980; Jenderny, 2014) [31].
Shan Li và cộng sự (2021), qua khảo sát 3235 cặp vợ chồng bị sẩy thai từ hai
lần trở lên trước 20 tuần trong giai đoạn từ 2008–2018, nhận thấy rằng hiện tượng
quang sai nhiễm sắc thể được phát hiện trên 121 trường hợp (bao gồm 75 nữ và 46
nam, chiếm tổng số 3,74% trong tập 3235 cặp vợ chồng), trong đó 101 ca có bất
thường cấu trúc (46 trường hợp chuyển đoạn tương hỗ chiếm 38%, 13 trường hợp
chuyển đoạn Robertson chiếm 10,7%, 42 trường hợp đảo đoạn nhiễm sắc thể chiếm
34,7%) và 20 ca còn lại bất thường về số lượng, chiếm 16,5% [76].
1.1.2.2. Nguyên nhân bất thường về giải phẫu.
Chiếm khoảng 15% các trường hợp sẩy thai liên tiếp. Bất thường bẩm sinh tử
cung gặp từ 10-15% phụ nữ sẩy thai liên tiếp so với 7% dân số nói chung [17].
- Các bất thường về giải phẫu tử cung bẩm sinh bao gồm: tử cung 2 sừng, tử
cung đơi, tử cung có vách ngăn, thiểu sản tử cung, tử cung kém phát triển, bất
thường ở động mạch tử cung… đều làm tăng nguy cơ dọa sẩy, sẩy thai [21], [9].
- Một số bất thường khác do mắc phải [17], [21], [9]:
+ U xơ tử cung, thường là u xơ tử cung dưới niêm, có thể ngăn cản quá trình
làm tổ của trứng cũng như sự phát triển của bào thai, đặc biệt khi u lớn trên 5cm
thường gây biến chứng sẩy thai. Bóc u xơ tử cung trước đây có thể gây biến dạng
buồng tử cung.
+ Hội chứng Asherman là tình trạng dính lịng tử cung (do nhiễm trùng hoặc

sau thủ thuật nạo lòng tử cung)


10
+ Hở eo tử cung (thường do tổn thương rách cổ tử cung sau sinh, do nong
nạo, khoét chóp cổ tử cung hoặc cắt cụt cổ tử cung), thường gây sẩy thai đột ngột
vào 3 tháng giữa của thai kỳ.
+ Lạc nội mạc tử cung trong cơ (adenomyosis)
Trong một nghiên cứu trên 104 phụ nữ bị sẩy thai liên tiếp, các chẩn đốn
cấu trúc phổ biến nhất có thể góp phần gây ra sẩy là dính lịng tử cung (hội chứng
Asherman, 15%), u xơ tử cung (14%), vách ngăn tử cung (3%), và polyp nội mạc tử
cung (2 %) [82].
1.1.2.3. Nguyên nhân về bất thường nội tiết.
Ước tính khoảng 8-12% các trường hợp sẩy thai liên tiếp có nguyên nhân từ
các yếu tố nội tiết [31]. Các nguyên nhân nội tiết chính trong nhóm này là hội
chứng buồng trứng đa nang (PCOS), béo phì, tăng insulin máu và đề kháng insulin
(IR) so với những bất thường nội khác [46].
- PCOS là bất thường được xác định phổ biến nhất ở phụ nữ bị sẩy thai liên
tiếp, chiếm khoảng 40% [55]. Các bất thường liên quan đến hội chứng buồng trứng
đa nang và béo phì, nồng độ LH cao trong pha nang nỗn, cường adrogens, ức chế
chất hoạt hóa plasminogen, leptin hay estradiol vào ngày cho hCG có thể ảnh hưởng
diễn biến thai kỳ do tác động đến chất lượng noãn hay nội mạc tử cung [19].
- Béo phì được cho là ảnh hưởng đến chức năng sinh sản của phụ nữ thông
qua tăng insulin máu và sản xuất androgen. Béo phì ở người mẹ đã được báo cáo là
một yếu tố nguy cơ độc lập đối với sẩy thai [44], tuy nhiên làm gia tăng nguy cơ ở
phụ nữ PCOS được điều trị vơ sinh [63]. Đề kháng insuline có thể đóng một vai trị
quan trọng trong việc giải thích mối liên quan giữa béo phì, PCOS và sẩy thai tái
phát [62].
- Thiếu progesterone là một nội tiết tố sinh dục nữ được hồng thể chế tiết,
do đó ảnh hưởng đến quá trình chuyển dạng nội mạc tử cung tạo điều kiện cho phôi

làm tổ. Nhiều tác giả đồng ý rằng trong một số trường hợp, sẩy thai là do sự chế tiết
progesterone khơng đầy đủ. Thuật ngữ suy hồng thể, tức thiếu hụt progesterone
trong pha hoàng thể do giảm chế tiết hoàng thể được xem là một trong những
nguyên nhân gây sẩy thai [19]. Nồng độ progesterone trong huyết thanh > 10 ng/ml


11
ở giữa giai đoạn hoàng thể hiếm khi liên quan đến bất thường trong pha hoàng thể,
trong khi mức < 12 ng/ml có liên quan đến gia tăng nguy cơ sẩy thai [58].
- Bệnh tiểu đường: Những phụ nữ bị tiểu đường phụ thuộc insuline sẽ tăng
nguy cơ sẩy thai sớm quý đầu và nguy cơ dị tật bẩm sinh cho thai. Nguy cơ này phụ
thuộc vào mức độ rối loạn chuyển hóa đường trong q đầu mang thai. Chính vì thế
kiểm sốt chạt chẽ đường máu trước khi dự định mang thai cũng như trong quý đầu
thai kì hết sức quan trọng (Greene, 1999). Craig và cộng sự (2002) cũng ghi nhận
tần suất cao đề kháng insulin ở phụ nữ bị sẩy thai liên tiếp [19]. Kiểm soát kém, đặc
biệt là với HbA1C trên 8% làm tăng nguy cơ sẩy thai và nguy cơ dị tật bẩm sinh
nặng cho bào thai [17].
1.1.2.4. Nguyên nhân miễn dịch.
- Tình trạng sẩy thai phổ biến hơn ở phụ nữ mắc bệnh lupus ban đỏ hệ thống
(Clowse, 2008). Nhiều người trong số những phụ nữ này, cũng như một số người
không mắc bệnh lupus khác, mang kháng thể kháng phospholipid, một họ tự kháng
thể liên kết với protein huyết tương liên kết với phospholipid (Erkan, 2011) [31].
- Hội chứng kháng phospholipid (Antiphospholipid syndrome – APS) là
bệnh tự miễn gây nhiều biến chứng sản khoa như sẩy thai liên tiếp, sẩy thai muộn,
thai chết trong tử cung; tỷ lệ lưu hành ở thai phụ là 2,7 -7% và ở bệnh nhân sẩy thai
liên tiếp chiếm khoảng 15% [21], [17].
Cơ chế của APS gây sẩy thai là khơng rõ ràng nhưng có thể chia thành
ba loại: huyết khối, viêm và bất thường bánh nhau. Huyết khối là do ức chế sự chế
tiết prostacyclin (một chất ức chế hoạt hóa tiểu cầu và giãn mạch) và kích thích
thromboxan dẫn đến co mạch và tăng kết tập tiểu cầu hình thành nên các huyết khối

tại vị trí bánh nhau và gây sẩy thai. APS có thể gây nhiễm trùng cấp tính tại vị trí
diện nhau bám dẫn đến sự phát triển kém của thai. Đáng chú ý, bất thường về mô
học gai nhau là nguyên nhân phổ biến gây sẩy thai do APS [17], [21].
1.1.2.5. Nguyên nhân nhiễm khuẩn.
Một tình trạng nhiễm trùng dù là vi khuẩn, siêu vi, kí sinh trùng hay nấm đều
có thể là nguyên nhân gây sẩy thai. Viêm màng ối, thường là hậu quả của một
nhiễm trùng ngược dòng từ viêm âm đạo hay viêm cổ tử cung đi lên là một nguyên


12
nhân gây sẩy thai muộn trong 3 tháng giữa thai kỳ. Tình trạng sốt cao > 39 độ C
trong các nhiễm trùng cấp tính là một yếu tố có thể gây dị dạng thai và có hại cho
bào thai (Smith và cộng sự, 1978; Milunsky và cộng sự, 1992).
Tác nhân vi khuẩn thường hay phối hợp với sẩy thai là Mycoplasma hominis và
Ureaplasma urealyticum. Ngoài ra nhiễm khuẩn âm đạo do Gardnerella vaginalis cũng
thường thấy ở những trường hợp sẩy thai hơn là so với các trường hợp sinh đủ tháng.
Nhiễm Herpes simplex virus gia tăng nguy cơ sẩy thai. Human papilloma virus
được tìm thấy ở mơ nhau thai bị sẩy nhiều hơn so với mô nhau thai sanh đủ ngày.
Toxoplasma gondii, một loại ký sinh trùng nội tế bào bắt buộc, có thể xâm
nhập qua nhau và tấn cơng vào thai nhi, gây sẩy thai muộn tái phát [9].
Do vậy, những phụ nữ mong muốn có con nên đi khám phụ khoa trước khi
có thai để điều trị sớm viêm cổ tử cung, viêm nội mạc tử cung sớm.
1.1.2.6. Nguyên nhân chấn thương và bệnh lý toàn thân của mẹ.
- Nguyên nhân toàn thân:
+ Bệnh tim, tăng huyết áp, bệnh thận.
+ Mẹ bị đái tháo đường.
+ Giang mai có thể gây sẩy thai vào tháng thứ 4 và tháng thứ 5 (vi khuẩn
giang mai qua rau sau 5 tháng nên thường gây sinh non hơn sẩy thai)
+ Suy nhược cơ thể, thiếu vitamin (nhất là vitamin E).
- Sang chấn: những sang chấn mạnh, đột ngột hoặc nhiều sang chấn nhỏ liên

tiếp có thể gây sẩy thai, bao gồm những cảm xúc tự nhiên do sợ hãi xúc động quá
độ hoặc những chấn thương thực thể như là chấn thương trực tiếp vùng bụng, phẫu
thuật, hoặc do thủ thuật chọc ối qua thành bụng, sinh thiết gai nhau,… [9], [21]
1.1.2.8. Những nguyên nhân khác.
Ngày nay dù khoa học đã đạt được nhiều tiến bộ nhưng để chẩn đốn chính
xác ngun nhân để sẩy thai vẫn cịn là vấn đề khó khăn. Có đến gần 50% các ca
sẩy thai chưa tìm được nguyên nhân. Người ta thấy sẩy thai gặp nhiều ở các ông bố,
bà mẹ trên 35 tuổi, các bà mẹ có hút thuốc lá, nghiện rượu, lao động nặng nhọc, làm
việc lâu trong mơi trường phóng xạ, tia X, máy tính; các yếu tố liên quan đến trầm


13
cảm, căng thẳng tâm lý bà mẹ hoặc phơi nhiễm virus SARS-CoV-2 trong tình trạng
bệnh dịch tồn cầu ngày nay cũng cần được quan tâm.
Tuổi mẹ cao từ lâu đã được cơng nhận là một yếu tố nguy cơ chính gây sẩy
thai, có liên quan mật thiết đến các bất thường nhiễm sắc thể của thai nhi. Tế bào
noãn của phụ nữ lớn tuổi tăng nguy cơ bất thường nhiễm sắc thể. Nguy cơ sẩy thai
lâm sàng phụ nữ dưới 35 tuổi từ 9 -12%, khi người phụ nữ trên 40 tuổi, tỷ lệ này lên
tới 45% [17].
Nadia A du Fossé và cộng sự (2020) thơng qua một phân tích tổng hợp trên
975 bài báo gốc ước tính nguy cơ sẩy thai gộp chung cho các nhóm tuổi 30–34, 35–
39, 40–44 và ≥ 45 tuổi là 1,04 (KTC 95% 0,90, 1,21), 1,15 (0,92, 1,43), 1,23 (1,06,
1,43) và 1,43 (1,13, 1,81) tương ứng (nhóm tham chiếu 25–29 tuổi). Một phân tích
tổng hợp thứ hai được thực hiện cho nhóm nhỏ các nghiên cứu điều tra sẩy thai
trong ba tháng đầu. Điều này cho thấy các ước tính rủi ro tổng hợp tương tự cho ba
nhóm tuổi đầu tiên và cao hơn một chút đối với nhóm tuổi ≥ 45 tuổi (1,74; KTC
95% 1,26, 2,41) [29].
Hút thuốc là một yếu tố nguy cơ quan trọng có thể thay đổi được đối với sẩy
thai. Rủi ro càng lớn khi tiếp xúc với thuốc lá, đặc biệt trong thời kì mang thai.
Nguy cơ sẩy thai được cho là gia tăng theo số lượng hút thuốc (Tăng 1% nguy cơ

tương đối trên mỗi điếu thuốc hút trên mỗi ngày). Tiếp xúc với khói thuốc khi mang
thai cũng làm tăng nguy cơ sẩy thai lên 11% [53].
Nghiện rượu trong thời gian 8 tuần đầu mang thai có thể liên quan đến sẩy thai
tự nhiên, nguy cơ tăng trung bình 1,3 lần cho mỗi lần uống rượu mỗi ngày
(Amstrong, 1992). Kết quả tương tự được Rasch báo cáo năm 2003 (Rasch,Wisborg,
2003) [19].
Fan Qu và cộng sự (2017), thơng qua một đánh giá có hệ thống và phân tích
tổng hợp trên 1978 nghiên cứu (trong đó có 8 nghiên cứu phù hợp), ủng hộ niềm tin
rằng, căng thẳng tâm lý trước và trong khi mang thai có liên quan đến sẩy thai, vấn
đề này bao gồm các sự kiện trong cuộc sống và căng thẳng nghề nghiệp. Khảo sát
cho thấy những yếu tố tâm lý này có thể làm tăng nguy cơ lên khoảng 42% [78].
Một số trường hợp trầm cảm hoặc bệnh lý thần kinh trong thai kỳ cần phải điều trị


14
thuốc chống trầm cảm. Nghiên cứu trên 5124 phụ nữ bị sẩy thai và tìm hiểu tiền sử
sử dụng thuốc chống trầm cảm để đánh giá nguy cơ sẩy thai khi sử dụng thuốc trong
thai kỳ cho thấy việc dùng thuốc chống trầm cảm (đặc biệt là paroxetine,
venlafaxine) làm tăng nguy cơ
sẩy thai chung gấp 1,68 lần, 95% CI 1,38 – 2,06 (Hamid Reza, 2010) [19].
Mối liên quan giữa bệnh tật do mắc phải Coronavirus 2019 (COVID-19) và
tình trạng sẩy thai đã được tranh luận kể từ khi bắt đầu đại dịch COVID-19. Một
khảo sát có hệ thống được thực hiện trên 208 bài báo (11 bài báo đủ điều kiện để
đưa vào đánh giá) giai đoạn 2019 – 2020 kết luận rằng có sự gia tăng nguy cơ sẩy
thai ở những bà mẹ có kết quả xét nghiệm SARS-CoV-2 dương tính, một số báo cáo
trường hợp và hàng loạt trường hợp đã được xác định trong đại dịch. Viêm nhau
thai trong q trình nhiễm virus có thể làm thai nhi chậm phát triển và gây sẩy thai.
Tuy nhiên chưa có bất kỳ bằng chứng nhất quán nào về sự lây truyền theo chiều dọc
của virus từ mẹ sang thai nhi [74].
1.2. CÁC TRIỆU CHỨNG CỦA DỌA SẨY THAI.

1.2.1. Dấu hiệu lâm sàng.
- Dọa sẩy thai, theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO) định nghĩa là hiện tượng
chảy máu hoặc ra dịch âm đạo liên quan đến máu trong nửa đầu thai kỳ, khi cổ tử
cung cịn đóng; có thể kèm theo triệu chứng đau bụng, nặng tức vùng hạ vị hoặc đau
lưng vùng thấp [31], [51].
- Triệu chứng cơ năng:
+ Ra máu âm đạo là triệu chứng chủ yế. Ra máu đỏ hoặc máu đen, lượng ít,
có thể kéo dài nhiều ngày, máu thường lẫn với dịch nhầy. Đó là một dấu hiệu báo
động về một thai kỳ diễn ra khơng bình thường.
+ Sản phụ có cảm giác tức, nặng bụng dưới hoặc đau lưng.
- Triệu chứng thực thể:
+ Khám ngồi ít có giá trị vì tử cung và phần thai đang cịn nhỏ nên khó
phát hiện.
+ Đặt mỏ vịt giúp phát hiện chảy máu từ buồng tử cung và loại trừ nguyên
nhân chảy máu từ các tổn thương ở cổ tử cung, âm đạo


15
+ Khám âm đạo: cổ tử cung dài, đóng kín, thân tử cung mềm, to tương ứng
với tuổi thai [12].
1.2.2. Các thăm dò cận lâm sàng.
1.2.2.1. Xét nghiệm nội tiết
- β – hCG: Giá trị β – hCG trong ngưỡng từ 1500 mUI/ml đến 2000 mUI/ml
có liên quan đến hình ảnh túi thai trên siêu âm. Với một thai kỳ đang phát triển
khỏe mạnh trong tử cung, nồng độ β – hCG huyết thanh sẽ tăng ít nhất 53% đến
66% sau mỗi 48 giờ [31].
- Progesteron huyết thanh: là marker ít được sử dụng hơn, nồng độ
progesterone trong huyết thanh <5 ng / mL gợi ý thai ngưng phát triển. Giá trị này
nếu > 20 ng / mL giúp gợi ý tình trạng sức khỏe thai ổn định [31].
- CA-125: nhiều nghiên cứu cho thấy nồng độ CA-125 cao hơn đáng kể ở

nhóm bệnh nhân dọa sẩy thai có kết cục thai kỳ diễn tiến thành sẩy thai. Marker này
có thể được sử dụng như một xét nghiệm tiên lượng sẵn có, rẻ tiền để đánh giá kết
quả nguy cơ của tình trạng dọa sẩy thai [25], [67], [5].
1.2.2.2. Siêu âm
Siêu âm cần thiết để đánh giá tình trạng thai, có thể thấy hiện tượng bóc tách
một phần của bánh nhau hay màng ối, bờ túi ối đều và rõ, có âm vang của phơi, có
thể đã có tim thai [12].
1.3. ĐIỀU TRỊ.
Chưa có liệu pháp điều trị dọa sẩy thai nào được cho là tối ưu.
1.3.1. Bổ sung Progesterone.
- Trên cơ sở lý luận về vai trò của progesterone đối với sự làm tổ của phôi ở
nội mạc tử cung, đã có rất nhiều nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng được tiến hành và
cho ra các kết quả khác nhau. Đối với những phụ nữ có tiền sử sẩy thai liên tiếp,
bằng chứng cho thấy điều trị này có lợi giúp là giảm tỷ lệ sẩy thai và không gây tác
dụng phụ lên mẹ và con.
- Tác dụng khác của progesterone bên cạnh chuyển dạng nội mạc tử cung là
tác động điều hòa phản ứng miễn dịch của mẹ ngăn cản thống xuất thai, tác động


16
đối kháng estrogen, ức chế cơn co và làm giãn cơ tử cung (Meis, 2004). Chính vì
thế, việc bổ sung progesterone đã được đề nghị để điều trị dọa sẩy thai.
- Đường sử dụng thuốc (uống, tiêm bắp, đặt âm đạo) khơng khác biệt có ý
nghĩa so với giả dược hay không điều trị [19].
1.3.2. Điều trị khác.
- Nằm nghỉ, ăn nhẹ, chế độ ăn tránh gây táo bón. Bổ sung viên sắt, acid folic.
- Thuốc giảm co thắt cơ trơn như papaverin 40mg, spasmaverin 40mg x 4
viên chia 2 lần/ngày.
- Kháng sinh: dự phòng nhiễm trùng do hiện tượng ra máu.
- Khâu vòng cổ tử cung cấp cứu: trong trường hợp thai trên 3 tháng dọa sẩy,

nếu đã có hiện tượng biến đổi cổ tử cung, sau khi kiểm soát nhiễm trùng âm đạo, cổ
tử cung và cơn co tử cung, có thể tiến khâu vịng cổ tử cung cấp cứu [1].
1.4. QUÁ TRÌNH THỤ TINH VÀ VÀI NÉT VỀ HỖ TRỢ SINH SẢN, THỤ TINH
TRONG ỐNG NGHIỆM.
1.4.1. Thụ tinh trong tự nhiên.
Sự hợp nhất cấu trúc tinh trùng và nỗn xảy ra ở 1/3 ngồi của ống dẫn trứng.
Thực chất đây là sự hoà lẫn giữa 2 bộ NST của nỗn và tinh trùng.
Có khoảng 200 triệu tinh trùng trong mỗi lần phóng tinh vào âm đạo. Cổ tử
cung trước đó được bịt kín bởi một nút chất nhầy đặc quánh, dưới ảnh hưởng của
estradiol được sinh ra từ nang trứng trong quá trình phát triển sẽ trở nên loãng hơn
vào giai đoạn trước rụng trứng cho phép những tinh trùng di động nhanh nhất và
mạnh nhất đi qua, số còn lại nằm lại vùng cổ tử cung và túi cùng âm đạo. Nói
chung, có khoảng vài triệu tinh trùng đến được gần nỗn trong thời gian thích hợp
vì tinh trùng có thể sống tới 1 tuần sau khi phóng cịn nỗn chỉ sống được hai ngày
sau khi rụng.
- Tóm tắt các bước quan trọng trong sự xâm nhập của tinh trùng:
+ Màng bên ngoài của thể cực đầu hòa vào với màng bào tương tinh trùng.
+ Các hạt trong thể cực đầu vỡ ra giải phóng lysine, các enzym này “khoan”
một đường qua màng ZP hoặc tạo sự thay đổi để các tiểu quản của acrosome có thể
xâm nhập.


17
+ Màng thể cực đầu bên trong kéo dài tạo thành các tiểu quản do sự đa trùng
hợp các actin hay các sợi giống actin nằm ở vùng sau thể cực đầu.
+ Khi đỉnh của các tiểu quản chạm đến màng bào tương nỗn, hai màng này
sẽ hịa nhập vào nhau.
Khi tinh trùng vượt qua màng trong suốt của noãn, một sự hồ hợp vỏ bọc
nỗn và vỏ bọc thân tinh trùng xảy ra, nhân tinh trùng hoàn toàn được đưa vào trong
bào tương nỗn, đi rời khỏi đầu bị giữ lại bên ngoài màng trong suốt, một phản

ứng vỏ nỗn sẽ ngăn chặn khơng cho một tinh trùng nào khác được lọt vào chất
noãn. Xuất hiện trong noãn một tiền nhân đực và một tiền nhân cái. Hai tiền nhân
này tiếp tục phát triển riêng rẽ, sau đó xích lại gần nhau và hoà lẫn thành một sau
khi cởi bỏ hồn tồn màng bọc nhân. Ta có một hợp tử và sự phân cắt thành phôi
bào bắt đầu [22], [13]
Về giải phẫu: Sự thụ tinh thường xảy ra ở đoạn nối eo – bóng vịi tử cung. Sự
phân bào lần đầu diễn ra tại đây. Sự biệt hóa phơi bào diễn ra sau lần phân bào thứ
ba để sang giai đoạn 8 tế bào. Sự vẫn chuyển phôi vào tử cung thường diễn ra vào
giai đoạn phôi dâu muộn hoặc giai đoạn phôi nang sớm. Phôi đến buồng tử cung
sớm nhất vào ngày thứ 4 sau thụ tinh. Trong phơi nang đã có thể thấy một cúc phơi
được bào quanh bởi một vành tế bào nuôi. Cuối cùng phôi bào tách ra khỏi vùng
trong suốt để làm tổ vào niêm mạc tử cung [2].
Về phía tử cung: Để chuẩn bị tốt nhất cho phôi làm tổ, nội mạc tử cung phải
ở giai đoạn chế tiết với sự hỗ trợ của hoàng thể thai nghén. Tác động của
progesterone lên nội mạc tử cung có thể thấy 2 - 3 ngày sau phóng nỗn. Mơ đệm
nội mạc phù nề, các ống tuyến và mạch máu cuộn xoắn, chia nội mạc thành 3 lớp:
lớp kết đặc ở bề mặt, lớp xốp ở giữa và lớp đáy mỏng. Niêm mạc lúc này trở nên
phù nề, có màu sẫm hơn và sẵn sàng cho tiếp nhận phôi làm tổ [2].
1.4.2. Khái niệm hỗ trợ sinh sản.
Trong sinh lý thụ tinh bình thường, sau khi giao hợp, tinh dịch được phóng
vào âm đạo, tinh trùng bơi qua chất nhầy cổ tử cung vào buồng tử cung và gặp nỗn
ở 1/3 ngồi của vịi tử cung. Tuy nhiên, trong một số trường hợp vì lý do nào đó
hiện tượng này khơng thể thực hiện được, người ta sẽ dùng các biện pháp hỗ trợ


18
sinh sản giúp cho sự thụ tinh. Theo báo cáo, khoảng 1/6 các cặp vợ chồng có vấn đề
trong thụ thai [83].
Công nghệ hỗ trợ sinh sản (ART) là một thuật ngữ chung được sử dụng để
mô tả một loạt các phương pháp điều trị y tế và kỹ thuật, giúp tạo điều kiện mang

thai ở phụ nữ. ART bao gồm các kỹ thuật như thụ tinh trong ống nghiệm (IVF),
bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI), tiêm tinh trùng vào bào tương nỗn (ICSI);
trữ lạnh trứng và phơi, hiến tặng tinh trùng và trứng, mang thai hộ; và sử dụng các
loại thuốc như hormone kích thích rụng trứng [69].
Theo Center for Disease Control, tính đến năm 2017, khoảng 1,9% trẻ sinh
ra ở Hoa Kỳ được thụ thai bằng ART. Trong năm 2017, khoảng 200.000 chu kỳ
ART có chuyển phôi đã được thực hiện, với 78.052 ca sinh sống vào năm đó [60].
1.4.3. Thụ tinh trong ống nghiệm.
Sự kiện Louis Brown ra đời 1978 từ kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm do
Steptoe và Edwards thực hiện tại Anh đánh dấu bước ngoặt quan trọng trong lĩnh vực
hỗ trợ sinh sản. Ngay sau đó kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm đã phát triển một
cách nhanh chóng trong một thời gian ngắn như ở Úc (1980), Mỹ (1981), Thụy Điển,
Pháp (1981) và cho đến nay được xem là một phương pháp điều trị ưu việt trên toàn
thế giới. Thụ tinh trong ống nghiệm tạo điều kiện cho sự thụ tinh của noãn và tinh
trùng trong điều kiện nhân tạo. Một số lượng lớn các tinh trùng được nuôi cấy cùng
với một vài nỗn trong cùng một đĩa mơi trường. Tinh trùng sẽ tự tìm đến nỗn,
xun qua lớp tế bào hạt, bám chặt và xâm nhập vào màng trong suốt, dung hợp với
màng bào tương nỗn, giải phóng nhân vào trong tế bào chất của noãn và hiện tượng
thụ tinh xảy ra. Quá trình thụ tinh này xảy ra hoàn toàn ngoài cơ thể [3].
Các bước cơ bản trong một chu kỳ điều trị IVF là kích thích buồng trứng,
chọc hút nỗn, thụ tinh, ni cấy phơi và chuyển phơi. Một hoặc nhiều trứng đã thụ
tinh (phơi) có thể được chuyển vào tử cung của người phụ nữ, nơi chúng có thể làm
tổ trong niêm mạc tử cung và phát triển. Phơi thừa có thể được bảo quản lạnh (đông
lạnh) để sử dụng trong tương lai [43].
Chỉ định thụ tinh trong ống nghiệm: Những chỉ định ban đầu của thụ tinh
trong ống nghiệm là các bệnh nhân vô sinh do tắc vòi tử cung. Sau này thủ thuật


19
được mở rộng áp dụng cho các trường hợp khác như vô sinh nam, vô sinh không rõ

nguyên nhân, lạc nội mạc tử cung, vô sinh do yếu tố miễn dịch [3], [43]:
- Bệnh lý vòi tử cung: chỉ định cho các bệnh nhân bị các bệnh lý về vòi tử
cung khi phẫu thuật không phải là lựa chọn ưu tiên, những tổn thương chức năng
vịi tử cung mà khơng có tắc nghẽn hay phẫu thuật vịi tử cung mà sau 2 năm vẫn
chưa có con là một trường hợp chỉ định của IVF.
- Lạc nội mạc tử cung: là những cấu trúc giống với nội mạc tử cung nằm tại
những vị trí khác nhau như vịi nỗn, vịi tử cung, thành bụng; mức độ nhẹ có thể
xem như vơ sinh không rõ nguyên nhân; mức độ nặng chỉ định tương tự như điều trị
vơ sinh do tắc vịi tử cung.
-Vô sinh do yếu tố nam: chỉ định cho các bệnh nhân có tổng số tinh trùng di
động từ 1 triệu đến 10 triệu, các trường hợp trên 10 triệu tinh trùng di động thì chỉ
định giống như vơ sinh không rõ nguyên nhân.
- Vô sinh do yếu tố miễn dịch: thông thường chỉ định IVF đối với trường hợp
này là vô sinh 2 năm, tuy nhiên người phụ nữ trên 36 tuổi chỉ định sẽ được rút ngắn lại.
- Rối loạn phóng nỗn: chỉ định sau 12 chu kỳ gây phóng nỗn thất bại.
- Vơ sinh khơng rõ ngun nhân: các trường hợp vô sinh trên 3 năm được
xem là một đối tượng cho thụ tinh trong ống nghiệm nếu khơng tìm thấy bất thường
ở cả vợ lẫn chồng, phụ nữ trên 36 tuổi thì thời gian rút ngắn hơn.
- IVF cũng được sử dụng cho những bệnh nhân muốn khảo sát di truyền
trước khi cấy ghép trước thụ thai (chẳng hạn như những người được biết đang mang
các rối loạn di truyền nhất định); giúp bảo tồn khả năng sinh sản, chẳng hạn như
trước khi điều trị bằng thuốc độc tuyến sinh dục, hoặc ở những bệnh nhân muốn trì
hỗn việc sinh con. Những phụ nữ này có thể chọn đông lạnh trứng hoặc phôi.
Theo thống kê của Hiệp hội sinh sản và phôi học Châu Âu (ESHRE) kết hợp
với Hiệp hội giám sát IVF Châu Âu (EIM) (dữ liệu quốc tế đã có từ năm 1997 và độ
tin cậy của chúng không ngừng được cải thiện, số lượng quốc gia tham gia đã tăng
từ 18 lên 39); đối với IVF và ICSI, số chu kỳ điều trị đã tăng 3,8 lần trong cơ sở dữ
liệu này và số lượng trẻ sinh sống tăng 4,8. Trong 34 quốc gia có số liệu về số ca
sinh, số ca sinh IVF trong năm 2014 là 170.163. Con số này có thể được so sánh với

20
tổng số số ca sinh ở 34 quốc gia vào năm 2014: 7.465.421, chiếm tỷ lệ 2,6% cho các
ca sinh IVF. Nếu giả định rằng số ca sinh IVF ở năm quốc gia cịn lại là khơng đáng
kể, thì tỷ lệ này sẽ là 2,3%, một ước tính tối thiểu [72].
1.5. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC.
1.5.1. Nghiên cứu trong nước.
Theo Lê Thị Hương (2013) nghiên cứu trên 328 trường hợp thai phụ bị dọa
sẩy thai dưới 12 tuần tại Bệnh Viện Phụ Sản Thanh Hóa, về đặc điểm lâm sàng và cận
lâm sàng của thai phụ, tuổi trung bình là 28, bệnh nhân có tiền sử thai lưu hay gặp
45,7%. Tuổi thai dọa sẩy thường gặp là 6 -7 tuần (61%), trong đó ra máu âm đạo là
triệu chứng hay gặp nhất chiếm 64,1%. Về kết quả điều trị, tỷ lệ thành cơng 83,8%.
Trong đó, nhóm tuổi mẹ từ 20-29 tỉ lệ điều trị thành công 64,6%. Tuổi thai 12 tuần tỉ
lệ thành công 100%. Bệnh nhân khơng có triệu chứng cơ năng tỉ lệ điều trị thành
công là 91,3%; cả đau bụng và ra máu âm đạo tỉ lệ thành công là 78,7%. Siêu âm khi
vào viện có tim thai tỉ lệ thành cơng 93,5%. Siêu âm có hình ảnh tụ dịch dưới màng
ni tỷ lệ điều trị thành cơng là 75,8%, khơng có tụ dịch 85,9% [11].
Theo nghiên cứu của Lê Minh Tâm và Đinh Khánh Dung (2014), mô tả
cắt ngang ở 52 thai phụ mang thai dưới 12 tuần có triệu chứng dọa sẩy thai đến
khám và điều trị tại khoa Phụ sản, Bệnh viện trường Đại học Y Dược Huế được
siêu âm lúc vào và ra viện để đánh giá tình trạng thai, kết quả cho thấy tuổi thai
chiếm tỷ lệ cao nhất là từ 6-9 tuần (40,1%), có bóc tách màng đệm 50%, tỷ lệ
bóc tách màng đệm lúc vào viện từ 20-50% chiếm tỷ lệ cao nhất (61,5%) và lúc
ra viện dưới 20% có tỷ lệ cao nhất là 76,92%. Bờ túi thai khơng đều, móp méo
chiếm 38,5%. Có sự thay đổi túi nỗn hồng 33,3%. Nhịp tim thai chậm 31,0%.
Chiều dài cổ tử cung ngắn 13,5%. Tỷ lệ thai sẩy sau điều trị 44,2%. Tuổi thai
dưới 6 tuần có tỷ lệ sẩy thai cao nhất (80%). Tỷ lệ bóc tách màng đệm từ 20-50%
có tỷ lệ sẩy thai cao nhất (37,5%). Kết luận có sự liên quan giữa tuổi thai, bờ túi
thai và diễn biến của thai kỳ, đồng thời, có sự liên quan giữa tuổi thai và hình
ảnh bóc tách màng đệm [10].