NGHIÊN cứu TỔNG hợp một số dẫn XUẤT AZACROWN

MỞ ĐẦU
Những năm gần đây, với sự phát triển mạnh mẽ của phản ứng ngƣng tụ
đa tác nhân (multicomponent reaction-MCR), tổng hợp hóa dƣợc đã có những
tiến bộ nhất định nhƣ: phát triển thành công nhiều phƣơng pháp tổng hợp các
hệ dị vịng mới, góp phần xây dựng hệ thống thƣ viện các hoạt chất hữu ích,
các hợp chất mới đa dạng và phong phú về cấu trúc. Trong số đó phải kể đến
hệ dị vịng ngƣng tụ chứa đồng thời vòng crown ether (phần A) và các dị
vòng chứa nitơ (phần B), trong số đó có nhiều hợp chất thể hiện hoạt tính gây
độc tế bào tốt trên một số dòng tế bào ung thƣ nhƣ: HepG2, RD, FL, Lu,
MCF7, PC3… [1, 2]. Trong đó, có nhiều hợp chất gây độc tế bào cao đối với
các dòng tế bào ung thƣ và khơng thể hiện hoạt tính gây độc tế bào đối với
các dòng tế bào thƣờng Vero [3].
Mặc dù có tiềm năng ứng dụng cao trong việc nghiên cứu phát triển các
hoạt chất chống ung thƣ mới, nhƣng các hợp chất azacrown ether này chƣa
đƣợc tập trung nghiên cứu chuyển hóa hóa học nhằm tìm kiếm các hợp chất
có khả năng thể hiện hoạt tính sinh học tốt hơn, cũng nhƣ khảo sát nghiên cứu
ảnh hƣởng tƣơng hỗ giữa các phần crown ether (A) và các dị vòng chứa nitơ
(B). Vì vậy, chúng em chọn đề tài “nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất
azacrown ether” nhằm tìm kiếm các dẫn xuất mới có khả năng thể hiện hoạt
tính sinh học cao.

1


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Lịch sử tìm ra Crown Ethers
Năm 1987, Charles Pedersen, Donald Cram và Jean-Marie Lehn đã
đƣợc trao giải Nobel Hóa học cho cơng trình nghiên cứu của họ về crown
ether và cryptand (dẫn xuất hai vòng chứa nitơ của crown ether). Cơng trình
tiên phong của họ đã thúc đẩy sự phát triển của một lĩnh vực hóa học mới
đƣợc gọi là: hóa học vịng lớn hoặc hóa học siêu phân tử [4,5]. Hóa học vịng

lớn nghiên cứu tƣơng tác giữa các nguyên tử của vòng lớn và các ion kim loại
khác nhau [5]. Kể từ khi Charles J. Pedersen khám phá ra hợp chất crown
ether vào năm 1967 [6], rất nhiều hợp chất vòng lớn đã đƣợc tổng hợp và khả
năng tạo ion phức của chúng cũng đƣợc nghiên cứu.
Thực tế, đã có các nghiên cứu trƣớc so với Pedersen về hợp chất vịng
lớn, tuy nhiên ơng đƣợc ghi nhận với khám phá đó là do: ơng là ngƣời đầu
tiên nhận ra khả năng tạo phức của các hợp chất này và mô tả các đặc điểm
của cụ thể của sự tạo phức.
Một số nghiên cứu ban đầu về hóa học các hợp chất vịng lớn là của
Lüttringhaus [7], trong nghiên cứu này tác giả chỉ quan tâm đến việc điều chế
các phân tử vòng lớn bằng cách: Cho các dẫn xuất diol phản ứng với
resorcinol (nhƣ một tác nhân nucleophile), kết quả là phân lập đƣợc một số
polyether vịng lớn có cấu trúc chung (1). Các hợp chất này khơng có đủ
nhóm cho điện tử để tạo liên kết với cation.

Hình 1.1. Cấu trúc hợp chất 1

2


Năm 1955, Brown và cộng sự [8] thực hiện phản ứng ngƣng tụ của
furan (2) và acetone (3) trong sự có mặt của acid protic hoặc acid Lewis, sản
phẩm thu đƣợc là tetrame furan-acetone (4) (Sơ đồ 1.1). Tác giả đã đặt tên
cho các hợp chất ban đầu này là anhydrotetrame.

Sơ đồ 1.1. Tổng hợp hợp chất tetrame furan-acetone (4)
Năm 1957, Stewart, Wadden và Borrows [9] đã đƣợc cấp bằng sáng
chế cho quy trình tổng hợp vịng oligome của ethylene oxide. Trong nghiên
cứu này, oxiran đƣợc xử lý với akyl nhôm, kẽm, và magie để tạo dioxan và
nhiều hợp chất vịng khác, một trong số đó là vịng tetrame của ethylene oxide

(5). Trong cùng năm đó, Wilkinson và cộng sự [10] đã cơng bố quy trình tổng
hợp một tetramer vịng từ propylene oxide. Các nhà nghiên cứu đã nhận ra
các tính chất thú vị của các hợp chất vịng nhƣng khơng đánh giá cao tiềm
năng của chúng.

Hình 1.2. Cấu trúc của tetrame ethylene oxide (5)

3


Sau đó vào năm 1967, Pedersen tổng hợp dibenzo-18-crown-6 nhƣ một
sản phẩm phụ trong quá trình tổng hợp biphenol (8) [6]. Catechol (6) đã đƣợc
bảo vệ một nhóm OH phản ứng với ether 2,2’-dichlorodiethyl (7) sử dụng
NaOH trong n-butanol thu đƣợc dẫn xuất phenolic (8) sau khi loại nhóm bảo
vệ. Một lƣợng nhỏ catechol khơng đƣợc bảo vệ nhóm chức cũng có mặt trong
hỗn hợp phản ứng ban đầu và đã thu đƣợc crown ether (9) (Sơ đồ 1.2).
Pedersen là ngƣời đầu tiên nhận ra khả năng tạo phức của hợp chất này. Ơng
nhận thấy rằng, dibenzo-18-crown-6 (9) có khả năng tăng độ tan trong
methanol khi có mặt của NaOH. Điều này đƣợc cho là do sự tạo phức giữa
crown ether và ion natri. Pedersen cũng chỉ ra rằng có thể đƣợc phối hợp với
những hợp chất giàu điện tử hoặc lƣu huỳnh và nitơ có thể thay thế cho oxy.
Cram và cộng sự [11] đã nghiên cứu kỹ hơn về những khám phá này và đƣa
ra thuật ngữ phức chất chủ - khách để mô tả mối quan hệ giữa ether crown
(chủ) và ion kim loại (khách).

Tác nhân và điều kiện: (i) NaOH, n-BuOH, Hồi lƣu
Sơ đồ 1.2. Tổng hợp dibenzo-18-crown-6 (9)
Trong những năm tiếp theo, kể từ khi tổng hợp dibenzo-18-crown-6,
một lƣợng lớn các hợp chất vòng lớn đã đƣợc tổng hợp và làm tăng hiểu biết
đối với tƣơng tác chủ - khách [12]. Điều này cho phép hiểu rõ về tính chất và

4


khả năng của các crown ether và ionophore quan trọng về mặt sinh học.
Nonactin (10), một kháng sinh tetralide vòng, là một ionophore tự nhiên có
khả năng liên kết với cation và vận chuyển cation, hiện đã đƣợc hiểu rõ hơn
về các nguyên tắc đƣợc phát hiện thông qua nghiên cứu về crown ether.

Hình 1.3. Cấu trúc hợp chất nonactin (10)
Việc đƣa các hệ thống sinh học vào cấu trúc crown ether đã cung cấp
cho các nhà khoa học cái nhìn sâu sắc hơn về ionophore sinh học, chẳng hạn
nhƣ các peptide vịng [13] và kháng sinh macrolide [14]. Ngồi ra, các hợp
chất vòng lớn đã đƣợc tổng hợp dựa trên sự tƣơng đồng của chúng với các hệ
thống sinh học. Điều này cung cấp cho các phân tử khả năng bắt chƣớc các
khía cạnh khác nhau của hệ thống sinh học cao phân tử [15].
1.2. Các phƣơng pháp tổng hợp Azacrown ether
1.2.1 Tổng hợp khuôn mẫu
Năm 1907, Braun và Tcheriac [16] lần đầu đã tìm ra trong quá trình
tổng hợp phối tử vòng lớn từ pyrrol và o-diaminobenzen (hoặc ocyanobenzamid hoặc các hợp chất tƣơng tự) với kim loại. Năm 1928, một sản
phẩm màu đen đƣợc phân lập trong quá trình tổng hợp phthalimid khi sử dụng
bình phản ứng bằng sắt; Hợp chất này đƣợc chứng minh là phức của sắt với
phthalocyin [17]. Hƣớng nghiên cứu này đã trở thành một phạm vi của ngành
công nghiệp bột màu/thuốc nhuộm. “Hiệu ứng khn mẫu” khơng đƣợc áp
dụng cho q trình tổng hợp các vòng lớn cho đến những năm 1960 khi

5


Busch và cộng sự [18]; Hurley và cộng sự [19] đã nhận ra vai trò của ion sắt.
Busch [18] lƣu ý rằng, dạng phối trí của ion kim loại có thể giữ các nhóm

phản ứng theo hƣớng chính xác để phản ứng đóng vịng xảy ra.
Năm 1960, Curtis và cộng sự [20] đã sử dụng Ni(II) và Cu(II) để thúc
đẩy phản ứng ngƣng tụ đóng vịng của ethylenediamine với aceton để tạo ra
bisimine. Aceton (3) đƣợc thêm vào phức diamine (11) để tạo thành phức
tetraazadien (12) ở cả dạng cis và trans (Sơ đồ 1.3). Các phức này kết tủa
dƣới dạng muối perchlorate. Để giải thích cho cơ chế hình thành các hợp chất
vòng và các trạng thái trung gian. Các tác giả đề xuất rằng, aceton phản ứng
với imine N-isopropylidene để tạo thành imine mesityl oxit, sau đó sẽ trải qua
phản ứng kiểu Michael với nhóm amine liền kề. Ngồi ra, một β-amino
ketone sẽ phản ứng với nhóm amine liền kề để tạo thành imine.

Tác nhân và điều kiện: (i) Nhiệt độ phòng, một tuần, 80%
Sơ đồ 1.3. Tổng hợp hợp chất tetraazadien (12)
Năm 1972, Jackels và cộng sự [21] đã công bố phản ứng của 1,3
diaminopropane monohydrochloride (13) và biaceyl (14) chỉ có thể xảy ra khi
có mặt cobalt acetate tetrahydrate (Sơ đồ 1.4). Việc sử dụng ion kim loại cũng
làm tăng hiệu suất phản ứng [17].

6


Tác nhân và điều kiện: (i): CH3OH, KOH, 15 phút 2oC,
Co(OAc)2.4H2O, CH3OH, nhiệt độ phòng 12 giờ, 30%
Sơ đồ 1.4. Tổng hợp hợp chất 15
Các phối tử imine vòng lớn có thể đƣợc khử thành các amine vịng khi
sử dụng H2/xúc tác, NaBH4, Ni-Al hoặc khử catot [17]. Quá trình loại bỏ kim
loại tiếp theo có thể đƣợc thực hiện bằng cách thêm acid, quá trình trao đổi
phối tử với cyanid, sulfid hoặc EDTA [22]. Trong một số trƣờng hợp, việc
loại bỏ kim loại tỏ ra khó khăn [21].
1.2.2 Phƣơng pháp Sulfonamide

Năm 1974, Richman và Atkins [23] đã công bố một cách tổng quát về
việc sử dụng phản ứng sulfonamide cho quá trình tổng hợp polyazacrown.
Việc chuyển amine thành sulfonamide làm tăng tính acid, làm nitơ tách
proton dễ hơn và cho phép phản ứng theo kiểu SN2. Ban đầu, muối dinatri của
polysulfonamit

(16)

đƣợc

phản

ứng

với

ditosylate

(17)

trong

dimethylformamide để tạo ra polytosylate vòng (18) (Sơ đồ 1.5). Loại nhóm
tosyl bằng acid sulfuric tạo ra vịng polyamine với hiệu suất 80%. Việc sử
dụng dạng ester tosylate hoặc mesylate thu đƣợc sản phẩm có hiệu suất cao
hơn [24]. Phƣơng pháp sulfonamide có thể đƣợc sử dụng để tổng hợp các
vòng nhỏ và các vòng lớn bao gồm các azacrown có mặt các dị nguyên tố.

7

Tác nhân và điều kiện: (i) DMF, 100oC, 17 đƣợc thêm trong 1-2 giờ, 80%
Sơ đồ 1.5. Tổng hợp polytosylate vòng (18)
Richman và Atkins sử dụng muối sulfonamide đã đƣợc tổng hợp trƣớc
đó, tuy nhiên tác nhân nucleophile sulfonamide có thể đƣợc tổng hợp tại chỗ
bằng cách sử dụng một base. Các muối carbonat kim loại thƣờng đƣợc sử
dụng để tạo tác nhân nucleophil. Khi sử dụng các muối carbonat khác nhau có
thể ảnh hƣởng đến hiệu suất phản ứng vịng hóa tạo azacrown. Chavez và
Sherry [25] nhận thấy việc sử dụng K2CO3 và Cs2CO3 trong
dimethylformamid thu đƣợc kết quả tốt nhất, trong khi sử dung Li 2CO3 và
Na2CO3 không thu đƣợc sản phẩm. NaH và KH thƣờng đƣợc sử dụng khi cần
base mạnh hơn carbonat để đề proton hóa sulfonamide.
Ngun tử nitơ đƣợc tosyl hóa khơng chỉ làm tăng tính acid mà cịn bảo
vệ ngun tử nitơ khỏi phản ứng tiếp theo. Ví dụ, phản ứng giữa 2aminophenol (19) và tetraethylene glycol dichlorid (20) có thể thu đƣợc hai
sản phẩm monoaza. Lockhart và cộng sự [26] đã tổng hợp hợp chất vòng 12
cạnh (21) và vòng 15 cạnh (22) (Sơ đồ 1.6). Trong trƣờng hợp này, tác giả
nhận thấy khi thay đổi dung mơi có thể thu đƣợc crown ether nhƣ mong
muốn. Tuy nhiên, trong nhiều trƣờng hợp điều đó khơng phải đơn giản.

8


Sơ đồ 1.6. tổng hợp hợp chất vòng 12 cạnh (21) và vịng 15 cạnh (22)
Có ba phƣơng pháp chính để loại bỏ nhóm tosyl: (1) thủy phân acid hóa
bằng acid sulfuric đặc, (2) phân cắt liên kết bằng hỗn hợp HBr và CH 3COOH,
(3) khử bằng LiAlH4. Việc chọn phƣơng pháp để loại bỏ nhóm bảo vệ dựa
trên độ nhạy của vịng và những nhóm thế của nó đối với các điều kiện cụ thể.
Gần đây, Fukuyama và cộng sự [27] đã chỉ ra rằng có thể loại bỏ nhóm para
hoặc ortho-nitrobenzenesulfonyl tƣơng đối dễ dàng bằng cách sử dụng
thiophenol và K2CO3 trong DMF. Tuy nhiên, trong một số trƣờng hợp khi bổ

sung thiolate để loại nhóm para-nitrobenzenesulfonyl thì tạo thành
phenylthioether. Hiện tƣợng này không xảy ra khi loại nhóm orthonitrobenzenesulfonyl [28].
Phƣơng pháp sulfonamide là phƣơng pháp nổi bật trong tổng hợp
azacrown ether, tuy nhiên có thể sử dụng các nhóm bảo vệ khác. Nhóm
diethoxyphosphoryl có hoạt tính cao đối với amine bậc một và có thể loại bỏ
bằng cách sử dụng HCl dạng khí trong THF [29]. Nhóm trifluoroacetyl cũng
đƣợc sử dụng [30]. Nó có thể dễ dàng tổng hợp và loại bỏ sau phản ứng.
Nhƣợc điểm của nhóm này là hiệu suất đóng vịng thấp do độ âm điện của
nhóm trifluoroacetyl làm giảm tính ái nhân của nguyên tử nitơ. Khi khả năng
phản ứng không cần thiết, thì nhóm bảo vệ benzyl có thể đƣợc sử dụng và dễ
dàng loại bỏ bằng cách thủy phân.

9


Năm 2020, Schneider và cộng sự [31] đã tổng hợp dẫn xuất mới của
Aza-Crown Ether có chứa nhóm chức amino acid. Trong nghiên cứu này, đầu
tiên tác giả đã điều chế phân tử tiền chất có chứa nitơ theo Sơ đồ 1.7.

Sơ đồ 1.7. Tổng hợp hợp chất 25, Tác nhân và điều kiện: (a) 2(2chloroethoxy)ethanol, Na2CO3, toluene, 61%; (b) Boc2O, DIPEA, DCM,
85% (c) p-TsCl, KOH, DCM, 82%
Tiếp theo, phản ứng đóng vịng của 25 với dẫn xuất của
dihydroxyphenylalanin (26) thu đƣợc crown ether amino acid có chứa nhóm
Boc (27) với hiệu suất 60% (Sơ đồ 1.8). Sau đó, nhóm Boc đƣợc loại bỏ bằng
cách thủy phân với HCl trong nƣớc để thu đƣợc aza-Crown ether 28. Trong
trƣờng hợp này, gốc ether có thể chịu đƣợc các điều kiện phản ứng axit mà
không bị ảnh hƣởng. Hiệu suất tổng cộng từ hợp chất 23 là 27%.

Sơ đồ 1.8. Tổng hợp crown ether aminoacid 28. Tác nhân và điều kiện: (a) tác
nhân 25, Cs2CO3, MeCN, 60%, (b) dung dịch HCl 1M, 1,4-dioxane, 90%

10


1.2.3. Tổng hợp azacrown ethers thông qua phản ứng amide hóa
Các vịng lớn có nhóm chức amide (lactam) là những hợp chất trung
gian thƣờng đƣợc sử dụng trong tổng hợp các azacrown khác nhau. Phản ứng
đóng vịng có thể đƣợc thực hiện bằng cách thêm nguyên tử nitơ vào diester
hoặc diacid chloride hoặc bằng phản ứng cộng Michael vào ester α,β- khơng
no. Khi thêm nitơ vào diester tạo thành vịng bislactam, q trình đóng vịng
này thƣờng đƣợc gọi là phƣơng pháp Tabushi.
Năm 1977, Tabushi và cộng sự đã nghiên cứu tổng hợp azacrown nhƣ
sau: (1) phản ứng giữa 1,3-bis(2’-aminoethylpropane) (29) và diethyl
malonate (30) tạo ra bisamide (31); (2) Khử nhóm amide sử dụng
borane/tetrahydrofuran tạo ra hợp chất vòng azacrown (32) (Sơ đồ 1.9) [32].
LiAlH4 cũng đƣợc sử dụng để khử các amide [17].

Tác nhân và điều kiện: (i) EtOH, hồi lƣu 3 ngày; (ii) B2H6/THF, hồi lƣu 24
giờ, HCl, KOH/CH3OH, 80%
Sơ đồ 1.9. Tổng hợp hợp chất vòng azacrown (32)
Trong dung môi alcol, ester phản ứng với amin bậc một nhƣng khơng
phản ứng với amine bậc hai, điều đó tránh đƣợc việc phải bảo vệ nitơ [32].
Trong khi sử dụng diacid chlorid thì phải bảo vệ nitơ. Stetter and Marx [33] là
ngƣời đầu tiên sử dụng phản ứng giữa diamine và diacid chlorid trong phản
ứng tổng hợp tetraaza vòng. Phản ứng đóng vịng này có độ chọn lọc sản
phẩm rất cao và khơng có sản phẩm phụ. Dietrich và cộng sự [34, 35] lần đầu
sử dụng phƣơng pháp này để tổng hợp các hợp chất diazacrown. Sau đó

11

Dietrich và cộng sự [36] đã tổng hợp các hợp chất vịng lớn có chứa nhiều
ngun tử nitơ bằng cách sử dụng phƣơng pháp này. Bisamide (35) đƣợc tạo
thành bằng phản ứng của diamine (33) và diacid chloride (34). Azacrown (36)
nhận đƣợc sau khi khử hợp chất 35 bằng B2H6/THF và đun hồi lƣu trong 20
giờ, sản phẩm thu đƣợc với hiệu suất 85%.

Tác nhân và điều kiện: (i) NEt3, CH2Cl2/toluen (3:2), nhiệt độ phòng 7 giờ;
(ii) B2H6/THF, hồi lƣu 20 giờ, 85%
Sơ đồ 1.10. Tổng hợp hợp chất azacrown (36)
Phản ứng của ester α,β – không no 37 với diamine (38) tạo thành hợp
chất vịng chứa một nhóm amide (39) (Sơ đồ 1.11). Quá trình phản ứng đƣợc
tiến hành thơng qua phản ứng cộng Michael của một nhóm amine với nguyên
tử carbon β không no, tiếp theo phản ứng amide hóa bởi nhóm chức amine
cịn lại và nhóm chức ester. Kumura và cộng sự [37] cũng sử dụng phƣơng
pháp này để tổng hƣợp triamine, tetraamine và pentaamine. Nhóm chức
lactam đƣợc loại bỏ để thu đƣợc azacrown. Tuy nhiên, hiệu suất phản ứng nói
chung là thấp.

12


Tác nhân và điều kiện: (i) CH3OH, nhiệt độ phòng 12 giờ → hồi lƣu 24 giờ,
50%
Sơ đồ 1.11. Tổng hợp hợp chất vịng chứa một nhóm amide (39)
1.2.4

Tổng hợp Azacrown ether sử dụng phản ứng giữa

acid

dicarboxylic và diamine.
Bisamide có thể đƣợc tạo thành trong phản ứng giữa acid dicarboxylic
và một diamine. Trong các trƣờng hợp này, nhóm chức của acid dicarboxylic
phải đƣợc hoạt hóa. Việc sử dụng dicyclohexylcarbodimide (DCC),
diphenylphosphoryl azide (DPPA) và nhiều tác nhân hoạt hóa khác để tổng
hợp azacrown ether với hiệu suất cao. Qian và cộng sự [38] đã cho hợp chất
33 phản ứng với dẫn xuất của acid carboxylic (34) với sự có mặt của DPPA
trong dung môi DMF để thu đƣợc hợp chất 35 (Sơ đồ 1.10). Các nghiên cứu
khác sử dụng DCC với hydroxybenzotriazole (HOBt) để tổng hợp azacrown
với hiệu suất trong khoảng 50-55% [39]. Ví dụ hoạt hóa acid carboxylic bằng
DCC đƣợc đƣa ra nhƣ sơ đồ 1.12.

13


Sơ đồ 1.12.
1.2.5 Phản ứng đóng vịng kiểu càng cua
Phản ứng giữa bis-α-chloramide (42) và diamine (43) là một phƣơng
pháp khác đƣợc sử dụng để tổng hợp bisamide vòng (44) (Sơ đồ 1.13) [40].
Khử nhóm chức amide sử dụng borane/tetrahydrofuran thu đƣợc azacrown
thế (45). Q trình tạo vịng này khác với các phản ứng tạo bislactam khác ở
chỗ nhóm chức amide khơng đƣợc tạo thành trong bƣớc đóng vịng. Ƣu điểm
khi sử dụng phƣơng pháp này: (1) nguyên tử nitơ khơng cần phải bảo vệ vì
nhóm chức amide ở trong phân tử chất đầu không hoạt động nhƣ một tác nhân
nucleophile; (2) Số bƣớc phản ứng ít và hiệu suất tổng cộng cao; (3) Nhóm
chức chloride đƣợc hoạt hóa bởi nhóm amide [17]. Nguyên liệu ban đầu (42)
“giống càng cua” có thể đƣợc tổng hợp từ amine bậc một, bậc hai hoặc
oligooxadiamine nhƣng khơng thể tổng hợp từ polyamine có các nhóm amine
bậc ba. Một vấn đề là nguyên liệu ban đầu dễ bị ảnh hƣởng bởi acid mạnh và

base mạnh vì nhóm chloroacetamide có thể bị phân cắt. Phƣơng pháp này đã
đƣợc sử dụng để tổng hợp azacrown với kích thƣớc và các nhóm nitơ thế khác
nhau.

14


Tác nhân và điều kiện: (i) Na2CO3, CH3CN, hồi lƣu 24 giờ; (ii) B2H6/THF,
hồi lƣu, 60%
Sơ đồ 1.13. Tổng hợp azacrown theo phản ứng đóng vịng kiểu càng cua
1.2.6. Tổng hợp aza crown ether dựa trên phản ứng Petrenko–
Kritchenko
Năm 2008, Levov và cộng sự [41] đã tổng hợp dẫn xuất của Crown ether
dựa trên phản ứng Petrenko-kritchenko. Trong nghiên cứu này, tác giả đã thực
hiện phản ứng ngƣng tụ giữa oligoether có nhóm chức formyl (47a-c), dialkyl
ketone (46a-e) và amoniac (Sơ đồ 1.14). Phản ứng đƣợc đun ở 80oC trong hỗn
hợp dung môi ethanol và acid acetic. Hiệu suất tổng cộng của phản ứng vào
khoảng 22-40%. Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng, việc đƣa các nhóm thế hút điện
tử vào phân tử ketone ban đầu cũng nhƣ kéo dài chuỗi oligoether sẽ làm giảm
hiệu suất của phản ứng.

15


47a, 48, n=1; 47b, 49, n=2; 46, 48, R=H, R’=Me (a), Ph (b), EtOCO (c);
R=R’=EtOCOCH2 (d), Me (e); 49, R=R’=Me; 50, R=Me (a), EtOCOCH2 (b)
Sơ đồ 1.14. Tổng hợp azacrown ether dựa trên phản ứng Petrenko–Kritchenko
Phƣơng pháp tổng hợp này, hệ dị vòng ngƣng tụ chứa đồng thời vòng
crown ether (phần A) và các dị vòng chứa nitơ (phần B). Phần B có chứa
nguyên tử nitơ bậc hai, do đó có thể gắn thêm các nhóm thế khác nhau để tạo

ra các cấu trúc mới đa dạng, có tiềm năng trong việc tìm kiếm các hợp chất có
hoạt tính gây độc tế bào tốt và khảo sát nghiên cứu ảnh hƣởng tƣơng hỗ giữa
các phần crown ether (A) và các dị vòng chứa nitơ (B).
1.3. Ứng dụng của các hợp chất Azacrown ether
Việc sử dụng crown ether trong hệ thống vận chuyển thuốc là ý tƣởng
thú vị, và nhiều tiến bộ đã đƣợc thực hiện trong lĩnh vực này. Tính chất ion
âm của chúng cho phép chúng vận chuyển lý tƣởng qua màng và can thiệp
vào hệ thống sống khác nhau [42].
1.3.1. Crown ether tạo các ngăn nƣớc
Các cấu trúc dạng hạt (liposome và niosome) ngày càng đóng vai trị
quan trọng vì chúng có thể sử dụng làm hệ thống phân phối thuốc và nhắm

16


vào đích tác dụng [43-46]. Vai trị đầu tiên của crown ether là hình thành các
ngăn nƣớc. Năm 1980, Monserrat và cộng sự [47] đã tổng hợp các cấu trúc
hình cầu từ các azacrown ether. Trên thực tế, phƣơng pháp này liên quan đến
sự tƣơng tác của azacrown ether với ion Ag+, tạo thành các phức trong dung
dịch nƣớc. Các phức đƣợc hình thành là cơ sở của sự hình thành các cấu trúc
hình cầu (Hình 1.4). Sự hình thành các cấu trúc hình cầu từ crown ether là
một bƣớc quan trọng trong việc sử dụng các hệ thống này trong việc phân
phối thuốc.

Hình 1.4. Cấu trúc của azacrown ether với Ag (I)
Niosome (liposome khơng ion) có khả năng bao bọc cả thuốc ƣa nƣớc
và ƣa dầu nên có thể đóng vai trị chất mang hiệu quả [48, 49]. Niosome có
những ƣu điểm đặc biệt so với liposome nhƣ: (1) hoạt động thẩm thấu tốt; (2)
ổn định về mặt hóa học; (3) thời gian bán hủy lớn. Quá trình tổng hợp
niosome từ crown ether theo hai hƣớng: (1) Sử dụng trong các nghiên cứu về

phản ứng hóa học; (2) làm phƣơng tiện vận chuyển thuốc [50]. Năm 1988
Echegoyen và cộng sự [51] đã lần đầu tiên công bố việc tổng hợp niosome từ
crown ether trung tính. Trong nghiên cứu này, phản ứng kết hợp giữa dẫn
xuất của ether lariat và cholesterol hoặc dihydrocholesterol trong nƣớc để tạo
thành niosome lƣỡng thân (Hình 1.5).

17


Hình 1.5. Cấu trúc của cholestanyl
Mặc dù niosome là liposome khơng ion, các cation khác nhau có thể sử
dụng để đẩy nhanh q trình giải phóng thuốc đƣợc bao bọc trong niosome.
Năm 1997, Darwish và Uchegbu [52] đã tổng hợp crown ether lƣỡng thân Nhexadecanoyl-2-aminomethyl-15-crown-5 (PCE) (Hình 1.6), từ hexadecanoic
acid N-hydroxysuccinimide ester và 2-aminomethyl-15-crown-5. PCE đƣợc
sử dụng nhƣ một ngăn chứa cation cho hệ thống giải phóng có kiểm sốt.

Hình 1.6. Cấu trúc của PCE
Trong những năm gần đây, việc tổng hợp các dẫn xuất của crown ether
(chứa lipid trung tính) có thể liên kết phối trí với cation và tạo thành phức bền
với DNA có thể là một chiến lƣợc quan trọng trong liệu pháp gen. nNawm
2013 Angelini và cộng sự [53] đã sử dụng các liposoem trung tính có chứa
crown ether nhƣ DNA vector tiềm năng. Mục tiêu chính của nghiên cứu này
là đánh giá hai crown ether lipid 1,2-O-diol eoyl-3-O-{2-[(12-crown4)methoxy]ethyl}-sn-glycerol (12-crown-4L) và 1,2-O-dioleoyl-3-O-{2-[(15crown-5) methoxy]ethyl}-sn-glycerol (15-crown-5L) và 2,3-naphtho-15crown-5 (NAP5) (Hình 1.7) nhƣ một liposome mới trong việc phân phối

18


thuốc. Kết quả nghiên cứu cho thấy, các crown ether đã thúc đẩy khả năng
tƣơng tác của lớp kép với DNA.

Hình 1.7. Cấu trúc của 12-crown-4L, 15-crown-5L và NAP5
1.3.2. Vai trò của crown ethers nhƣ chất mang vận chuyển ion
Năm 1982, Tsukube [54] đã sử dụng crown ether mạch hở (Hình 1.8)
làm chất mang cho quá trình vận chuyển màng lỏng trong đó một số cation
amoni hữu cơ đƣợc tách biệt hiệu quả với ion K+.

Hình 1.8. Cấu trúc của crown ether mạch hở
Năm 2011, Otis và cộng sự [55] nghiên cứu sự vận chuyển của Na+ đi
qua lớp lipid kép. Trong nghiên cứu này các tác giả đã sử dụng peptid xoắn để
tổng hợp các kênh ion và các kênh ion này bao gồm một số crown ether để
vận chuyển ion Na+. Trên thực thế, vai trò của 12-crown-7 (hình 1.9) nhƣ là

19


chất dẫn truyền ion. Kết quả nghiên cứu cho thấy 21-crown-7 có khả năng
vận chuyển Na+ qua lớp lipid kép 11 Å.

Hình 1.9. Cấu trúc của 21-crown-7
1.3.3. Kênh ion dựa trên crown ether
Việc nghiên cứu màng lipid, đặc biệt là màng lipid đơn lớp (MLM), rất
quan trọng trong các nghiên cứu tế bào [56, 57]. Độ dày của MLM cho phép
các phân tử tƣơng đối ngắn nhƣ crown ether tạo thành các lỗ màng [58, 59].
Các crown ether có thể dễ dàng xuyên qua màng tế bào nhờ tính ƣa dầu và ƣa
nƣớc của chúng. Năm 1986, Fuhrhop và Fritsch [60] đã sử dụng chất hoạt
động bề mặt để tổng hợp màng lipid đơn lớp. Một điều thú vị trong nghiên
cứu của họ là việc sử dụng các chất hoạt động bề mặt với các nhóm thế khác
nhau (Hình 1.10), trong đó các chất hoạt động bề mặt khơng đối xứng gây ra
tính chọn lọc trong MLM. Sự hình thành kênh ƣa nƣớc trong màng kỵ nƣớc là
một đặc tính quan trọng để chuyển các loại thuốc khác nhau.

Hình 1.10. Cấu trúc của chất hoạt động bề mặt trong MLM

20


Năm 2006, Cazacu và cộng sự [61] đã sử dụng alkylurea crown ether
có khả năng tạo liên kết hydro trong việc dẫn truyền anion và cation trong
màng lipit kép. Kết quả nghiên cứu cho thấy khả năng dẫn truyền ion của
kênh phụ thuộc vào nồng độ crown ether và ure.

a: n=1, R=-C6H5; b: n=1, R=-C3H7; c: n=1, R=-C6H13; d: n=1, R=-C18H37;
e: n=2, R=-C3H7; f: n=2, R=-C6H13; g: n=2, R=-C18H37
Hình 1.11. Cấu trúc của các dẫn xuất ure crown ether
1.3.4. Crown ether làm vector mục tiêu
Việc sử dụng crown ether nhƣ vector mục tiêu có thể đƣợc coi là điểm
khởi đầu trong q trình điều trị các loại bệnh. Sự có mặt của crown ether nhƣ
chất vận chuyển thuốc trong điều trị các bệnh ung thƣ khác nhau đã dẫn đến
những tiến bộ lớn trong quá trình phân phối thuốc. Với cấu trúc của crown
ether, các phân tử nhỏ của thuốc có thể đƣợc đƣa vào các khoang của chúng.
Cịn đối với các phân tử khơng nhỏ, có thể kết nối trực tiếp với crown ether và
đi qua màng tế bào.
Năm 1994, Dumont và cộng sự [62] lần đầu tiên tổng hợp hai vector
mục tiêu (Hình 1.12) là sự kết hợp giữa D-galactose và D-lactose liên kết với
18-crown-6. Mục tiêu của nghiên cứu là thiết kế các phức 61, 62 để vận
chuyển K+, các acid amin thiết yếu và catecholamine và đánh giá in vitro. Kết
quả nghiên cứu cho thấy, sự có mặt của crown ether 18-crown-6 trong phức
61 và 62 làm cho hoạt tính sinh học của D-galactose và D-lactose đƣợc duy trì
sau giai đoạn glycosyl hóa.

21


Hình 1.12. Cấu trúc của hợp chất 61 và 62
Năm 2001, Yavorskaya và cộng sự [63] đã sử dụng các dẫn xuất của
crown ether khác nhau làm chất mang cho actinocin. Trong nghiên cứu này,
actinocin đƣợc liên kết với benzo-15-crown-5 và benzo-18-crown-6 thơng
qua liên kết amide (Hình 1.13). Các dẫn xuất tổng hợp đƣợc chia thành hai
loại: Nhóm đầu tiên, actinocin liên kết với crown ether thông qua liên kết
amide; Nhóm thứ hai, actinocin liên kết với crown ether thơng qua amino acid
(glycine, β-alanine). Các hợp chất tổng hợp đƣợc, đƣợc thử nghiệm hoạt tính
gây độc tế bào trên các dịng tế bào ung thƣ (ung thƣ biểu mơ phổi, ung thƣ
biểu mô cổ tử cung, ung thƣ ruột kết,…). Kết quả cho thấy hợp chất 63 (có
đoạn benzo-15-crown-5 chọn lọc ion Na+) có hoạt tính cao đối với ung thƣ
vú. Nói chung, các dẫn xuất nhóm đầu tiên có hoạt tính cao đối với tế bào ung
thƣ; các dẫn xuất nhóm thứ hai có độc tính cao hơn.

Hình 1.13. Cấu trúc của dẫn xuất của actinocin có chứa benzo-15-crown-5 và
benzo-18-crown-6
22


1.3.5. Crown ether làm chất mang nano
Năm 2011, Choi và cộng sự [64] đã nghiên cứu q trình giải phóng
thuốc có kiểm sốt bằng cách sử dụng các hạt nano silica có gắn 18-crown-6
(Hợp chất 67). Kết quả cho thấy, có thể kiểm sốt đƣợc tốc độ giải phóng
curcurmin từ các hạt nano silica đƣợc cố định bằng dẫn xuất 18-crown-6.

Hình 1.14. Cấu trúc của hợp chất 67
Việc sử dụng microRNA-124 (một loại RNA nhỏ khơng mã hóa) bởi

các hạt nano cao phân tử (NP) có chứa perfluoro-1,5-crown ether (PFCE) (68)
để tác động vào não bộ trong bệnh Parkinson là một ý tƣởng thú vị đƣợc nêu
ra bởi Sariava và cộng sự [65] (Hình 1.15). Họ sử dụng NP có chứa PFCE để
phủ lên protamine sulfate và tạo thành phức hợp với nicroRNA-124. Kết quả
là, microRNA-124 thúc đẩy quá trình hình thành thần kinh vùng dƣới thấp và
có tác động tích cực vào não bộ trong bệnh Parkinson.

Hình 1.15. Cấu trúc của perfluoro-1,5-crown ether (PFCE)

23


1.3.6. Ảnh hƣởng của crown ether đến khả năng hòa tan và tính thấm
của thuốc
Năm 2017, Morrison và cộng sự [66] đã nghiên cứu ảnh hƣởng hợp
chất 12-crown-4, 15-crown-5 (69) và 18-crown-6 (70) đến khả năng tăng độ
tan của riboflavin (71) và tăng cƣờng sự thâm nhập vào giác mạc. Do cấu trúc
phân cực của riboflavin, sự thâm nhập của nó vào lớp biểu mơ là khơng thể.
Các crown ether có thể thơng qua việc hình thành phức hợp với Ca2+ (có sẵn
trong lớp biểu mơ) và nhƣ chất mang riboflavin, thâm nhập vào lớp biểu mô
và cuối cùng đến lớp mơ đệm. Trong lớp mơ đệm có sự hiện diện của
riboflavin làm cho bệnh đƣợc cải thiện. Trong nghiên cứu cũng chỉ ra rằng,
các crown ether có kích thƣớc nhỏ mang lại hiệu quả cao hơn.

Hình 1.16.
1.3.7. Tác dụng gây độc tế bào của crown ether
Một trong những tác dụng có lợi của việc sử dụng chất mang thuốc là
làm giảm độc tính của thuốc [67, 68]. Năm 2006, Boojar và Goodarzi [69, 70]
đã đánh giá tác dụng gây độc tế bào của 15-crown-5 (69) và 18-crown-6 (70)
và vai trị tress oxy hóa trong tế bào WI38 và ni cấy mô phổi ở chuột. Kết

quả nghiên cứu cho thấy, 18-crown-6 hiệu quả hơn 15-crown-5 trong việc
tăng cƣờng hoạt động của các enzym chống oxy hóa và giảm độc tính.
Năm 2013, Smithrud và cộng sự đã tổng hợp các dẫn xuất crown ether
(CEHR) (hình 1.17) dƣới dạng hợp cahats ionophore [71]. Các dẫn xuất này

24


tạo phức với các cation khác nhau và chuyển chúng từ dung dịch tới CHCl 3.
Mục đích của nghiên cứu là kiểm tra độc tính của CEHR đối với dịng tế bào
SKOV-3. Nghiên cứu chỉ ra rằng: t-butoxycarbonyl (Boc)-CEHR có độc tính
cao và arginine (Arg)-CEHR có độc tính thấp hơn. Kết quả nghiên cứu cho
thấy, CEHR làm tăng nồng độ Mg2+ và Ca2+ để tạo ra q trình apoptosis mà
khơng hoại tử [72]

Hình 1.17. Cấu trúc của Boc-CEHR và Arg-CEHR

25