Ghép tế bào gốc tạo máu tự thân ở người bệnh u lympho tế bào vỏ tại Bệnh viện Truyền Máu Huyết Học báo cáo các trường hợp

KỶ YẾU CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU

GHÉP TẾ BÀO GỐC TẠO MÁU TỰ THÂN Ở NGƯỜI BỆNH U LYMPHO
TẾ BÀO VỎ TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC
BÁO CÁO CÁC TRƯỜNG HỢP
Lê Thế Đức Tài1, Nguyễn Thế Quang1,
Huỳnh Đức Vĩnh Phú1, Nguyễn Hạnh Thư1, Huỳnh Văn Mẫn1
TÓM TẮT

53

Đặt vấn đề: Lựa chọn cách thức điều trị trên
người bệnh u lympho tế bào vỏ dựa vào tổng
trạng, bệnh đồng mắc, giai đoạn bệnh. Ghép tế
bào gốc tạo máu tự thân là phương pháp điều trị
củng cố được lựa chọn trên đối tượng người bệnh
trẻ, tổng trạng tốt có đáp ứng với hố trị liệu.
Mục tiêu: Đánh giá bước đầu hiệu quả điều
trị của ghép tế bào gốc tạo máu tự thân trên
người bệnh u lympho tế bào vỏ tại bệnh viện
Truyền Máu Huyết Học
Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu hồi
cứu hàng loạt trường hợp bệnh u lympho tế bào
vỏ được điều trị bằng phương pháp ghép tế bào
gốc taọ máu tự thân tại bệnh viện truyền máu
huyết học từ năm 2015-2022.
Kết quả: Có 6 trường hợp người bệnh u
lympho tế bào vỏ được điều trị củng cố bằng
ghép tế bào gốc tự thân sau 5-8 chu kì hố trị với
phác đồ có Rituximab. 5/6 người bệnh đạt đáp
ứng hoàn toàn trước ghép. Tất cả người bệnh đều

đạt kết quả lui bệnh hoàn toàn sau ghép. Tác
dụng phụ chủ yếu là sốt giảm bạch cầu hạt,
nhiễm trùng, và viêm niêm mạc mức độ nặng.
Cho tới thời điểm hiện tại, 5/6 người bệnh còn

1

Bệnh viện Truyền máu Huyết học
Chịu trách nhiệm chính: Lê Đức Thế Tài
SĐT: 0941.909.739
Email:
Ngày nhận bài: 01/8/2022
Ngày phản biện khoa học: 01/8/2022
Ngày duyệt bài: 15/9/2022

438

sống, 4/6 người bệnh vẫn duy trì mức đáp ứng
hồn tồn. 1 người bệnh bị tử vong sau 4 năm
điều trị do tái phát.
Kết luận: Ghép tế bào gốc tự thân là phương
pháp điều trị hiệu quả, an tồn trên nhóm bệnh u
lympho tế bào vỏ .
Từ khoá: U lympho tế bào vỏ, ghép tế bào
gốc tự thân.

SUMMARY
AUTOLOGOUS HEMATOPOIETIC
CELL TRANSPLANTATION
OF MANTLE CELL LYMPHOMA

AT BLOOD TRANSFUSION
HEMATOLOGY HOSPITAL:
CASE SERIES
Background: The choice of initial therapy
for hematology patients with mantle cell
lymphoma depends on physical fitness,
comorbidities, disease status. Autologous
hematopoietic stem cell transplantation (AHSCT)
consolidation after induction chemotherapy is
optimal for eligible patients.
Aims: Initial evaluation effectiveness of
autologous
hematopoietic
stem
cell
transplantation in patients with mantle cell
lymphoma.
Method: A retrospective case series of
mantle cell lymphoma treated with autologous
hematopoietic stem cell transplantation at Blood
Tranfusion Hematology Hospital from 20152022.


TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022

Results: There were 6 cases of mantle cell
lymphoma who received consolidation treatment
with autologous hematopoietic stem cell
transplantation after 5-8 cycles of chemotherapy
with a regimen containing rituximab. 5/6 cases

had a complete response before tranplantation.
All patients achieved complete response after
transplantation. The main complication were
febrile neutropenia, infection and severe
mucositis. Up to now, 5/6 patients are still alive
and 4/6 patients maintain complete response. 1
patient died after 4 years treatment due to
relapse.
Conclusions: AHCT consolidation is an
effective and tolerable treatment for mantle cell
lymphoma.
Keywords: Mantle cell lymphoma (MCL),
Autologous
hematopoietic
stem
cell
transplantation

I. GIỚI THIỆU
U lympho tế bào vỏ (MCL) là một phân
nhóm riêng biệt và khơng đồng nhất thuộc
nhóm bệnh lý U lympho khơng Hodgkin
(NHL) tế bào B với biểu hiện rầm rộ. Tỉ lệ
dân số mắc bệnh MCL chiếm khoảng 3-10%
các trường hợp NHL ở các quốc gia phương
Tây, trong khi đó các quốc gia Châu Á tỉ lệ
mắc thấp hơn [20], [28]. Sinh bệnh học là sự
tăng bộc lộ quá mức của cyclin D1, một
protein được mã hố bởi gen CCND1, có vai
trị điều hồ chu trình tế bào. Ngun nhân là

do chuyển đoạn t(11;14)(q13;q32) làm tăng
sự biểu hiện của gen CCND1. Bên cạnh đó,
đột biến gen CCND1, gây ra tăng số lượng
RNA thơng tin hoặc tạo ra RNA thơng tin
khó phá huỷ của gen này, cũng dẫn tới
protein cyclin D1 được bộc lộ trên mức cần
thiết [12], [13], [26]. Năm 2016, Tổ chức Y
tế Thế giới (WHO) đã phân chia MCL thành
2 nhóm với những đặc điểm lâm sàng và

phân tử riêng biệt: dạng điển hình và dạng có
hình thái tương tự bạch cầu cấp (Leukemic
MCL) [23]. Biểu hiện lâm sàng của bệnh
MCL không đồng nhất ở mỗi cá thể. Thang
điểm Mantle Cell Lymphoma International
Prognostic Index (MIPI), được dùng để đánh
giá tiên lượng cho riêng nhóm người bệnh
MCL từ năm 2008. Sau đó, các nghiên cứu
nhận thấy rằng Ki67 là một chỉ số độc lập
tiên lượng trên nhóm bệnh này và đã thiết lập
bảng tiên lượng MIPI-b áp dụng trên người
bệnh MCL [5], [19].
Việc điều trị MCL trước những năm
2000, phác đồ chuẩn được lựa chọn đó là
CHOP có hiệu quả thấp với thời gian sống
trung vị khoảng 2-5 năm. Từ năm 20012012, việc áp dụng các phác đồ hoá trị liệu
cường độ mạnh có cytarabin kết hợp
rituximab đã cải thiện tỉ lệ đáp ứng bệnh
[27]. Đặc biệt, điều trị củng cố bằng ghép tế
bào gốc tự thân đã giúp kéo dài thời gian

sống khơng bệnh và thời gian sống tồn bộ
lần lượt là là 6 năm và 12 năm [16]. Cho đến
hiện tại, điều trị tối ưu nhất ở người bệnh trẻ,
có tổng trạng tốt, đó chính là điều trị với các
phác đồ hoá trị liệu mạnh kết hợp củng cố
ghép tế bào gốc tạo máu tự thân [22]. Với
những bằng chứng tích cực hiện tại về ghép
tế bào gốc tự thân trong bệnh lý MCL, bài
viết này cung cấp thông tin bước đầu đánh
giá hiệu quả điều trị củng cố ghép tế bào gốc
tự thân ở những người bệnh MCL tại bệnh
viện Truyền Máu Huyết Học.
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
▪ Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu hồi
cứu, mô tả nhiều trường hợp bệnh.
▪ Địa điểm nghiên cứu: Bệnh viện
Truyền Máu Huyết Học.
▪ Thời gian nghiên cứu: 01/2015 đến
06/2022.
439


KỶ YẾU CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU

▪ Dân số nghiên cứu: Tất cả người bệnh
được chẩn đoán MCL tại Bệnh viện Truyền
Máu Huyết Học dựa vào tiêu chuẩn WHO
[23] hoặc dựa ý kiến thống nhất chẩn đốn
của hội đồng chun mơn Bệnh viện Truyền
Máu Huyết Học.

▪ Tiêu chuẩn chọn mẫu:
• Người bệnh người lớn và trẻ em.
• Người bệnh được điều trị hoá trị và
củng cố bằng ghép tế bào gốc tự thân.
• Hồ sơ bệnh án đầy đủ dữ liệu đánh giá
trước ghép, trong ghép và sau ghép.
▪ Sơ lược về quá trình ghép tế bào gốc
tự thân ở người bệnh MCL
Phác đồ

• Huy động và thu thập tế bào
Người bệnh được huy động tế bào gốc
bằng G-CSF với liều 10-16 g/kg chia 2
cử/ngày trong 3 ngày. Tiếp theo sẽ được tiến
hành thu thập tế bào gốc ngoại vi theo
chương trình “Continuous Mononuclear Cell
Collection” bằng hệ thống máy “Spectra
Optia® Apheresis System”. Thực hiện thu
thập tối đa 3 lần với mục tiêu thu thập ít nhất
lượng tế bào CD34 tính theo cân nặng là 4,0
x 106/kg. Sau đó, tế bào gốc được xử lý và
lưu trữ với DMSO 5-10% ở nhiệt độ 196C.
• Phác đồ điều kiện hố (ĐKH):

Thuốc hố trị liệu và ngày sử dụng
Bendamustine 160mg/m2/ngày (N -7 đến N-6)
Etoposide 200mg/m2/ngày (N -5 đến N-2)
BeEAM
Cytarabine 200mg/m2 x 2 cử/ngày (N -5 đến N-2)
Melphalan 140mg/m2/ngày (N -1)

Busulfan 0,8mg/kg x 4 cử/ngày (N -7 đến N-5)
BuCyE
Cyclophosphamide 50mg/kg/ngày (N -3 đến N-2)
Etoposide 200mg/m2 x 2 cử/ngày (N -5 đến N-4)
•
Theo dõi và chăm sóc trong ghép:
người bệnh cũng như tình trạng kháng sinh
Người bệnh được theo dõi theo chế độ đồ, chúng tôi sẽ điều chỉnh liệu pháp kháng
chăm sóc cấp I ở phịng cách ly vơ trùng sinh thích hợp. Bên cạnh đó người bệnh sẽ
trong giai đoạn suy giảm bạch cầu hạt. được hỗ trợ đầy đủ về dinh dưỡng, giảm đau,
Chúng tôi sẽ cung cấp dinh dưỡng đạm, vật lý trị liệu, tâm lý liệu pháp. Các thông tin
đường, béo và các chất vi lượng cần thiết cho về sử dụng liều lượng tế bào CD34, ngày
nhu hằng ngày của người bệnh thông qua truyền lại tế bào gốc, ngày bắt đầu suy tuỷ,
sonde mũi dạ dày. Người bệnh sẽ được ngày hồi phục BCH, ngày hồi phục tiểu cầu
truyền các chế phẩm máu nhằm duy trì được chúng tơi ghi nhận. Bên cạnh đó, các
hemoglobin >8 g/dL, tiểu cầu >20G/L và biến chứng xảy ra trong cuộc ghép như: sốt
khơng có tình trạng xuất huyết. Chúng tơi bắt giảm bạch cầu hạt, sốt nhiễm trùng, vị trí và
đầu sử dụng G-CSF ở tất cả người bệnh vào tác nhân gây nhiễm trùng, biến chứng do
ngày 5 nếu số lượng bạch cầu hạt (BCH) < phác đồ hoá trị liệu cũng sẽ được thu thập.
1,0 G/L cho đến khi BCH hồi phục. Nếu có Ngày hồi phục BCH được tính là ngày đầu
tình trạng sốt nghi ngờ do nhiễm trùng người tiên trong 3 ngày liên tiếp BCH > 0,5 G/L
bệnh sẽ được sử dụng ban đầu kháng sinh [11], ngày hồi phục tiểu cầu là ngày đầu tiên
tĩnh mạch meropenem kết hợp amikacin. Sau tiểu cầu >20 G/L sau 7 ngày khơng cần
đó, tuỳ thuộc vào đáp ứng lâm sàng của truyền chế phẩm tiểu cầu [24]. Các tác dụng
440


TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022

phụ do hoá trị được đánh giá dựa trên

CTCAE phiên bản 5.
• Điều trị sau ghép
Những người bệnh khi đã hồi phục BCH,
tiểu cầu cũng như lâm sàng ổn định không
cần bất cứ can thiệp nào, sẽ được xuất viện.
Sau đó, nếu người bệnh sẽ được điều trị duy
trì bằng Rituximab mỗi 2 tháng cho đến khi
đủ 3 năm hoặc cho đến khi có dấu hiệu tái
phát bệnh. Thời gian bắt đầu hoá trị đầu tiên,
thời gian bắt đầu ghép tế bào gốc, thời gian
tái phát bệnh, thời gian tử vong, lý do tử
vong sẽ được chúng tơi thu thập lại.
• Đánh giá tiên lượng bệnh, đáp ứng
trước ghép và sau ghép
Tiên lượng bệnh theo thang điểm MIPI
và MIPI-b gồm 3 nhóm nguy cơ thấp, trung
bình và cao [18], [19]. Đánh giá đáp ứng
theo tiêu chuẩn Lugano (2014). Dựa vào
cơng cụ PET/CT scan có 4 mức độ: đáp ứng
hồn tồn chuyển hố (CMR- Complete
Metabolism Respone), đáp ứng một phần
chuyển hố (PMR-Partial Metabolism
Respone), khơng đáp ứng (NR – No
respone), bệnh tiến triển (PD – Progression
Disease). Dựa vào cơng cụ CT scan có 4 mức
độ: đáp ứng hoàn toàn (CR- Complete
Metabolism Respone), đáp ứng một phần
(PR-Partial Respone), không đáp ứng (NR –
No respone), bệnh tiến triển (PD –
Progression Disease) [14].

III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Trong thời gian từ T1/2015 đến T6/2022,
chúng tôi ghi nhận 6 trường hợp được chẩn
đoán MCL và được điều trị hoá trị cũng như
củng cố bằng ghép tế bào gốc tự thân tại
Bệnh viện Truyền máu Huyết học với các
đặc điểm như sau:
3.1. Đặc điểm trước ghép
Trong 6 trường hợp, có 1 người bệnh giới
tính là nữ. Tuổi trung vị là 49 tuổi. Tất cả
người bệnh có chỉ số tổng trạng ECOG 0-1
điểm. 5/6 người bệnh có tiền căn khoẻ mạnh
và 1/6 người bệnh có bệnh nền là đái tháo
đường tuýp 2 (ĐTĐ2), tăng huyết áp(THA),
nhồi máu não cũ (NMN). Tất cả được chẩn
đoán giai đoạn 4 theo Ann Arbor, với điểm
số tiên lượng nguy cơ thấp theo MIPI. Phác
đồ điều trị được sử dụng chủ yếu là RCHOP. Người bệnh số 4 được điều trị phác
đồ R-CHOP phối hợp với methotrexate liều
cao (High dose methotrexate - HDMTX) vì
có tình trạng xâm lấn thần kinh trung ương.
Số chu kì điều trị là từ 5-8 chu kì. Khoảng
thời gian dài nhất từ lúc được bắt đầu điều trị
cho đến khi được ghép là 8 tháng. Tất cả
người bệnh của chúng tôi đều đạt mức đáp
ứng chuyển hố một phần trở lên, trong đó
5/6 người bệnh đạt mức đáp chuyển hố
hồn tồn.

Người bệnh
Đặc điểm
Giới
Tuổi (năm)
ECOG

1

2

3

4

5

6

Nam
42
1

Nam
59
0

Nam
42
1

Nam
43
0

Nữ
49
1

Bệnh nền

Không

Không

Không

Không

Không

MIPI (nguy cơ)

Thấp

Nam
60
0
ĐTĐ2,
THA,
NMN

Thấp

Thấp

Thấp

Thấp

Thấp
441


KỶ YẾU CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU

Người bệnh
Đặc điểm

1

2

3

4

5

6

MIPI-b (nguy cơ)

Trung
bình

Cao

Trung bình

Khơng
đánh giá

Cao

Thấp

Giai đoạn (Ann
Arbor)

4B

4B

4

4

4

4

Phác đồ hố trị

RCHOP
RCHOP
+
RCHOP+
RCHOP RhyperCVAD
RCHOP
+
Rhyper
HDMTX
RDHAP
CVAD
6
6
5
6
6
8

Số chu kì hoá trị
Khoảng thời gian
bắt đầu điều trị
7
5
6
5
5
8
đến ghép (tháng)

Đáp ứng trước
CMR
PMR
CMR
CMR
CMR
CMR
ghép
Chỉ định ghép
CR1
CR1
CR1
CR1
CR1
CR1
3.2. Đặc điểm quá trình ghép
6/6 trường hợp đều sử dụng nguồn tế bào gốc ngoại vi. 50% người bệnh chỉ cần thu thập
1 lần là đủ lượng tế bào tế bào gốc cho cuộc ghép. Tất cả người bệnh được sử dụng liều CD34
ít nhất 4,0 x106/kg với khoảng liều từ 4,92 - 8,5 x106/kg. 50% người bệnh được sử dụng phác
đồ điều kiện hoá BeEAM, 50% còn lại được sử dụng phác đồ BuCyE. Ngày suy bạch cầu hạt
trung vị là ngày 2 , ngày suy tiểu cầu trung vị là ngày 5. Tất cả người bệnh đều hồi phục
huyết đồ. Ngày trung vị hồi phục bạch cầu hạt và hồi phục tiểu cầu lần lượt là 9 và 17.
Người bệnh
1
2
3
4
5
6
Đặc điểm

Số lần thu thập
3
2
2
1
1
1
6
Liều CD34 (10 /kg)
4,92
5,28
8,5
8
5,47
7
Phác đồ ĐKH
BeEAM BeEAM BuCyE
BuCyE
BuCyE BeEAM
Ngày suy BCH
1
3
2
1
3
1
Ngày suy tiểu cầu
1
4
5

5
5
5
Ngày hồi phục BCH
9
9
9
23
11
9
Ngày hồi phục tiểu cầu
17
11
9
27
28
17
3.3. Biến chứng trong quá trình ghép
Biến chứng huyết học
6/6 NB
Giảm BCH mức độ 4
6/6 NB
Giảm tiểu cầu mức độ 4
6/6 NB
Sốt giảm bạch cầu hạt
6/6 NB
Ngày xảy ra sốt (trung vị)
Ngày 3 (2-5)
Sốt nhiễm trùng
3/6 NB

442


TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022

Viêm niêm mạc
5/6 NB
Viêm niêm mạc miệng độ 3/4
2/5 NB
Tiêu chảy
5/6 NB
Tiêu chảy mức độ 3/4
0/5 NB
Nơn ói
1/6 NB
Nơn ói độ 3/4
0/1 NB
Tăng bilirubin
0/6 NB
Tăng men gan
4/6 NB
Tăng men gan độ 3/4
0/4 NB
Tăng creatinin
2/6 NB
Tăng creatinin độ 3/4
0/2 NB
Trong nghiên cứu của chúng tôi, ghi
3.4. Q trình sau ghép
nhận 100% người bệnh có tình trạng giảm

Tất cả người bệnh đều sống sót sau ghép
BCH, giảm tiểu cầu mức độ 4.Tất cả người và đạt đáp ứng chuyển hố hồn tồn. Điều
bệnh có sốt giảm BCH, thường xảy ra vào trị duy trì bằng rituximab được áp dụng ở tất
ngày 2-3, trong đó 3/6 trường hợp xác định cả người bệnh. Cho đến hiện tại, thời gian
được vị trí nhiễm trùng trên lâm sàng. 2 theo dõi 14-74 tháng, thì có 5/6 người bệnh
trường hợp phân lập được tác nhân Candida sống. Trong số người bệnh sống, 80% duy trì
albican. Có 1 trường hợp sốc nhiễm trùng lui bệnh và đạt mức đáp ứng hoàn tồn. 2
phải sử dụng thuốc vận mạch trong vịng 48 trường hợp tái phát (33%) đều xảy ra tại thời
giờ. Các biến chứng không phải huyết học điểm 11 tháng sau ghép. Trong đó 1 trường
như tiêu chảy, nơn ói chỉ ở mức độ nhẹ. hợp tái phát, người bệnh số 3, khơng đồng ý
Trong đó biến chứng viêm niêm mạc miệng điều trị cứu vãn và tử vong sau 2 năm tái
mức độ nặng xảy ra ở 2 trường hợp. Ghi phát. Trường hợp tái phát còn lại, người bệnh
nhận 1 trường hợp, người bệnh số 5 có tình số 5, vẫn đạt đáp ứng hồn tồn chuyển hố
trạng tái hoạt vi-rút cytomegalovirus (CMV). sau tái tấn công bằng phác đồ cứu vãn. Tuy
Sau đó, tình trạng này đã được kiểm sốt khi nhiên, sau đó người bệnh này bị tái phát lại.
điều trị với ganciclovir trong thời gian 7 Cho đến hiện tại, theo dõi 65 tháng, người
ngày. Khơng ghi nhận độc tính gan, thận bệnh vẫn đang sống và tái phát tổng cộng 3
mức độ nặng.
lần.
NB
1
2
3
4
5
6
ĐĐ
Đáp ứng
CMR
CMR

CMR
CMR
CMR
CMR
sau ghép
Điều trị
duy trì sau Rituximab Rituximab Rituximab Rituximab Rituximab Rituximab
ghép
Thời gian
74
69
40
65
24
14
theo dõi
Tái phát
Khơng
Khơng
Có
Có
Khơng
Khơng
Kết cục
Sống
Sống
Tử vong
Sống
Sống
Sống

443


KỶ YẾU CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU

IV. BÀN LUẬN
Đa phần mẫu nghiên cứu của đều là nam
giới, có tiền căn khoẻ mạnh và tất cả người
bệnh đều được chẩn đoán ở giai đoạn IV
bệnh. Mặc dù với số lượng ít, nhưng đặc
điểm mẫu tương tự mô tả của y văn về đặc
điểm dịch tễ, đặc điểm lâm sàng tại thời điểm
chẩn đoán của người bệnh MCL. Khoảng
80% người bệnh được chẩn đoán bệnh ở
giai đoạn bệnh tiến triển. Đa phần ghi nhận
xâm lấn nhiều vùng hạch, xâm lấn tuỷ, xấm
lấn ngoài hạch. Điều này, cho thấy bệnh lý
MCL diễn tiến rầm rộ và cần phải điều trị
ngay [20]. Những người bệnh trong nghiên
cứu của chúng tơi có điểm tổng trạng ECOG
0-1 điểm, tuổi dưới 60. Tình trạng sức khoẻ
của những người bệnh này, theo hướng dẫn
của NCCN (National Comprehensive Cancer
Network) là hồn tồn phù hợp với chiến
lược điều trị hố trị liệu kết hợp với ghép tế
bào gốc tự thân.
Các người bệnh trong nghiên cứu của
chúng tôi đạt mức đáp ứng chuyển hố một
phần trở lên sau khi tấn cơng bằng phác đồ
hố trị liệu có rituximab. Hố trị liệu trước

ghép nhằm mục đích giúp người bệnh đạt
đáp ứng tốt nhất, giảm lượng tế bào u tối đa
trước ghép. Điều này giúp cho việc ghép tế
bào gốc tự thân, sẽ củng cố tình trạng đáp
ứng, trì hỗn việc tái phát và kéo dài thời
gian sống còn. Các tác giả Andersen (2003)
và Jantunen (2012) đã phân tích chứng minh
rằng: đạt đáp ứng hoàn toàn trước khi ghép tế
bào gốc tự thân ở MCL, là yếu tố dự đoán
người bệnh đạt lui bệnh kéo dài sau ghép [1]
[4].
Chỉ định ghép tế bào gốc tự thân ở tất cả
người bệnh của chúng tôi là đạt đáp ứng đầu
tiên sau hoá trị liệu (CR1). Vào khoảng
những năm 2000, người ta đã nhận thấy rõ
vai trò của tự ghép tế bào gốc ở bệnh MCL
444

trong việc kéo dài thời gian bệnh không tiến
triển (PFS). Các nghiên cứu ban đầu của
Ketterer (1997), Freemann (1998), Dreger
(2000) cho các kết quả trái ngược nhau về
lợi ích của ghép trên MCL. Tuy nhiên sự
khác biệt chủ yếu là do thời điểm ghép khác
nhau giữa các nghiên cứu. Như trong nghiên
cứu của Ketterer thì 62,5 % người bệnh được
ghép tại khi bệnh tái phát lần. Cịn trong
nghiên cứu của Freemann thì 77% người
bệnh được ghép khi đã tái phát nhiều lần (1-5
lần). Kết quả ở 2 nghiên cứu này, không cho

thấy hiệu quả của ghép ở người bệnh MCL.
Ngược lại nghiên cứu của Dreger, cho kết
quả khả quan hơn, khi tác giả nhận thấy việc
tự ghép tế bào gốc cải thiện thời gian sống
không tiến triển bệnh. 74% người bệnh trong
nghiên cứu của Dreger, được ghép ngay khi
đạt lui bệnh lần đầu. Đến năm 2005, Martin
Dreyling và cộng sự, nhận ra được vấn đề và
đã tiến hành nghiên cứu tiến cứu trên nhóm
đối tượng MCL CR1. Mục tiêu nghiên cứu là
so sánh việc củng cố bằng ghép tế bào gốc tự
thân so với phương pháp khác. Kết quả của
nghiên cứu cho thấy: trên đối tượng MCL đạt
CR1, thì nhóm người bệnh được điều trị
củng cố bằng ghép tế bào gốc tự thân cải
thiện tỉ lệ sống khơng bệnh [15]. Sau đó, các
tác Geisler (2008), Hoster (2009), Hermine
(2012) cũng đã chứng minh kết quả tương tự
Martin Dreyling. Vào năm 2015, Hiệp Hội
Ghép Châu Âu (European Society for Blood
and Marrow Transplantation-EBMT), đã
đồng thuận thời điểm ghép MCL tại thời
điểm đáp ứng đầu tiên (CR1) [8]. Tại bệnh
viện của chúng tôi, tất cả người bệnh MCL
đều được tư vấn điều trị ghép sau khi đạt đáp
ứng bệnh lần đầu. Bởi vì hiệu quả đã được
chứng minh cũng như khả năng của Bệnh
viện Truyền Máu Huyết Học hoàn toàn thực
hiện được.

TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022

Số lần thu thập tế bào gốc ở các người
bệnh trong nghiên cứu là từ 1-3. Trong
nghiên cứu của chúng tôi, người bệnh lớn
tuổi hoặc đã được điều trị với phác đồ mạnh
như R-hyperCVAD, thì cần phải mất 2-3 lần
thu thập tế bào gốc. Bởi vì, ở người bệnh lớn
tuổi thì lượng tế bào gốc tuỷ xương sẽ giảm
đáng kể. Trong khi đó, việc điều trị với phác
đồ hoá trị mạnh cũng làm giảm đáng kể số
lượng tế bào gốc trong tuỷ xương. Chính
việc giảm số lượng tế bào gốc này dẫn tới
việc huy động tế bào gốc thất bại cũng như
lượng tế bào gốc thu thập được ở mức thấp.
Các yếu tố nguy cơ dự báo việc huy động tế
bào gốc thất bại hoặc thu thập lượng tế bào
gốc thấp đã được ghi nhận trong các y văn
[25]. Khi gặp những tình huống trên, để đảm
bảo liều tế bào gốc thì có thể tăng số lần thu
thập hoặc sử dụng thêm Plerixafor.
2 phác đồ điều kiện hoá BeEAM và
BuCyE được sử dụng ở nghiên cứu của
chúng tôi. Năm 1995, Mill và cộng sự đã
cơng bố sự hiệu quả của phác đồ điều kiện
hố BEAM (BCNU, etoposide, ara-C,
melphalan) trong ghép tế bào gốc tự thân ở
người bệnh u lympho. Đây là nghiên cứu bản
lề, sau nghiên cứu của Mill thì phác đồ

BEAM trở thành phác đồ điều kiện hoá tiêu
chuẩn ở đối tượng u lympho [6].Tuy nhiên,
những năm gần đây nguồn cung cấp BCNU
(Carmustine) trở nên khan hiếm, cũng như
giá thành thuốc này đắt khiến việc tiếp cận
phác đồ BEAM khó khăn. Bendamustine là
nhóm thuốc đặc biệt là: vừa có đặc điểm
giống nhóm alkyl và vừa có đặc điểm giống
thuốc ức chế chuyển hố (purine analog).
Thuốc này được cho là có hiệu quả trong
việc thay thế BCNU trong phác đồ điều kiện
hoá trước ghép u lympho. Nghiên cứu ban
đầu trong phịng thí nghiệm, người ta thử
nghiệm bendamustine kết hợp với các thuốc -

EAM (etoposide, ara-C, melphalan), phác đồ
BeEAM. Phác đồ này có tác động đồng hợp
tiêu diệt các tế bào u lympho rất tốt [9]. Sau
đó, phác đồ BeEAM đã được chứng minh
hiệu quả và an tồn thơng qua nghiên cứu
pha 1, pha 2. Chính vì thế, phác đồ này đã
được sử dụng rộng rãi nhiều năm gần đây
trên nhóm đối tượng u lympho [10]. Năm
2020, Hueso và cộng sự nghiên cứu trên 41
người bệnh u lympho. Kết quả thấy rằng hiệu
quả của BeEAM là hoàn toàn tương tự so với
phác đồ BEAM. Trong đó phác đồ, BeEAM
có lợi ích giảm tác dụng độc tính lên phổi và
tiết kiệm chi phí điều trị [17]. Cũng trong
năm 2020, nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm

đầu tiên trên đối tượng MCL so sánh hiệu
quả của hai phác đồ điều kiện hoá BeEAM
và BEAM. Kết quả cho thấy rằng mặc dù
khơng khác biệt tỉ lệ sống cịn tồn bộ,
nhưng nhóm đối tượng sử dụng phác đồ điều
kiện hố BeEAM cải thiện tỉ lệ sống khơng
diễn tiến bệnh [2]. Bên cạnh đó
bendamustine có lợi ích về mặt kinh tế cũng
như khả năng tiếp cận với thuốc vượt trội
hơn hẳn carmustine, điều này rất phù hợp với
các nước đang phát triển đặc biệt là ở Việt
Nam. Chính vì thế, phác đồ điều kiện hoá
BeEAM là phác đồ ĐKH ưu tiên sử dụng
trên người bệnh u lympho ở Bệnh viện
Truyền Máu Huyết Học. Ở những trường
hợp, người bệnh có suy giảm chức năng gan,
chức năng thận thì phác đồ điều kiện hoá
BuCyE là lựa chọn thay thế [7].
Liên quan đến biến chứng của quá trình
điều trị. Hầu hết các biến chứng liên quan
đến ghép ở mức độ nhẹ và kiểm sốt được.
Tất cả mẫu nghiên cứu của chúng tơi, đều có
tình trạng giảm BCH mức độ rất nặng với
đáy tại thời điểm ngày 2 sau ghép. Việc giảm
BCH rất nặng đặt người bệnh đối mặt nguy
cơ nhiễm trùng rất cao. Chính vì thế, tất cả
445


KỶ YẾU CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU

người bệnh của chúng tôi đều xảy ra sốt.
Thời gian xảy ra sốt thường vào ngày 2-3 sau
ghép trùng với đáy giảm BCH của người
bệnh. Trong báo cáo của Hahn và Gilli, cũng
ghi nhận 100% người bệnh có sốt giảm bạch
cầu hạt giống nghiên cứu của chúng tôi. Tuy
nhiên, tỉ lệ phân lập được tác nhân gây sốt
của các nghiên cứu 2 trên là từ 46-72%. Cịn
nghiên cứu của chúng tơi chỉ phân lập được
33%. Bên cạnh đó, đa phần tác nhân phân lập
được là vi khuẩn [17]. Ngược lại, trong
nghiên cứu của chúng tôi phân lập 2 trường
hợp đều là vi nấm Candida. Có thể cỡ mẫu
trong nghiên cứu ít trong nghiên cứu của
chúng tối dẫn tới sự khác biệt này. Có một
trường hợp phát hiện tái hoạt CMV. Sự tái
hoạt CMV ít gặp ở người bệnh tự ghép.
Trong báo cáo của Jain và cộng sự ghi nhận
sự tái hoạt của CMV trên các người bệnh tự
ghép khoảng 3% [3]. Các biến chứng không
phải huyết học khác đều ở mức độ nhẹ. Chỉ
có biến cố nặng nhất phải cần hỗ trợ giảm
đau tích cực đó chính là viêm niêm mạc
miệng. Viêm niêm mạc miệng nói riêng hoặc
viêm đường tiêu hố nói chúng, là biến cố
thường gặp khi sử dụng các phác đồ hoá trị.
Trong đó, có phác đồ có sử dụng melphalan
thường gây biến chứng này nhất.
Rất khó để so sánh thời gian sống khơng

tiến triển, cũng như thời gian sống tồn bộ
trong nghiên cứu của chúng tôi với các
nghiên cứu khác. Tuy nhiên, trong thời gian
theo dõi khoảng từ 14-74 tháng, 5/6 người
bệnh vẫn còn sống và 4/6 người bệnh vẫn đạt
mức lui bệnh hoàn toàn. Trong 4 người bệnh
vẫn đạt mức lui bệnh hồn tồn có 2 người
bênh đã theo dõi khoảng 6 năm. Đây là thời
gian sống không tiến triển trung vị được báo
cáo [21].

446

V. KẾT LUẬN
Ghép tế bào gốc tự thân là phương pháp
điều trị củng cố hiệu quả và có thể dung nạp
được ở người bệnh u lympho tế bào vỏ tại
được điều trị tại Bệnh viện Truyền Máu
Huyết Học.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Andersen N S, Pedersen L, Elonen E,
Johnson A, et al (2003), "Primary treatment
with autologous stem cell transplantation in
mantle cell lymphoma: outcome related to
remission pretransplant", Eur J Haematol, 71
(2), pp. 73-80.
2. Hueso T, Gastinne T, Garciaz S,
Tchernonog E, et al (2020), "BendamustineEAM versus BEAM regimen in patients with
mantle
cell

lymphoma
undergoing
autologous stem cell transplantation in the
frontline setting: a multicenter retrospective
study from Lymphoma Study Association
(LYSA) centers", Bone Marrow Transplant,
55 (6), pp. 1076-1084.
3. Jain T, John J, Kotecha A, Deol A, et al
(2016), "Cytomegalovirus infection in
autologous stem cell transplant recipients in
the era of rituximab", Ann Hematol, 95 (8),
pp. 1323-1327.
4. Jantunen E, Canals C, Attal M, Thomson
K, et al (2012), "Autologous stem-cell
transplantation in patients with mantle cell
lymphoma beyond 65 years of age: a study
from the European Group for Blood and
Marrow Transplantation (EBMT)", Ann
Oncol, 23 (1), pp. 166-171.
5. Klapper W, Hoster E, Determann O,
Oschlies I, et al (2009), "Ki-67 as a
prognostic marker in mantle cell lymphomaconsensus guidelines of the pathology panel
of the European MCL Network", Journal of
hematopathology, 2 (2), pp. 103-111.


TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ ĐẶC BIỆT - 2022

6. Mills W, Chopra R, McMillan A, Pearce
R, et al (1995), "BEAM chemotherapy and

autologous bone marrow transplantation for
patients with relapsed or refractory nonHodgkin's lymphoma", J Clin Oncol, 13 (3),
pp. 588-595.
7. Singer S, Sharma N, Dean R, Zhao Q, et al
(2019), "BEAM or BUCYVP16-conditioning
regimen
for
autologous
stem-cell
transplantation
in
non-Hodgkin's
lymphomas", Bone Marrow Transplant, 54
(10), pp. 1553-1561.
8. Sureda A, Bader P, Cesaro S, Dreger P, et
al (2015), "Indications for allo- and autoSCT for haematological diseases, solid
tumours and immune disorders: current
practice in Europe, 2015", Bone Marrow
Transplant, 50 (8), pp. 1037-1056.
9. Visani G, Malerba L, Stefani P M, Capria
S, et al (2011), "BeEAM (bendamustine,
etoposide, cytarabine, melphalan) before
autologous stem cell transplantation is safe
and
effective
for
resistant/relapsed
lymphoma patients", Blood, 118 (12), pp.
3419-3425.
10. Visani G, Stefani P M, Capria S, Malerba

L, et al (2014), "Bendamustine, etoposide,
cytarabine, melphalan, and autologous stem
cell rescue produce a 72% 3-year PFS in
resistant lymphoma", Blood, 124 (19), pp.
3029-3031.
11. Wolff S N (2002), "Second hematopoietic
stem cell transplantation for the treatment of
graft failure, graft rejection or relapse after
allogeneic transplantation", Bone Marrow
Transplant, 29 (7), pp. 545-552.
12. Allinne J, Pichugin A, Iarovaia O, Klibi M,
et al (2014), "Perinucleolar relocalization
and nucleolin as crucial events in the
transcriptional activation of key genes in

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

mantle cell lymphoma", Blood, 123 (13), pp.

2044-2053.
Body S, Esteve-Arenys A, Miloudi H,
Recasens-Zorzo
C, et
al
(2017),
"Cytoplasmic cyclin D1 controls the
migration and invasiveness of mantle
lymphoma cells", Scientific Reports, 7 (1),
pp. 13946.
Cheson B D, Fisher R I, Barrington S F,
Cavalli F, et al (2014), "Recommendations
for initial evaluation, staging, and response
assessment of Hodgkin and non-Hodgkin
lymphoma: the Lugano classification", J Clin
Oncol, 32 (27), pp. 3059-3068.
Dreyling M, Lenz G, Hoster E, Van Hoof
A, et al (2005), "Early consolidation by
myeloablative radiochemotherapy followed
by autologous stem cell transplantation in
first remission significantly prolongs
progression-free survival in mantle-cell
lymphoma: results of a prospective
randomized trial of the European MCL
Network", Blood, 105 (7), pp. 2677-2684.
Gerson J N, Handorf E, Villa D, Gerrie A
S, et al (2019), "Survival Outcomes of
Younger Patients With Mantle Cell
Lymphoma Treated in the Rituximab Era",
Journal of Clinical Oncology, 37 (6), pp.

471-480.
Hahn L, Lim H, Dusyk T, Sabry W, et al
(2021), "BeEAM conditioning regimen is a
safe, efficacious and economical alternative
to BEAM chemotherapy", Scientific Reports,
11 (1), pp. 14071.
Hoster E, Dreyling M, Klapper W,
Gisselbrecht C, et al (2008), "A new
prognostic index (MIPI) for patients with
advanced-stage mantle cell lymphoma",
Blood, 111 (2), pp. 558-565.
Hoster E, Rosenwald A, Berger F, Bernd
H W, et al (2016), "Prognostic Value of Ki-

447


KỶ YẾU CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CHUN NGÀNH HUYẾT HỌC - TRUYỀN MÁU

20.

21.
22.

23.

24.

67 Index, Cytology, and Growth Pattern in
Mantle-Cell Lymphoma: Results From

Randomized Trials of the European Mantle
Cell Lymphoma Network", J Clin Oncol, 34
(12), pp. 1386-1394.
Jain P, Wang M (2019), "Mantle cell
lymphoma: 2019 update on the diagnosis,
pathogenesis,
prognostication,
and
management", Am J Hematol, 94 (6), pp.
710-725.
Maddocks K (2018), "Update on mantle cell
lymphoma", Blood, 132 (16), pp. 1647-1656.
Munshi P N, Hamadani M, Kumar A,
Dreger P, et al (2021), "ASTCT, CIBMTR,
and
EBMT
clinical
practice
recommendations for transplant and cellular
therapies in mantle cell lymphoma", Bone
Marrow Transplant, 56 (12), pp. 2911-2921.
Swerdlow S H, Campo E, Pileri S A,
Harris N L, et al (2016), "The 2016 revision
of the World Health Organization
classification of lymphoid neoplasms",
Blood, 127 (20), pp. 2375-2390.
Teltschik H-M, Heinzelmann F, Gruhn B,
Feuchtinger T, et al (2016), "Treatment of

448

graft failure with TNI-based reconditioning
and haploidentical stem cells in paediatric
patients", British Journal of Haematology,
175 (1), pp. 115-122.
25. To L B, Levesque J P, Herbert K E (2011),
"How I treat patients who mobilize
hematopoietic stem cells poorly", Blood, 118
(17), pp. 4530-4540.
26. Wiestner A, Tehrani M, Chiorazzi M,
Wright G, et al (2007), "Point mutations and
genomic deletions in CCND1 create stable
truncated cyclin D1 mRNAs that are
associated with increased proliferation rate
and shorter survival", Blood, 109 (11), pp.
4599-4606.
27. Wu H, Wang J, Zhang X, Yang H, et al
(2020), "Survival Trends in Patients Under
Age 65 Years With Mantle Cell Lymphoma,
1995-2016: A SEER-Based Analysis", Front
Oncol, 10 pp. 588314.
28. Yoon D H, Cao J, Chen T Y, Izutsu K, et
al (2020), "Treatment of mantle cell
lymphoma in Asia: a consensus paper from
the Asian Lymphoma Study Group", J
Hematol Oncol, 13 (1), pp. 21.