(Luận án tiến sĩ) nghiên cứu một số chỉ số chống oxy hóa sod, gpx, tas và mda huyết tương ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn tính có nhiễm vi khuẩn helicobacter pylori

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

TRƯƠNG MINH SÁNG

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ CHỈ SỐ CHỐNG OXI HÓA
SOD, GPx, TAS VÀ MDA HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN
VIÊM DẠ DÀY MẠN TÍNH CĨ NHIỄM VI KHUẨN
HELICOBACTER PYLORI

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

HÀ NỘI 2020

luan an


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

TRƯƠNG MINH SÁNG

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ CHỈ SỐ CHỐNG OXI HÓA
SOD, GPx, TAS VÀ MDA HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN
VIÊM DẠ DÀY MẠN TÍNH CĨ NHIỄM VI KHUẨN

HELICOBACTER PYLORI
Chun ngành: Nội khoa
Mã số: 972 01 07

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC

Cán bộ hướng dẫn khoa học
1. PGS.TS. Nguyễn Duy Thắng
2. PGS.TS. Nguyễn Bá Vượng

HÀ NỘI 2020

luan an


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan luận án này là cơng trình nghiên cứu của riêng tơi. Các
số liệu, kết quả nghiên cứu nêu trong luận án là trung thực, khách quan và chưa
từng được công bố ở bất kỳ cơng trình nào khác.

TÁC GIẢ

Trương Minh Sáng

LỜI CẢM ƠN

luan an

Trong q trình học tập, nghiên cứu và hồn thành luận án, tơi đã nhận
được sự giúp đỡ tận tình của quý Thầy, Cô giáo, các nhà Khoa học, các anh, chị,
em, bạn bè, đồng nghiệp và những người thân u.
Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành đối với Ban Giám đốc Học viện
Quân y cùng các phòng ban khác đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong q
trình học tập và nghiên cứu.
Tơi ln biết ơn PGS.TS. Trần Việt Tú và Bộ mơn Nội tiêu hóa Học viện
Quân y đã dành cho tôi những điều kiện tốt nhất để tơi hồn thành chương trình
học tập và nghiên cứu khoa học.
Tôi xin trân trọng cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS. Nguyễn Duy Thắng,
PGS.TS. Nguyễn Bá Vượng đã tận tình giúp đỡ và hướng dẫn tơi trong suốt q
trình học tập, nghiên cứu và hồn thành luận án.Tơi xin cám ơn quý Thầy, Cô
giáo đã tham gia giảng dạy và giúp đỡ tôi rất nhiều trong thời gian qua.
Tơi xin được tỏ lịng biết ơn và sự kính trọng đến quý Thầy Giáo sư, Tiến
sỹ trong Hội đồng chấm luận án đã dành nhiều thời gian, công sức chỉ dẫn, giúp
đỡ tơi trong q trình hồn thiện và bảo vệ thành công luận án.
Tôi chân thành cảm ơn PGS.TS. Hồ Anh Sơn đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo
điều kiện cho tôi thu thập số liệu và nghiên cứu khoa học.
Tôi chân thành cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc cùng các khoa, phịng
Bệnh viện Đa khoa Nơng nghiệp, Bộ Nông nghiệp và Phát triển Nông thôn đã
tạo điều kiện tốt nhất để tôi học tập và nghiên cứu.
Tơi ln biết ơn gia đình, người thân, bạn bè và các đồng nghiệp đã hỗ
trợ, động viên, tạo mọi điều kiện tốt nhất để tôi yên tâm học tập, nghiên cứu và
hoàn thành luận án.
NCS.Trương Minh Sáng
MỤC LỤC

luan an

Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục bảng
Danh mục biểu đồ
Danh mục hìn
ĐẶT VẤN ĐỀ.......................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.................................................................................3
1.1. Tìm hiểu một số vấn đề về viêm dạ dày mạn.................................................3
1.1.1. Đặc điểm dịch tễ.................................................................................3
1.1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh......................................................4
1.1.3. Lâm sàng và chẩn đoán viêm dạ dày mạn........................................10
1.1.4. Phân loại viêm dạ dày mạn...............................................................13
1.2. Một số vấn đề về gốc tự do và trạng thái stress oxy hóa trong y sinh học.....19
1.2.1. Khái niệm về gốc tự do.....................................................................19
1.2.2. Đặc điểm gốc tự do...........................................................................19
1.2.3. Các loại gốc tự do.............................................................................20
1.2.4. Hệ thống chống oxy hóa...................................................................21
1.2.5. Khái niệm trạng thái stress oxy hóa..................................................25
1.2.6. Stress oxi hóa ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn tính...........................26
1.2.7. Đánh giá tình trạng stress oxy hóa....................................................34
1.3. Một số nghiên cứu về stress oxy hóa trong viêm dạ dày mạn tính................35
1.3.1. Trên thế giới.....................................................................................35
1.3.2. Ở Việt Nam.......................................................................................37
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..................38
2.1. Đối tượng nghiên cứu.................................................................................38

luan an

2.1.1. Nhóm viêm dạ dày mạn có Helicobacter pylori dương tính............38
2.1.2. Nhóm viêm dạ dày mạn Helicobacter pylori âm tính......................39
2.2. Phương pháp nghiên cứu............................................................................40
2.2.1. Phương pháp nghiên cứu..................................................................40
2.2.2. Phương tiện nghiên cứu....................................................................40
2.2.3. Các bước tiến hành...........................................................................41
2.2.4. Chỉ tiêu nghiên cứu...........................................................................54
2.3. Xử lý số liệu...............................................................................................59
2.4. Các biện pháp khống chế sai số...................................................................60
2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu................................................................60
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..........................................................62
3.1. Đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi, mô bệnh học và nồng độ một số chỉ
số chống oxy hóa SOD, GPx, TAS và MDA huyết tương ở bệnh nhân
viêm dạ dày mạn có vi khuẩn Helicobacter Pylori.....................................62
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng...........................................................................62
3.1.2. Hình ảnh nội soi................................................................................66
3.1.3. Đặc điểm mô bệnh học.....................................................................69
3.1.4. Kết quả xét nghiệm Helicobacter pylori ở nhóm nghiên cứu..........70
3.1.5. Kết quả xét nghiệm chỉ số SOD, GPx, TAS và MDA huyết tương. 72
3.2. Mối liên quan giữa nồng độ SOD, GPx, TAS và MDA huyết tương với
hình ảnh nội soi, mơ bệnh học ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn có
Helicobacter pylori...................................................................................77
3.2.1. Mối liên quan với tuổi......................................................................77
3.2.2. Mối liên quan với giới tính...............................................................79
3.2.3. Mối liên quan với đặc điểm nội soi..................................................80
3.2.4. Mối liên quan với đặc điểm mô bệnh học........................................85
4.1. Đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi, mơ bệnh học và một số chất chống
oxy hóa SOD, GPx, TAS và MDA huyết tương ở bệnh nhân viêm dạ

dày mạn....................................................................................................94

luan an


4.1.1. Đặc điểm tuổi và giới.......................................................................94
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng...........................................................................95
4.1.3. Hình ảnh nội soi................................................................................96
4.1.4. Đặc điểm mơ bệnh học.....................................................................98
4.1.5. Kết quả xét nghiệm Helicobacter pylori........................................102
4.1.6. Kết quả xét nghiệm nồng độ SOD, GPx, TAS và MDA huyết tương. 105
4.2. Mối liên quan giữa nồng độ SOD, GPx, TAS và MDA huyết tương với
hình ảnh nội soi và mơ bệnh học ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn nhiễm vi
khuẩn Helicobacter pylori.......................................................................113
4.2.1. Liên quan với tuổi và giới...............................................................113
4.2.2. Mối liên quan với hình ảnh nội soi và mơ bệnh học ở bệnh nhân
viêm dạ dày mạn nhiễm vi khuẩn Helicobacter pylori....................114
HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI..................................................................................121
KẾT LUẬN.......................................................................................................122
KIẾN NGHỊ.......................................................................................................124
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ CỦA ĐỀ TÀI
LUẬN ÁN.........................................................................................................125
TÀI LIỆU THAM KHẢO

luan an


DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT
TT
1

2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31

32
33
34

Phần viết tắt
(-)
(+)
O2
1

Phần viết đầy đủ
Âm tính
Dương tính
Anion superoxid

O2
ADP
AMP
ATP
BabA

Oxy đơn bội
Adenosine diphosphate
Adenosine Mono Phosphate
Adenosine Tri Phosphate
Blood group antigen binding Adhesin

BCĐN
BCĐNTT
BN

Cag PAI
CagA
CLO test

Yếu tố kết dính kháng ngun nhóm máu
Bạch cầu đơn nhân
Bạch cầu đa nhân trung tính
Bệnh nhân
Cag pathogenicity Island
Cytoxin asociated gene A
Campylobacter-like organism test

DD -TT
DNA
DSR
EC
G6- PDH
GPx
GSH
GS-SG
H. Pylori
HE
HPLC

Thử nghiệm urease
Dạ dày - Tá tràng
DeoxyriboNucleic Acid
Dị sản ruột
Năng lượng
Dehydrogenase- Glucose 6- Phosphate

Glutathione Peroxydase
Glutathion dạng khử
Glutathion dạng oxi hóa
Helicobacter pylori
Nhuộm Hematoxylin - Eosin
High Performance Liquid Chromatography

HRP
HV
IL
iNOS
LO•
LOO•
LPS
MBH
MDA

Sắc ký lỏng hiệu năng cao
Horseradish Peroxydase
Hang vị
Interleukin
Induced Nitric oxide Synthase
Gốc Alkoxyl
Peroxyl
Lipopolysaccaride
Mô bệnh học
MalonDiAldehyde

luan an

TT

Phần viết tắt
NADPH
NC
NSAIDs

Phần viết đầy đủ
Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate
Nghiên cứu
Thuốc chống viêm Non- Steroid

OH
OHdG
OLGA

(Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs)
Gốc Hydroxyl
HydroxydeoxyGuanosine
Operative Link for Gastritis Assessement

PAS
PCR
PPI

Liên kết hoạt động đánh giá viêm dạ dày
Periodic Acid Shiff
Polymerase Chained Reaction
Proton pump inhibitors

PPP
R
RNS

Thuốc ức chế bơm proton
Pentose phosphate
Gốc hữu cơ
Reactive Nitrogen Species

47
48

ROOR
ROS

Dạng nitrogen hoạt động
Peroxid
Reactive oxygen Species

49
50
51
52

•

35
36
37

38
39
40
41
42
43
44
45
46

53
54
55
56
57
58
59
60

RS
RS-SR
SOD
TAS

Dạng oxy hoạt động
Gốc thyil
Hợp chất Disulfur
Super Oxide Dismutase
Total Antioxydant Status

TNF

Trạng thái chống oxy hóa tồn phần
Tumor necrosis factor

TV
UBT
UTDD
VacA
VDDM
VMTHĐ
VMTKHĐ

Yếu tố hoại tử u
Thân vị
Urea Breath Test
Ung thư dạ dày
Vacuolating associated cytotoxin gene A
Viêm dạ dày mạn tính
Viêm mạn tính hoạt động
Viêm mạn tính khơng hoạt động

luan an


DANH MỤC BẢNG

Bảng

Tên bảng

Trang

3.1.

Phân bố bệnh nhân theo tuổi..........................................................62

3.2.

Phân bố bệnh nhân theo giới..........................................................63

3.3.

Các triệu chứng lâm sàng...............................................................64

3.4.

Kết quả trung bình xét nghiệm cơng thức máu..............................65

3.5.

Kết quả trung bình xét nghiệm một số chỉ số sinh hóa..................65

3.6.

Vị trí tổn thương trên nội soi..........................................................66

3.7.

Số lượng vị trí tổn thương trên nội soi...........................................66

3.8.

Đặc điểm tổn thương trên nội soi theo phân loại Sydney..............67

3.9.

Đặc điểm mô bệnh học...................................................................69

3.10.

Đặc điểm mô bệnh học theo mức độ nhiễm vi khuẩn....................71
Helicobarter pylori.........................................................................71

3.11.

Tỷ lệ định lượng được SOD, GPx, TAS và MDA..........................72

3.12.

Nồng độ SOD huyết tương ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn
có Helicobacter pylori.....................................................................72

3.13.

Nồng độ GPx huyết tương ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn.............74
có Helicobacter pylori...................................................................74

3.14.

Nồng độ TAS huyết tương ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn............75
có Helicobacter pylori....................................................................75

luan an


3.15.

Nồng độ MDA huyết tương ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn..........76
có Helicobacter pylori....................................................................76

3.16.

Mối liên quan giữa nồng độ SOD huyết tương với tuổi.................77

3.17.

Mối liên quan giữa nồng độ GPx huyết tương với tuổi..................77

3.18.

Mối liên quan giữa nồng độ TAS huyết tương với tuổi.................78

3.19.

Mối liên quan giữa nồng độ MDA huyết tương với tuổi................78

3.20.

Mối liên quan giữa nồng độ SOD, GPx, TAS và MDA.................79

huyết tương với giới tính................................................................79

3.21.

Mối liên quan giữa SOD huyết tương với tổn thương nội soi.......80

3.22.

Mối liên quan giữa GPx huyết tương với tổn thương nội soi.........81

3.23.

Mối liên quan giữa MDA huyết tương với tổn thương nội soi......82

3.24.

Mối liên quan giữa nồng độ TAS huyết tương với.........................83
tổn thương nội soi...........................................................................83

3.25.

Mối liên quan giữa nồng độ SOD, GPx, TAS và MDA.................84
huyết tương với số lượng vị trí tổn thương....................................84

3.26.

Mối liên quan giữa nồng độ SOD huyết tương với........................85
mức độ tổn thương mô bệnh học....................................................85

3.27.

Mối liên quan giữa nồng độ GPx huyết tương với.........................86
mức độ tổn thường mô bệnh học....................................................86

3.28.

Mối liên quan giữa nồng độ MDA huyết tương với.......................87
mức độ tổn thương mô bệnh học...................................................87

3.29.

Mối liên quan giữa nồng độ TAS huyết tương với.........................88
mức độ tổn thương mô bệnh học....................................................88

3.30.

Mối liên quan giữa nồng độ SOD huyết tương với........................89
loạn sản, dị sản...............................................................................89

3.31.

Mối liên quan giữa nồng độ GPx huyết tương với.........................90
loạn sản, dị sản...............................................................................90

3.32.

Mối liên quan giữa nồng độ MDA huyết tương với.......................91
loạn sản, dị sản...............................................................................91

luan an

3.33.

Mối liên quan giữa nồng độ TAS huyết tương với.........................91
loạn sản, dị sản...............................................................................91

3.34.

Mối liên quan giữa nồng độ SOD, GPx, TAS và MDA huyết …...

…………….tương với mức độ nhiễm vi khuẩn Helicobacter pylori trên

…

…………….mô bệnh học...................................................................................92
3.35.
………...

Giá trị p trong phân tích đa biến liên quan giữa SOD, GPx,
TAS và MDA huyết tương với một số đặc điểm của bệnh nhân....93

…………….viêm dạ dày mạn tính.....................................................................93
DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang

3.1.

Phân bố theo tuổi ở các nhóm bệnh nhân nghiên cứu...............................62

3.2.

Phân bố theo giới ở các nhóm bệnh nhân nghiên cứu...............................63

3.3.

Mức độ nhiễm Helicobacter pylori...........................................................70

3.4.

Nồng độ SOD huyết tương ở bệnh nhân VDDM có H. pylori..................73

3.5.

Nồng độ GPx huyết tương ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn có
Helicobacter pylori....................................................................................74

3.6.

Nồng độ TAS huyết tương ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn có
Helicobarter pylori....................................................................................75

3.7.

Nồng độ MDA huyết tương ở bệnh nhân viêm dạ dày mạn có

Helicobacter pylori....................................................................................76

luan an


luan an


DANH MỤC HÌNH

Hình

Tên hình

Trang

1.1.

Sơ đồ hóa ngun nhân gây viêm dạ dày mạn............................................5

1.2.

Nhiễm Helicobacter pylori và cơ chế bệnh sinh.........................................6

1.3.

Phân loại mơ học theo hệ thống sydney....................................................11

1.4.

Hình ảnh niêm mạc dạ dày dưới kính hiển vi...........................................14

1.5.

Hình ảnh niêm mạc dạ dày nhuộm Giemsa trên kính hiển vi...................17

1.6.

Hoạt động chống oxi hóa của các enzym chống oxi hóa nội sinh SOD,
catalase (CAT) và glutathione peroxidase (GPx)......................................23

1.7.

Helicobacter pylori và stress oxy hóa.......................................................29

1.8.

Con đường chống lại tác nhân oxy hóa của H. pylori...............................33

2.1.

Máy đọc ELISA DAR 800 (Mỹ)...............................................................50

2.2.

Sử dụng thang mơ hình trực quan để xếp mức độ các thông số đánh giá
viêm dạ dày theo hệ thống Sydney cập nhật.............................................59

3.1.

Viêm trợt lồi góc bờ cong nhỏ, hang vị và có dịch mật trào ngược..........67

3.2.

Hình ảnh viêm xuất huyết niêm mạc dạ dày.............................................68

3.3.

Hình ảnh viêm trợt phẳng hang vị.............................................................68

3.4.

Hình ảnh viêm teo niêm mạc dạ dày.........................................................70

luan an


1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Trên thế giới, tỷ lệ viêm dạ dày mạn tính (VDDM) đã giảm trong những
thập kỷ qua, nhưng vẫn là một trong các bệnh phổ biến với hậu quả nghiêm
trọng là ung thư dạ dày (UTDD) [1]. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh H. pylori
là nguyên nhân chủ yếu gây viêm dạ dày, đặc biệt là VDDM [2], [3]. Tỷ lệ
nhiễm vi khuẩn H. pylori phổ biến là 44,3% (95% CI: 40,9 - 47,7) trên toàn thế
giới [4]. Theo một nghiên cứu năm 2010, ở Việt Nam, tỷ lệ nhiễm vi khuẩn H.
pylori của các bệnh nhân đến nội soi tại Hà Nội và Thành phố Hồ Chí Minh là
65,6%; 100% số trường hợp nhiễm vi khuẩn H. pylori được chẩn đốn là
VDDM [5]. Trong khi đó, tỷ lệ kháng thể kháng H. pylori trong huyết thanh tại
Hà Nội là 78,8% và Hà Tây là 69,2% [6].
Các nghiên cứu gần đây cho thấy tổn thương gây thiếu máu cục bộ/tái tưới

máu trở lại ở mức độ tế bào/mô là một trong những cơ chế bệnh sinh quan trọng
của viêm dạ dày nói chung và VDDM nói riêng. Khi xảy ra thiếu máu cục bộ/tái
tưới máu trở lại ở mức độ tế bào/mô dẫn đến sản xuất lượng lớn dạng oxy hoạt
động - Reactive oxygen Species (ROS) [7], gây ra tình trạng stress oxy hóa.
Bên cạnh đó có nhiều bằng chứng cho thấy nhiễm vi khuẩn H. pylori và sử
dụng thuốc chống viêm non - steroid (NSAID) đường uống là nguyên nhân quan
trọng trong sinh bệnh học của tổn thương niêm mạc dạ dày ở người do stress
oxy hóa [7]. Ảnh hưởng của vi khuẩn H. pylori gây stress oxy hóa trên niêm
mạc dạ dày đã được nghiên cứu bằng cách đo những thay đổi của nitric oxide
synthase (iNOS), nitrotyrosine và 8-hydroxy-2[prime]-deoxyguanosine trong
mảnh sinh thiết hang vị từ bệnh nhân viêm dạ dày teo mạn tính và bệnh nhân
loét dạ dày (trước và sau điều trị diệt vi khuẩn H. pylori). Kết quả cho thấy, điều
trị diệt vi khuẩn H. pylori làm suy giảm stress oxy hóa trong niêm mạc dạ dày [8].
Để đáp ứng với tình trạng nhiễm vi khuẩn H. pylori hay NSAID, bạch cầu
trung tính được tập trung vào khu vực bị tổn thương, tạo ra ROS và các gốc nitơ
hoạt động (RNS) - đây chính là các dạng gốc tự do [7]. Khi sản xuất ROS, RNS

luan an


2
xảy ra một cách khơng kiểm sốt được sẽ gây ra tình trạng stress oxy hóa và dẫn
đến tổn thương tế bào/mô quá nhiều, kết quả là xuất hiện viêm mạn tính. Khi
viêm mạn tính và ROS xuất hiện là yếu tố quan trọng trong con đường phân tử
liên quan đến phát triển khối u.
Các nghiên cứu cho thấy nhiều chất có khả năng loại bỏ ROS, RNS và
được gọi là chất chống oxy hóa [9], [10]. Các enzym như SOD, GPx là những
enzym chống oxy hóa cơ bản nhất của cơ thể, trong đó SOD có tác dụng thu dọn
các gốc tự do khơi mào phản ứng; GPx có tác dụng làm giảm nồng độ các gốc tự
do hoạt động. Bên cạnh đó tình trạng chống oxy hố tồn phần trong cơ thể

(TAS) có ý nghĩa vơ cùng quan trọng trong việc dự báo khả năng đáp ứng cơ thể
với hiệu quả loại bỏ gốc tự do sinh ra [11]. Thực tế hiện nay, điều trị VDDM
còn gặp nhiều khó khăn mặc dù đã tiệt trừ thành cơng H. pylori; trong một số
nghiên cứu gần đây của Li. L.và cộng sự (2017) [12] và Yordanova M.và cộng
sự (2019) [13] sử dụng phối hợp một số hoạt chất chống oxy hóa trong điều trị
VDDM cho thấy có sự cải thiện hoạt tính các enzym chống oxy hóa song song
với cải thiện các hình ảnh nội soi.
Như vậy khảo sát các enzym chống oxy hóa là một hướng nghiên cứu hứa
hẹn trong nâng cao hiệu quả điều trị và theo dõi điều trị VDDM do H. pylori
bằng các tác nhân chống oxy hóa. Trong khi đó ở Việt Nam là một nước có tần
suất VDDM, nhất là VDDM do H. pylori rất cao, nhưng những vấn đề này còn
chưa được đi sâu nghiên cứu và đánh giá. Xuất phát từ thực tế đó, chúng tơi tiến
hành đề tài này với hai mục tiêu sau:
1. Đánh giá hình ảnh nội soi, mơ bệnh học và nồng độ một số chỉ số
chống oxy hóa SOD, GPx, TAS và MDA huyết tương ở bệnh nhân viêm dạ
dày mạn tính có nhiễm vi khuẩn Helicobacter pylori.
2. Phân tích mối liên quan giữa các chỉ số chống oxy hóa SOD, GPx,
TAS và MDA huyết tương với hình ảnh nội soi, mơ bệnh học ở bệnh nhân
viêm dạ dày mạn tính có nhiễm vi khuẩn Helicobacter pylori.

luan an


3
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Tìm hiểu một số vấn đề về viêm dạ dày mạn
1.1.1. Đặc điểm dịch tễ
VDDM được đặc trưng bởi sự thâm nhiễm ưu thế của bạch cầu đơn nhân
vào niêm mạc dạ dày. Có nhiều nguyên nhân dẫn đến VDDM, trong đó nguyên

nhân do nhiễm vi khuẩn H. pylori là chủ yếu [14]. Phân tích 410.879 người
tham gia từ 73 quốc gia ở sáu châu lục cho thấy tỷ lệ nhiễm vi khuẩn H. pylori
phổ biến là 44,3% (95% CI 40,9-47,7) trên toàn thế giới [4]. Tỷ lệ này dao động
từ 50,8% (95% CI 46,8-54,7) ở các quốc gia đang phát triển so với 34,7% (95%
CI 30,2-39,3) ở các nước phát triển [4]. Nhìn chung, tỷ lệ nhiễm vi khuẩn H.
pylori có xu hướng giảm với các bằng chứng chính có sẵn từ các nghiên cứu ở
châu Âu [15]. Một số đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp đã được cơng bố
trong năm qua cho thấy tỷ lệ nhiễm trùng thấp nhất ở châu Đại Dương (24,4%),
cao nhất ở châu Phi (79,1%) và tỷ lệ tái phát hàng năm trên toàn cầu của vi
khuẩn H. pylori vào khoảng 4,3% [15].
Nhiễm vi khuẩn H. pylori rất phổ biến ở châu Á và các nước đang phát
triển [16]. Một phân tích tổng hợp ở 170.752 cư dân Nhật Bản cho thấy tỷ lệ
nhiễm vi khuẩn H. pylori giảm dần ở những người sinh từ năm 1948 đến 2003,
với tỷ lệ nhiễm dự đoán là 60,9% ở những người sinh năm 1910 và 6,6% ở
những người sinh năm 2000, ở những người sinh sau năm 1998, tỷ lệ nhiễm vi
khuẩn H. pylori thấp hơn 10% [17]. Trong khi đó, một nghiên cứu ở Trung
Quốc tiến hành trên 10.912 đối tượng được kiểm tra y tế tại Bệnh viện của Đại
học Y Trùng Khánh năm 2014, kết quả cho thấy tỷ lệ nhiễm vi khuẩn H. pylori
là 34,4% [18].
Ở Việt Nam, theo một nghiên cứu năm 2010, tỷ lệ nhiễm vi khuẩn
H.pylori của các bệnh nhân đến nội soi tại Hà Nội và Thành phố Hồ Chí Minh là
65,6%; 100% số trường hợp nhiễm vi khuẩn H.pylori được chẩn đoán là VDDM

luan an


4
[5]. Trong khi đó, tỷ lệ kháng thể kháng vi khuẩn H.pylori trong huyết thanh
được báo cáo tại Hà Nội là 78,8% và Hà Tây là 69,2% [6]. Một nghiên cứu khác
tiến hành trên các đồng bào dân tộc thiểu số được thực hiện với 494 tình nguyện

viên (18-78 tuổi) từ 13 dân tộc ở tỉnh Đắk lắk và Lào Cai, kết quả cho thấy tỷ lệ
nhiễm vi khuẩn H. pylori tổng thể là 38,1% [19].
Theo Lê Trung Thọ và cộng sự (2007) [20] nghiên cứu 166 bệnh nhân đến
khám và được nội soi dạ dày tại bệnh viện Thanh Nhàn Hà Nội từ tháng 4- 2006
đến 4- 2007. Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ nam/nữ là 1,1/1. Lứa tuổi mắc
bệnh cao nhất là 40- 49 (27,71%), tiếp đến là nhóm tuổi 30-39 (23,49%) và
nhóm tuổi từ 50-59 (16,86%). Nhóm tuổi mắc bệnh thấp nhất là >60 (với
8,43%). Tỷ lệ viêm teo/viêm nông ở hang vị là 7,64/1. Viêm teo vừa và nặng ở
hang vị cao hơn thân vị (73/5 trường hợp). Viêm nông chủ yếu gặp ở thân vị
(31/14 trường hợp). Viêm hoạt động cao hơn viêm không hoạt động (134/32
trường hợp). Tỷ lệ viêm vừa và nặng chiếm đa số với 56,02%. Tỷ lệ nhiễm vi
khuẩn H. pylori trong VDDM là 46,98%, cả 2 phương pháp là tương đương
nhau. Nhiễm vi khuẩn H. pylori trong VDDM không hoạt động chiếm tỷ lệ
14/32 (43,75%), trong VDDM hoạt động nhẹ là 22/41 (53,66%), trong hoạt
động vừa là 27/58 (46,55%) và trong hoạt động mạnh là 23/35 (65,71%). Tỷ lệ
H. pylori (+++) trong viêm dạ dày hoạt động mạnh chiếm tỷ lệ cao với 45,46%
[20].
1.1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh
Cho đến nay người ta vẫn chưa xác định được chính xác ngun nhân gây
VDDM, tuy nhiên có nhiều yếu tố được coi là có tác động gây bệnh và các yếu
tố này thường phối hợp với nhau trên cùng một bệnh nhân. Đã có nhiều cơng
trình nghiên cứu để giải thích cơ chế bệnh sinh của viêm dạ dày nói chung và
VDDM nói riêng [1]. Quan điểm hiện nay khi đề cập đến cơ chế bệnh sinh trong
bệnh lý dạ dày tá tràng đó là sự mất cân bằng giữa yếu tố bảo vệ (gồm 3 yếu tố:
lớp chất nhầy và bicarbonat phủ lên bề mặt niêm mạc; lớp niêm mạc dạ dày: tiết
ra chất nhầy và bicarbonat; Sự cấp máu cho lớp niêm mạc dạ dày: cung cấp oxy

luan an

5
và dinh dưỡng cho lớp biểu mô) và yếu tố tấn công (acide HCl và pepsin là 2
yếu tố quan trọng và trực tiếp; thuốc kháng viêm không Steroid (NSAIDs) và
Corticoid; nhiễm H. pylori; vai trò của rượu, thuốc lá, muối mật).
Bình thường, hàng rào niêm mạc dạ dày có khả năng hạn chế sự khuếch tán
ngược của các ion H+ từ lòng dạ dày tới niêm mạc dạ dày và của các ion Na + từ
niêm mạc tới lòng dạ dày. Một số thuốc như: NSAID, corticoid, axít mật, muối
mật… có khả năng phá vỡ hàng rào niêm mạc dạ dày làm tăng khuếch tán
ngược của ion H+ vào niêm mạc dạ dày gây nên một loạt các phản ứng dây
chuyền đưa đến hậu quả cuối cùng là tổn thương hoại tử hoặc chảy máu của
niêm mạc. Tổn thương như vậy kéo dài sẽ đưa đến VDDM.
Yếu tố tấn công:
HCl, pepsin, HP

- Vi khuẩn HP

Tác động

- Stress

Mất cân bằng

- Gốc tự do

Yếu tố bảo vệ:

- NSAID và Corticoid

Chất nhày, HCO3-,

- Rượu và thuốc lá

hàng rào niêm mạc
Hậu quả

- Ung thư dạ dày tá tràng
- Viêm, loét dạ dày tá tràng
- Ợ hơi, ợ chua

Hình 1.1. Sơ đồ hóa ngun nhân gây viêm dạ dày mạn
1.1.2.1. Vi khuẩn Helicobacter Pylori và viêm dạ dày mạn
Sự thường gặp

luan an


6
Trên thế giới viêm dạ dày đã được thừa nhận từ lâu như là một sự phát hiện
mô học thường gặp ở quần thể người bình thường, nó thường song song và gắn
bó với sự có mặt của vi khuẩn H. pylori. Những nghiên cứu về dịch tễ học cho
biết vi khuẩn H. pylori phân bố ở khắp các khu vực, quốc gia trên thế giới, tỷ lệ
nhiễm vi khuẩn H. pylori chiếm tới hơn 50% dân số [21], [22]. Nhiều nghiên
cứu đã chứng minh vi khuẩn H. pylori là nguyên nhân chủ yếu gây viêm dạ dày
đặc biệt là VDDM [2], [3]. Từ 1994 vi khuẩn H. pylori được Tổ chức Y tế Thế
giới xếp vào nhóm I các tác nhân gây UTDD; đồng thời tổ chức này khuyến cáo
tất cả các nước nên xem xét, sàng lọc vi khuẩn H. pylori để tầm soát UTDD [23].
Cơ chế gây bệnh của H. pylori trong VDDM
Helicobacter pylori gây bệnh thông qua bốn bước: 1) H. pylori sống được
trong môi trường axit dạ dày, 2) di chuyển về bề mặt tế bào biểu mô dạ dày nhờ
hệ thống tiêm mao, 3) bám dính vào các thụ thể vật chủ nhờ các yếu tố bám dính

và 4) cuối cùng là tiết độc tố gây bệnh [24].

Hình 1.2. Nhiễm Helicobacter pylori và cơ chế bệnh sinh
(Nguồn:Theo Kao C.Y. và cộng sự (2016) [24])

luan an


7
- Sau khi xâm nhiễm, vi khuẩn H. pylori tiết urease để phân hủy ure trong
dạ dày thành ammonia, nhờ đó trung hịa được mơi trường axit bao quanh vi
khuẩn, giúp nó sống sót [24].
- Tiếp theo, H. pylori tiết ra phospholipase và nhờ ammonia tạo ra từ thủy
phân ure làm lớp nhầy bị mỏng và loãng hơn; vi khuẩn di chuyển xuyên qua lớp
nhầy để đến lớp đáy, nơi pH khoảng 7,0. Nhờ sự tương tác giữa các yếu tố bám
dính của vi khuẩn với các thụ thể trên bề mặt tế bào biểu mô (quan trọng nhất là
protein BabA (Blood group antigen binding adhesin), có trọng lượng phân tử 78
kDa là một đại diện cho protein bám dính tốt nhất của H. pylori, được mã hóa
bởi gen BabA và các lipopolysaccaride (LPS) chứa kháng nguyên fucosylated
oligosaccharide có cấu trúc và miễn dịch gần giống với các kháng nguyên nhóm
máu của con người) nên vi khuẩn được bảo vệ không bị tống xuất bởi nhu động dạ
dày [25], [24].
- Cuối cùng vi khuẩn H. pylori tiết các độc tố bao gồm cả cagA (Cytoxin
asociated gene A), vacA (Vacuolating associated cytotoxin gene A) gây tổn
thương mô [26]. Bề mặt lớp biểu mô dạ dày là nơi tương tác giữa H. pylori và
vật chủ, tiết ra các protein hoạt hóa bạch cầu khởi động miễn dịch bẩm sinh và
kích hoạt bạch cầu đa nhân trung tính, dẫn đến các bệnh lý viêm và loét [24].
Do vi khuẩn H. pylori gây tổn thương niêm mạc dạ dày sẽ làm giảm tiết
somatostatin. Chất này được sản xuất từ tế bào D có mặt ở nhiều nơi trong niêm
mạc ống tiêu hóa trong đó có dạ dày. Lượng somatostatin giảm sẽ gây tăng

gastrin máu từ tế bào G sản xuất ra, mà chủ yếu tăng gastrin-17 (từ hang vị), còn
gastrin -34 (từ tá tràng) tăng không đáng kể. Hậu quả trên làm tăng tế bào thành
ở thân vị, tăng tiết axit HCL và kèm theo là tăng hoạt hóa pepsinogen thành
pepsin. Đây là 2 yếu tố tấn cơng chính trong cơ chế bệnh sinh của loét dạ dày tá tràng.
Ngoài ra, vi khuẩn H. pylori sản xuất ra nhiều yếu tố có tác dụng hoạt hóa
bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, giải phóng các
yếu tố trung gian hóa học trong viêm (các Interleukin, các gốc oxy tự do), giải
phóng ra yếu tố hoạt hóa tiểu cầu- một chất trung gian quan trọng trong viêm,

luan an


8
làm cho biểu mơ phù nề hoại tử, long tróc, bị acid- pepsin ăn mòn dẫn đến trợt
rồi loét [24]. Mặc dù có những đáp ứng miễn dịch như vậy nhưng nhiễm trùng
vẫn tồn tại suốt cuộc đời. Cơ chế mà vi khuẩn H. pylori tránh được sự tiêu diệt
vẫn chưa được biết, bằng chứng là tích lũy của sự tương tác phức tạp giữa vi
sinh vật và vật chủ [27].
Như vậy tổn thương niêm mạc dạ dày do vi khuẩn H. pylori gây viêm loét
dạ dày qua 3 cơ chế khác nhau:
- Sự thay đổi sinh lý dạ dày.
- Nhiễm độc trực tiếp từ các sản phẩm của vi khuẩn.
- Các phản ứng viêm với sự giải phóng nhiều sản phẩm phản ứng độc tố
khác nhau.
Nếu nhiễm trùng không được điều trị thì sau 10-20 năm sẽ teo niêm mạc dạ
dày, làm tăng pH dạ dày lên 6-8. Các tuyến bị mất, viêm teo niêm mạc dạ dày và
dị sản ruột, điều này có thể khởi đầu cho giai đoạn ác tính với sự tham gia của
chất điều chỉnh phiên mã Polo-like kinase 1 (PLK1) [28].
Diễn biến của VDDM có vi khuẩn H. pylori
VDDM là một q trình viêm diễn ra qua nhiều giai đoạn, tiến triển và kéo

dài [1]. Nhiễm vi khuẩn H. pylori thường mắc phải từ nhỏ và giai đoạn cấp hiếm
khi được chẩn đoán, sau đó, hầu hết bệnh nhân sẽ chuyển thành viêm dạ dày
mạn, trong số đó 90% trường hợp có thể khơng có triệu chứng.
Viêm dạ dày do vi khuẩn H. pylori bắt đầu với hình ảnh viêm ở hang vị,
sau đó lan dần lên thân vị, tạo thành dạng viêm thân vị chủ yếu hoặc viêm tồn
bộ dạ dày. VDDM khơng teo do vi khuẩn H. pylori sau một thời gian dẫn đến:
viêm teo, dị sản ruột, loạn sản và UTDD [1], [29]. Diễn biến lâm sàng của
nhiễm vi khuẩn H. pylori còn tùy vào độc lực vi khuẩn và vật chủ (cơ địa gen và
đáp ứng miễn dịch). Bệnh nhân có tăng tiết axit thường viêm hang vị là chủ yếu
và dễ bị loét hành tá tràng. Bệnh nhân tiết axit thấp thường viêm thân vị, dễ bị
loét dạ dày, teo dạ dày, dị sản ruột, loạn sản và cuối cùng là UTDD. Nếu không
được điều trị tiệt trừ, 100% bệnh nhân nhiễm vi khuẩn H. pylori giai đoạn cấp sẽ

luan an


9
chuyển thành viêm mạn tính, trong đó 20% viêm mạn tính hang vị diễn tiến đến
loét tá tràng, khoảng 3% VDDM các thể dẫn đến u dạng mô lympho liên kết với
niêm mạc (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue - MALT) [30], 10% viêm dạ
dày thân vị hoặc viêm teo đa ổ chuyển thành loét dạ dày và 1-3% sẽ tiến triển
thành UTDD [31].
Nhiều cơng trình nghiên cứu đã chứng minh mối quan hệ chặt chẽ giữa
VDDM và vị trí nhiễm vi khuẩn H. pylori khu trú ở niêm mạc dạ dày và thấy tỷ
lệ nhiễm vi khuẩn H. pylori chiếm trên 50% các trường hợp VDDM [21].
Nghiên cứu của Lê Minh Huy và cộng sự (2007) [32] khảo sát trên bệnh
phẩm sinh thiết dạ dày từ 2075 trường hợp. Chẩn đoán và phân loại dị sản ruột,
tình trạng nhiễm vi khuẩn H. pylori trên các phiên bản nhuộm HE (Hematoxylin
- Eosin), Giemsa, PAS (Periodic Acid Shiff). Kết quả nghiên cứu cho thấy có
306 trường hợp có dị sản ruột gồm 68 (22,2%) trường hợp dị sản ruột có nhiễm

vi khuẩn H. pylori và 238 (77,8%) trường hợp dị sản ruột khơng có vi khuẩn H.
pylori. Các tác giả đi tới kết luận: Khơng có mối tương quan giữa tình trạng
nhiễm vi khuẩn H. pylori và dị sản ruột ở dạ dày. Không có mẫu sinh thiết nào
có vi khuẩn H. pylori trong các tuyến bị dị sản, chỉ thấy vi khuẩn H. pylori ở các
tuyến khơng có dị sản ruột.
Điều trị diệt vi khuẩn H. pylori
Việc kháng thuốc với các kháng sinh Metronidazole và Clarithromycin đã
ảnh hưởng đến hiệu quả tiệt trừ vi khuẩn H. pylori [33], [34]. Hiệu quả ngày
càng giảm của việc tiệt trừ H. pylori bằng phác đồ tiêu chuẩn điều trị bộ 3 là
điều đã được công nhận [35], [36], [37]. Ở nhiều nước việc điều trị bằng phác đồ
bộ ba tiêu chuẩn hiện nay khơng cịn được xem là phù hợp nữa [33], [38], [39].
Những nhân tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến vấn đề kháng thuốc là việc bệnh
nhân đã từng tiếp xúc trước đó với kháng sinh và đột biến điểm trong DNA của
vi khuẩn [40], và sự tuân thủ điều trị. Theo quan điểm hiện nay, trong trường
hợp điều trị thất bại lần đầu với các phác đồ bộ ba, có thể kéo dài thời gian điều

luan an


10
trị của các phác đồ này lên đến 14 ngày, hoặc việc điều trị tiếp theo có thể dùng
phác đồ phối hợp 4 thuốc trong 14 ngày [41].
1.1.2.2. Các nguyên nhân khác
Bên cạnh H. pylori, một số yếu tố được nhiều tác giả cơng nhận đó là:
- Rượu: Uống rượu quá mức trong một thời gian dài có thể gây tình trạng
VDDM. Tuy nhiên vấn đề này hiện vẫn chưa được làm sáng tỏ. Một số nghiên
cứu lại cho thấy với lượng tiêu thụ rượu vừa phải (< 60 g/tuần) làm giảm tỷ lệ
viêm teo dạ dày mạn tính do vi khuẩn H. pylori [42].
- Thuốc lá: Đã có nhiều nghiên cứu khẳng định vai trò của thuốc lá trong
viêm, loét dạ dày. Tuy nhiên cơ chế bệnh sinh vẫn chưa rõ ràng.

- Nhiễm khuẩn: Các nhiễm khuẩn đường hô hấp trên như viêm xoang, viêm
amidan… có thể thể dẫn đến VDDM.
- Một số yếu tố khác như: Tuổi, di truyền, nội tiết, bệnh hệ thống, ăn cay,
nóng, dùng NSAID….
1.1.3. Lâm sàng và chẩn đoán viêm dạ dày mạn
Triệu chứng lâm sàng của VDDM thường nghèo nàn và đa phần là khơng
có triệu chứng. Triệu chứng hay gặp nhất là đau âm ỉ vùng thượng vị khơng có
tính chất chu kỳ và khơng đặc hiệu. Ngồi đau âm ỉ vùng thượng vị người bệnh
cịn có một số triệu chứng khác như: đầy bụng, cảm giác ăn không tiêu, ợ hơi, ợ
chua, buồn nơn. Trên thực tế khám lâm sàng ít có giá trị chẩn đốn VDDM.
Ngày nay, chẩn đốn bệnh lý dạ dày nói chung và VDDM nói riêng chủ
yếu dựa vào nội soi và mô bệnh học [43]. Phân loại VDDM theo hệ thống
Sydney dựa vào sự kết hợp giữa tổn thương trên nội soi và mô bệnh học [44].
Năm 1994 phân loại này được cập nhật lại và sử dụng rộng rãi đến ngày nay [44].

luan an


11

Hình 1.3. Phân loại mơ học theo hệ thống sydney
(Nguồn:Theo Szabo I.L. và cộng sự (2012) [44])

* Phân loại viêm dạ dày dựa vào nội soi theo vị trí gồm: Viêm thân vị,
hang vị hoặc toàn bộ dạ dày.
* Phân loại theo dạng tổn thương viêm dạ dày trên nội soi gồm:
+ Viêm dạ dày phù nề, xung huyết: Là dạng phổ biến nhất gồm chủ yếu là
các ban đỏ thường có những nốt nhỏ mất bóng những xuất tiết và giảm sức bền
thể này hay gặp ở hang vị hoặc có thể ở tồn bộ dạ dày.
+ Viêm dạ dày trợt phẳng: Có khi gặp nhiều trợt phẳng ở hang vị hoặc tồn

bộ dạ dày, có thể có một lớp fibrin che phủ các tổn thương đôi khi các vết trợt
xếp theo hàng dài dọc theo nếp niêm mạc.
+ Viêm dạ dày trợt lồi: Khi có nhiều trợt lồi xuất hiện.
+ Viêm dạ dày xuất huyết: Đặc trưng bởi các đốm xuất huyết hoặc bầm
máu dưới niêm mạc hoặc có thể chảy máu vào trong lịng dạ dày.
+ Viêm dạ dày phì đại: Số lượng nếp tăng dày lên, phì đại.
+ Viêm dạ dày teo: Khi thấy nổi rõ các mạch máu ở thành dạ dày.

luan an