Xây dựng quy trình công nghệ tổng hợp Ethosuximide docx

Trường Đại học Bách Khoa Hà Nội
Viện Kỹ thuật Hóa Học
Công nghệ Hóa dược BVTV
Xây dựng quy trình công nghệ
tổng hợp Ethosuximide
Mục lục

Phần 1: Tổng quan
1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide
1.2. Các phương pháp tổng hợp ethosuximide

Phần 2: Quy trình công nghệ
2.1. Sơ đồ phản ứng
2.2. Sơ đồ khối
2.3. Sơ đồ quy trình công nghệ
2.4. Thuyết minh quy trình công nghệ
2.5. Tính chất các nguyên liệu chủ yếu sư dụng trong công nghệ
Phần 1: Tổng quan

Động kinh (ĐK) là một bệnh thần kinh
- tâm thần rất phổ biến. Theo nhiều tác
giả trong và ngoài nước, tỷ lệ bệnh này
chiếm khoảng 0,5-0,8% dân số.

Theo Tổ chức Y tế Thế giới, ĐK là một
bệnh mạn tính, do nhiều nguyên nhân
khác nhau gây ra, đặc trưng là sự lặp đi
lặp lại của các cơn do sự phóng điện
quá mức của các tế bào thần kinh não
bộ, mặc dù triệu chứng lâm sàng và cận
lâm sàng có thể khác nhau.

Phân loại động kinh

Các cơn động kinh có thể phân thành ba loại chính sau:
+ Cơn động kinh thể lớn ( grand mal )
+ Cơn động kinh thể nhỏ ( petit mal ):
+ Cơn động kinh thể tâm thần vận động ( psychomotor epilepsia )
Cơn động kinh thể nhỏ ( petit mal ):
1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide

1.1.1. Tên:
+Ethosuximide - C
7
H
11
NO
2

+IUPAC: 3-ethyl-3-methylpyrrolidine-2,5-dione
+alpha-ethyl-alpha-methyl-succinimide
+1 số tên thương mại khác như: Zarontin,
Etosuximida, Petnidan, Suxinutin, Emeside,
Ethymal, Suxilep, Ethosuccimide
1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide

1.1.2. Tính chất vật lý
+Màu sắc, hình dạng: Dạng bột tinh thể màu
trắng hoặc sáp rắn.
+Khối lượng: 141,1677 g/mol
+ t-s = 45-50oC

+Hệ số phân tán octanol-nước:
+Log Kow(est)=0,51 ( exper=0,38 )
+Độ hòa tan nước tại 25oC ( mg/l ) = 3,922.10
4
+Khối lượng riêng=1,056g/cm3
1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide

1.1.3. Tính chất hóa học
Có những tính chất hóa học gần giống với succimide
(1)- Phản ứng cộng mở vòng dưới tác nhân nucleophin

1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide

(2)- Phản ứng cơ Magie
1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide

(3)- Phản ứng khử

Succinimide có thể bị khử tạo hydroxyl lactam , là tiền chất của muối α-
acyliminium. Trong điều kiện nhất định hydroxyl lactam có thể bị khử tiếp
mở vòng tạo ω-hydroxy amide.
1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide

1.1.4. Tác dụng dược lý

Ethosuximid là một sucinimid có
tác dụng chống động kinh đặc hiệu
đối với động kinh thể nhỏ ( petit
mal ). Tác dụng làm giảm tần số
cơn động kinh của thuốc là do ức

chế vùng vỏ não vận động và nâng
ngưỡng của hệ thần kinh trung ương
với các kích thích gây co giật. So
sánh với các sucinimid chống co
giật khác, ethosuximid có tác dụng
đặc hiệu hơn đối với các cơn đơn
thuần.
1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide

Dược động học
Ethosuximid được hấp thu tốt qua
đường tiêu hóa. Ethosuximid chuyển
hóa trong gan thành 3 chất chuyển
hóa không có tác dụng. Thuốc bài tiết
chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng
chuyển hóa, ở dạng tự do và kết hợp,
nhưng cũng có khoảng 20% dưới
dạng không đổi. Nửa đời của thuốc
khoảng 60 giờ ở người lớn và 30 giờ
ở trẻ em. Thuốc qua hàng rào nhau -
thai và được bài tiết qua sữa.
1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide

1.1.5. Tiêu chuẩn dược điển: Dược điển châu Âu-2005
Đặc điểm:
Hình dạng: dạng bột hoặc sáp rắn, trắng hoặc trắng đục.
Độ tan: tan vô hạn trong nước, tan nhiều trong ethanol ( 96% ) và trong
methylene chloride.
Tồn tại đa cấu hình.


Nhận biết:
A. nhiệt độ nóng chảy: 45oC đến 50oC
B. Dung dịch có độ hấp thụ cực đại tại bước sóng 248nm, độ hấp thụ riêng tại
λmax từ 8-9.
Kim loại nặng: tối đa 10ppm
Bảo quản : tránh ánh sáng

Chất không tinh khiết:

Tạp chất: (2RS)- 2- ethyl- 2- methylbutanedioic acid.
1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide

1.1.6. Ứng dụng

Ethosuximide dùng để điều trị các cơn động kinh vắng ý thức, cơn mất
trương lực (động kinh cơn nhỏ), động kinh giật cơ.

Phối hợp với các thuốc chống động kinh khác như phenobarbital,
phenytoin, primidon hoặc natri valproat khi có động kinh cơn lớn hoặc các
thể khác của động kinh.

Chống chỉ định đối với các trường hợp quá mẫn với sucinimid
1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide
Thận trọng:
Phụ nữ có thai hoặc cho con bú Người bệnh có bệnh gan hoặc thận
1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide

Thời kỳ mang thai: Có một số bằng chứng về nguy cơ dị tật bẩm sinh
tăng lên sau khi dùng các thuốc chống động kinh cho phụ nữ có thai, đặc
biệt ở 3 tháng đầu của thai kỳ. Phối hợp các thuốc chống động kinh càng

tăng nguy cơ này.

Thuốc chống động kinh thường vẫn được chỉ định trong thời kỳ có thai,
nhưng cần phải hết sức thận trọng để tránh và hạn chế các nguy cơ. Nên
cho người bệnh dùng bổ sung acid folic.

Thời kỳ cho con bú

Ethosuximid được bài tiết qua sữa và nồng độ ethosuximid trong huyết
tương của trẻ bú có thể đạt đến gần khoảng điều trị, một số trẻ nhỏ có thể
biểu hiện dấu hiệu ngủ gà hoặc hốt hoảng. Cần thận trọng với bà mẹ cho
con bú.
1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide

1.1.7. Các loại phổ
1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide
Phổ
1
H
Phổ
13
C
1.1. Tên, tính chất lý, hóa, tác dụng dược lý của ethosuximide

1.1.8. Giá thành
$52.00 $61.99 Australia, Canada, India, NZ,
Singapore, Turkey, UK, USA
$54.99 $64.99 Canada, Mauritius, Singapore,
Turkey, UK, USA
$60.00 $70.00 Canada, India, Mauritius,

Singapore, Turkey, UK
$48.60 $57.60 Canada, India, NZ, Singapore,
Turkey, UK, USA
1.2. Các phương pháp tổng hợp ethosuximide

Phương pháp 1
Phần 2: Quy trình công nghệ

2.1. Sơ đồ phản ứng
2.2. Sơ đồ khối
KCN C
2
H
5
OH 95%
Khuấy
EtCOCH
3
Pư ngưng tụ EtOCOCH
2
CN
CH
3
COOH băng
HCl đ Pư decacboxyl HCl, CO
2
, C
2
H
5

Cl(ít)
CH
3
COOC
2
H
5
Làm mát
Ete Chiết tách Loại pha nước
Chưng cất Tách loại Ete