DƯỢC LÝ HỌC DI TRUYỀN (DƯỢC LÝ HỌC GEN) pptx

TCNCYH 21 (1) - 2003
Dợc lý học di truyền (Dợc lý học gien)
(Pharmacogenomics)

GS. Đàm Trung Bảo
Trờng Đại học Dợc Hà Nội

Vẽ đợc bản đồ gien của con ngời sẽ tạo
điều kiện cho việc tìm hiểu một cách sâu sắc
vai trò của gien trong bệnh tật và trong đáp ứng
của cá thể với thuốc. Hiện nay, một ngành khoa
học mới đang hình thành, đợc gọi là Dợc lý
học di truyền hay Dợc lý học gien
[pharmacogenomic, từ chữ pharmacology là
dợc lý học, và genomic (hay genetic) là di
truyền học]. Nh vậy, Dợc lý học gien là
ngành khoa học đứng giữa dợc lý học và di
truyền học. Mục tiêu cơ bản của ngành này là
kê đơn thuốc thích hợp với bộ gien của cá thể
bệnh nhân, ngoài các yếu tố khác nh tuổi, giới
tính, môi trờng xung quanh, nếp sống, tình
trạng sức khoẻ Điều này làm cho thuốc có
hiệu quả tối u và ác dụng phụ tối thiểu.
Trớc khi tìm hiểu sâu về những điều cơ
bản của Dợc lý học di truyền, ta nêu ra ở đây
những mục tiêu cần đạt đợc cho đề tài nhánh
về Dợc lý học di truyền đến cuối năm 2004,
trong chơng trình nghiên cứu cấp Quốc gia
của Hoa Kỳ về bản đồ bộ gien của ngời:
- Chế tạo đợc các thuốc có hiệu lực hơn:
dựa trên sự hiểu biết sâu sắc về bộ gien của

ngời, các công ty dợc phẩm có khả năng chế
tạo các thuốc dựa trên cấu trúc các protein, các
enzym, các phân tử RNA liên quan đến bộ
gien. Điều này mở đờng cho việc sáng chế các
thuốc mới đặc hiệu hơn với các đích tác dụng
đã biết rõ, làm cho thuốc có hiệu lực tốt hơn, và
ít gây tác hại hơn cho các tế bào xung quanh
vẫn còn lành mạnh.
- Đảm bảo việc lựa chọn thuốc tốt nhất và
an toàn nhất cho bệnh nhân: thay thế cho việc
mò mẫm để tìm loại thuốc thích hợp nhất cho
mỗi bệnh nhân cụ thể, các bác sỹ và dợc sỹ có
thể dựa trên bộ gien của bệnh nhân để lựa chọn
thứ thuốc tốt nhất có trên thị trờng đối với
bệnh nhân đó, đảm bảo khỏi bệnh nhanh nhất,
an toàn nhất và loại trừ đợc nguy cơ xảy ra tác
dụng có hại.
- Xác định liều dùng thích hợp nhất: trớc
đây việc xác định liều dùng thờng chỉ dựa
theo tuổi, thể trọng, tình trạng sức khoẻ Dựa
trên bộ gien, có thể biết đợc cơ thể sẽ chuyển
hoá thuốc đó nh thế nào, thời gian cần để
chuyển hoá, từ đó tìm đợc liều dùng hợp lý,
tăng hiệu quả thuốc, giảm tác dụng ngoại ý.
- Có định hớng sớm trong phòng bệnh: khi
đã biết bộ gien cụ thể của một ngời, có thể
xác định nguy cơ bệnh di truyền ngay từ nhỏ,
nên có thể lựa chọn một lối sống thích hợp, một
môi trờng sống cần có để tránh bệnh khởi
phát, hoặc làm giảm nhẹ bệnh do di truyền.

Tơng tự, có thể biết đợc tính nhạy cảm của
mỗi ngời với từng bệnh cụ thể, nên việc theo
dõi sức khoẻ, việc điều trị sớm dễ thực hiện và
mang lại hiệu quả cao trong liệu pháp đã chọn.
- Cải tiến đợc quá trình sáng chế thuốc mới
và duyệt thuốc mới: khi biết đợc những biến
động về gien trong một quần thể dân chúng có
thể xác định đích cần phải tác động vào đối với
một thuốc đang tìm kiếm. Có thể một thứ thuốc
trớc đây đã bị loại đi do đã thử nghiệm trên
một quần thể, mà đặc tính gien của họ không
có đáp ứng với thuốc trên, nhng có thể có
những quần thể khác lại có đặc tính gien có đáp
ứng với thuốc. Nh vậy, khi duyệt một thuốc
mới, cần phải xác định rõ thuốc sẽ đáp ứng với
những ngời có đặc tính gien nh thế nào, nh
vậy khả năng thử nghiệm thành công sẽ lớn

98
TCNCYH 21 (1) - 2003
hơn. Việc chỉ thử nghiệm cho những ngời có
thể có đáp ứng với thuốc sẽ làm giảm nguy cơ
có thể xảy ra và giảm giá thành trong nghiên
cứu.
- Giảm chi phí cho việc bảo vệ sức khoẻ:
việc giảm đợc các tác dụng ngoại ý, giảm
đợc các thử nghiệm thất bại sẽ rút ngắn thời
gian xét duyệt một thuốc, rút ngắn thời gian
điều trị, giảm số thuốc phải dùng, tìm đợc liệu
pháp tối u, phát hiện đợc nhiều đích mà

thuốc cần tác động đến, tất cả các điều đó làm
giảm chi phí cho công cuộc bảo vệ sức khoẻ
cộng đồng.
Sau đây là một số cơ sở cho thấy các mục
tiêu trên có thể thực hiện trong thời gian quy
định:
1. Một thuốc đã cho trớc không phải là
có hiệu quả với mọi bệnh nhân
Một điều đã đợc biết rõ là một thuốc cụ thể
không phải là có hiệu quả với mọi bệnh nhân,
và liều có hiệu quả cũng khác nhau đối với các
cá thể khác nhau. Độc tính của thuốc cũng vậy.
Nh 30% bệnh nhân tâm thần phân liệt không
có đáp ứng với thuốc chống loạn tâm thần;
35% bệnh nhân dùng thuốc chẹn bêta không có
đáp ứng. Chỉ có một phần ba bệnh nhân có
bệnh xơ cứng rải rác có đáp ứng với interferon
bêta. Nh warfarin, để có hiệu quả dợc lý nh
nhau thì các bệnh nhân phải dùng những liều
rất khác nhau, nên có thể gây ra nhiều tác dụng
ngoại ý. Điều này càng quan trọng với các
thuốc mà liều điều trị có một khoảng hẹp so với
liều độc. Tất nhiên, các yếu tố nh nếp sống,
tình trạng sức khoẻ, môi trờng sống, tuổi tác
có ảnh hởng đến đáp ứng và đến độc tính của
thuốc, nhng bộ gien của cá thể, tức tính di
truyền của mỗi ngời là một yếu tố cơ bản. Bộ
gien của con ngời có các gien giống nhau,
nhng có những biến động trong cấu tạo mỗi
gien [gọi là tính đa hình (polymorphism) của

gien] quyết định những đặc tính khác nhau ở
các cá thể. Việc nghiên cứu đáp ứng và độc
tính của các thuốc theo tính đa hình của các
gien là mục tiêu chủ yếu của dợc lý học di
truyền.
2. Sự biến động của cấu tạo các gien.
Tính đa hình đơn nucleotid (SNP)
Mỗi gien là một đoạn ngắn trong chuỗi
xoắn kép các DNA, tạo nên một bộ gien của
con ngời. Đoạn ngắn đó lại là một chuỗi rất
nhiều các base, và hầu hết những biến động về
một gien giữa các cá thể chỉ do sự khác nhau
của một base trong gien đang xét. Đó là tính đa
hình đơn nucleotid của gen (SNP = single
nucleotid polymorphism, đọc là snip). Xét
trung bình, giữa bộ gien của hai cá thể bất kỳ,
có khoảng 10 triệu SNP, nhng ngời ta cho
rằng phần lớn các SNP đó không có ý nghĩa
trong y học và chỉ một số nhỏ có ảnh hởng
đến sự đáp ứng với thuốc và đến sự phát sinh
các bệnh di truyền. Trong 10 triệu SNP đó,
khoảng hai phần ba các SNP là do thymin đã bị
cytosin thay thế.
Bớc đầu tiên, là phải phát hiện các SNP
thờng gặp của con ngời, và định vị đợc
chúng trên bản đồ gien (tức là vẽ bản đồ các
SNP thờng gặp). Sau đó là phải giải thích
đợc bản đồ SNP, tức là đặt mối tơng quan
giữa sự có mặt của một SNP cụ thể (hoặc kết
hợp của vài SNP) với đặc tính trong đáp ứng

với các thuốc, hay trong sự có mặt của các
bệnh di truyền, hay nhiều vấn đề khác.
Bớc này đã bắt đầu đợc tiến hành, Năm
1999 (tức là khi bản đồ gien của con ngời mới
sắp hoàn thành) một công ty xuyên quốc gia
(consortium) đã đợc thành lập để vẽ bản đồ
các SNP thờng gặp ở con ngời. Công ty này
bao gồm: các trung tâm nghiên cứu bản đồ gien
ngời, tập đoàn Wellcome, nhiều công ty Dợc
phẩm nh Astra Zeneca, Pfizer v.v Kế hoạch
của các công ty này đến cuối năm 2003 là định
vị đợc trên bản đồ gien 300.000 SNP thờng
gặp.
Nh vậy bớc một, tức là bớc vẽ bản đồ
SNP có thể hoàn thành về cơ bản trong một
tơng lai gần.

99
TCNCYH 21 (1) - 2003
Bớc thứ hai, là xác định đợc các SNP
thờng gặp của con ngời, đối với trờng hợp
một cá nhân cụ thể sẽ có những SNP nào? Việc
này đợc gọi là việc xác định genotyp của một
ngời. Từ genotyp, có thể suy ra các biểu hiện
bên ngoài của genotyp đó (phenotyp) và điều
quan tâm chính của chúng ta là biểu hiện trên
sự đáp ứng với các thuốc. Việc xác định này
cần cập nhật định kỳ, vì theo thời gian, có thể
xuất hiện các SNP mới.
Các test thử về gien để xác định các SNP,

đặc biệt là các SNP mới, có thể sẽ đợc thực
hiện ở các khoa Dợc, chức năng ngời dợc
sỹ sẽ đợc mở rộng: sau khi hoàn thành test thử
về gien, ngời dợc sỹ sẽ kết hợp với bác sỹ
điều trị kê đơn thuốc cho bệnh nhân theo bản
đồ SNP của bệnh nhân đó.
Theo kế hoạch của Chính phủ Hoa Kỳ đến
năm 2004, ngời dợc sĩ bắt đầu phải tham gia
giúp bác sỹ kê đơn, khi một số thông tin ban
đầu về các SNP, đợc xác định theo kế hoạch
năm 2003 nói trên. Trong tơng lai xa hơn, khi
bản đồ đầy đủ các SNP của mỗi ngời đã đợc
hoàn chỉnh, thì các thông tin đó có thể lu trữ
trên một "thẻ điện tử" gọn và ngời dợc sĩ
(hoặc bác sĩ) chỉ cần đa vào máy tính là biết
về các SNP cụ thể có thể gây ảnh hởng đến
các thuốc dự kiến sẽ kê đơn.
Mặc dù "thẻ điện tử" ghi đầy đủ thông tin
về genotyp một ngời có thể mang nhiều lợi
ích, nhng lại phát sinh nhiều vấn đề lớn khó
khắc phục nổi nh: các thông tin về SNP của
một ngời nói lên toàn bộ gia tài về gien của
ngời đó đợc thừa hởng là một vấn đề bí mật
của riêng ngời đó, và không ai có quyền biết
tới. Về mặt cộng đồng, có những nhà nhân
chủng học đã cảnh báo việc nghiên cứu một
chủng tộc thông qua bản đồ SNP của các thành
viên trong chủng tộc đó sẽ dẫn đến nhiều hậu
quả xấu về đạo đức, về luân lý, về xã hội và vi
phạm luật pháp.

Vì vậy, nếu "thẻ điện tử" chỉ ghi lại những
SNP có ảnh hởng đến đáp ứng với các thuốc
thì có thể dễ đợc chấp nhận hơn.
Hiện nay, đã có một số vấn đề cấp thiết
đợc đặt ra trong việc nghiên cứu về các biến
động của gien để kê đơn một số thuốc. Dới
đây xin nêu một vài thí dụ cụ thể.
3. Một số thí dụ về kê đơn theo gien
- Xét trờng hợp kê đơn thuốc trastuzumab
(Herceptin) cho bệnh nhân ung th vú. Thuốc
này đợc đa ra thị trờng Hoa Kỳ từ năm
1998. Đó là một kháng thể clôn của ngời, và
nó chỉ có tác dụng trên khoảng 30% bệnh nhân.
Đó là những ngời mà gien mã hoá thụ thể 2
của yếu tố phát triển biểu mô (HER 2) có biến
đổi gây ra sự sản sinh quá mức protein này.
Thuốc có thể có tác dụng phụ là gây loạn chức
năng thất và suy tim sung huyết. Do đó, điều
tối cần là xác định những bệnh nhân có biến
đổi về gien này, là những ngời có đáp ứng với
thuốc. Việc này có hai lợi ích: giảm chi phí (vì
thuốc rất đắt) và tránh đợc những trờng hợp
có tác dụng ngoại ý.
- Trờng hợp những bệnh nhân ung th điều
trị bằng 5 - fluorouracil đôi khi gây độc tính
mạnh đối với thần kinh. Đó là những bệnh
nhân mà gien mã hoá enzym dihydropyridin
deshydrogenase bị biến đổi (ngời ta cho rằng
chỉ do một SNP) làm giảm hoạt tính của enzym
này, là enzym chịu trách nhiệm chuyển hoá

thuốc. Điều này gây ra hiện tợng tăng
pyrimidin/máu và pyrimidin/niệu nghiêm
trọng.
- Việc kê đơn rất nhiều thuốc thông thờng
phải dựa vào hoạt tính của hệ enzym chuyển
hoá các thuốc này ở gan là các cytochrom P450
(CYP), mà hoạt tính này lại phụ thuộc vào dạng
đa hình của các gien mã hoá chúng. Đặc biệt
với 4 isoenzym CYP 2A
6
, CYP 2C9, C4P2C19,
CYP 2D6 đã chịu trách nhiệm tới 40% các
thuốc chuyển hoá bởi các CYP. Các dạng đa
hình này của gien làm cho bệnh nhân có khả
năng chuyển hoá một thuốc cụ thể rất khác
nhau, từ rất mạnh đến rất yếu. Với liều thuốc
thờng dùng, thì thuốc không có hiệu quả với

100
TCNCYH 21 (1) - 2003
ngời chuyển hoá thuốc mạnh, nhng lại là độc
với ngời chuyển hoá yếu.
CYP 2D6 đóng vai trò quan trọng trong
chuyển hoá nhiều thuốc, nh thuốc chống trầm
cảm 3 vòng, thuốc chẹn bêta, thuốc ngủ. Liều
dùng các thuốc này phải tính đến tính đa hình
của gien mã hoá CYP 2D6 để hiệu chỉnh cho
thích hợp.
- Đối với bệnh nhân hen, thì vấn đề phức tạp
hơn. Tính đa hình của các CYP lại kết hợp

thêm với tính đa hình của các gien mã hoá thụ
thể bêta adrenergic. Nếu bệnh nhân thuộc loại
chuyển hoá mạnh các thuốc chủ vận bêta, và có
các thụ thể không nhạy cảm với thuốc này, thì
bệnh nhân sẽ không đáp ứng với liệu pháp.
Trờng hợp ngợc lại, nếu dùng thuốc với liều
cao thì nguy cơ có tác dụng phụ là lớn. Thí dụ
này cho thấy, tác dụng kết hợp của các SNP tại
các gien khác nhau ở một bệnh là phức tạp.
Tính phức tạp lại tăng lên nếu bệnh nhân có
nhiều bệnh và dùng nhiều thuốc. Sẽ không có
gì lạ, nếu trong tơng lai các dợc sĩ cần đợc
trang bị những máy tính mạnh mới có thể ghi
đơn đợc chính xác.
Việc dùng các tiền chất của thuốc cũng đòi
hỏi sự hoạt hoá các enzym để chuyển các chất
này thành thuốc. Nhóm các isoenzym CYP,
ngoài chức năng chuyển hoá thuốc, cũng còn
cần để chuyển tiền chất của thuốc để thành
thuốc. Thí dụ nh các thuốc giảm đau gây ngủ
đợc hoạt hoá do CYP 2D6. Các bệnh nhân có
hoạt tính enzym này khác nhau, sẽ tạo ra các
chất chuyển hoá có hoạt tính với lợng khác
nhau khi dùng liều thuốc giống nhau, và hiệu
quả giảm đau cũng khác nhau.
Ngoài việc tính đa hình của gien có liên
quan đến các enzym chuyển hoá và các thụ thể
của thuốc, có trờng hợp khi tính đa hình của
gien là cơ sở của bệnh cũng lại là cơ sở của tính
đáp ứng với các thuốc chữa bệnh đó. Nh sự

đột biến gien mã hoá apolipoprotein E có thể
gây bệnh Alzheimer, thì đồng thời lại quyết
định tính đáp ứng của bệnh nhân Alzheimer với
thuốc tacrine. Những bệnh nhân cao huyết áp
có đáp ứng với các thuốc ức chế enzym chuyển
đổi angiotensin (ACE) là những ngời có SNP
(đa hình đơn nucleotid) ở gien mã hoá enzym
này (gien DCP 1). Có khoảng 50% số ngời có
hiện tợng đa hình này.
4. Kết luận:
Tơng lai của Dợc lý học gien là rất lớn.
Không những nó cho ta biết sớm những ngời
có khả năng mắc một bệnh cho trớc, mà còn
tạo cơ sở hoàn thiện liệu pháp, làm cho liệu
pháp đặc hiệu hơn và hiệu quả hơn bằng cách
kê đơn dựa vào genotyp của bệnh nhân; nó còn
tạo cơ sở cho việc tìm các thuốc mới.
Trớc mắt, nó cho phép các bác sỹ, dợc sĩ
tránh kê đơn một thuốc cho những ngời không
có đáp ứng (do có gien kháng thuốc hoặc
không có gien đích) hoặc cho những ngời có
yếu tố bẩm sinh gây xuất hiện các tác dụng
phụ. Nó cho phép kê đơn với liều lợng thích
hợp cho mỗi bệnh nhân (nhờ sự hiểu biết của
hoạt tính các enzym chuyển hoá thuốc), mà
không dùng cách hiệu chỉnh liều thông thờng.
Các bác sỹ và dợc sỹ sẽ có một vai trò quan
trọng trong lĩnh vực này đối với công tác bảo
vệ sức khoẻ, và cần có những hiểu biết xâu sắc
tận dụng cơ hội mà ngành Dợc lý học di

truyền sẽ dành cho họ.
Tài liệu tham khảo
Saghir Akhtar: Pharmacogenomics, The
pharmaceutical Journal, tập 268, số 7187, trang
296 - 299, 02/03/2002.


101