Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân hemophilia tại bệnh viện huyết học truyền máu cần thơ năm 2019 2020

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ

TRẦN BẰNG LĂNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,
CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
BỆNH NHÂN HEMOPHILIA TẠI BỆNH VIỆN
HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU CẦN THƠ NĂM 2019-2020

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

CẦN THƠ - 2020


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ

TRẦN BẰNG LĂNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,
CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
BỆNH NHÂN HEMOPHILIA TẠI BỆNH VIỆN
HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU CẦN THƠ NĂM 2019-2020

Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 8720107.CK

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. NGUYỄN TRUNG KIÊN
TS.BS. LÊ THỊ HOÀNG MỸ

CẦN THƠ - 2020


LỜI CẢM ƠN
Trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu tôi đã nhận được rất nhiều sự
giúp đỡ từ các q thầy cơ, các phịng ban có liên quan và bạn bè đồng nghiệp
cùng gia đình để hồn thành luận văn này.
Với lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin gửi lời cảm ơn đến
PGS.TS. Nguyễn Trung Kiên, người thầy không chỉ trực tiếp hướng dẫn tôi
trong q trình làm luận văn, mà cịn ln tận tình dạy dỗ, chỉ bảo, tạo mọi
điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian học tập và làm việc.
Tôi xin tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS.BS Lê Thị Hồng Mỹ, trưởng bộ
mơn, cùng tồn thể thầy cơ Bộ môn Huyết học - Truyền máu, trường Ðại học
Y Dược Cần Thơ đã chỉ bảo, giúp đỡ, truyền đạt cho tơi những kinh nghiệm
q báu trong suốt q trình học tập và thực hiện luận văn.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới Ban Giám Đốc cùng tập thể
bác sỹ, điều dưỡng khoa Huyết học lâm sàng Bệnh Viện Huyết Học -Truyền
Máu Cần Thơ đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo mọi điều kiện cho tôi học tập, làm
việc và hồn thành luận văn.
Tơi xin chân thành cảm ơn toàn thể cán bộ nhân viên khoa Xét nghiệm
huyết học Bệnh Viện trường Đại học Y Dược Cần Thơ đã giúp đỡ tơi rất
nhiều trong q trình thực hiện luận văn.

Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn đến Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại
học, trường Đại học Y Dược Cần Thơ đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận
lợi cho tơi trong q trình học tập và hồn thành luận văn.
Cuối cùng với lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc nhất xin gửi lời cảm
ơn đến gia đình, bạn bè, người thân đã ln ở bên tôi quan tâm, động viên,
giúp đỡ tôi về mọi mặt trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Cần Thơ, ngày tháng năm 2020


LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Trần Bằng Lăng, học viên chuyên khoa cấp 2 trường Đại học Y Dược
Cần Thơ, xin cam đoan:

- Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của PGS.TS. Nguyễn Trung Kiên và TS.BS. Lê Thị Hoàng Mỹ.

- Luận văn này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại trường Đại học Y Dược Cần Thơ.

- Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hồn tồn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên
cứu.
Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Cần Thơ, ngày tháng
Người viết

năm 2020

TRẦN BẰNG LĂNG

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

AIDS

Acquired Immuno Deficiency Syndrome.
(Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải).

APTT

Activated Partial Thromboplastin Time.
(Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa).

BN

Bệnh nhân.

DDAVP

1-Deamino-8-D-arginin vasopressin.

FVIII/IX

Factor VIII/IX (yếu tố VIII/IX).

HBV

Hepatitis B virus (virus viêm gan B)

HCV

Hepatitis C Virus (virus viêm gan C).

HIV

Human immunodeficiency virus.
(virus gây ra hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải ).

HT

Huyết tương.

KT

Kháng Thể

NST

Nhiễm sắc thể.

PT

Prothrombin time (Thời gian prothrombin).

WFH

World Federation of Hemophilia (Liên đoàn Hemophilia Thế giới)

WHO

World health organization (Tổ chức Y tế giới )


MỤC LỤC
Danh mục chữ viết tắt
Mục lục
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ
Danh mục các sơ đồ

Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ ...........................................................................................................1
Chương 1 ...................................................................................................................3
TỔNG QUAN TÀI LIỆU .......................................................................................3
1.1. Bệnh Hemophilia .............................................................................................3
1.2. Nguyên nhân gây bệnh ....................................................................................9
1.3. Triệu chứng và hậu quả .................................................................................10
1.4. Chẩn đoán bệnh Hemophilia .........................................................................12
1.5. Điều trị ...........................................................................................................15
1.6. Một số cơng trình nghiên cứu liên quan đề tài ..............................................23

Chương 2 .................................................................................................................26
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......................................26
2.1. Đối tượng nghiên cứu ....................................................................................26
2.2. Phương pháp nghiên cứu ...............................................................................27
2.3. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu ..................................................................39
2.4. Sơ đồ nghiên cứu ...........................................................................................40

Chương 3 .................................................................................................................41

KẾT QUẢ................................................................................................................41
3.1. Đặc điểm chung .............................................................................................41
3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng..................................................................46
3.3. Đánh giá kết quả điều trị................................................................................58


Chương 4 .................................................................................................................63
BÀN LUẬN .............................................................................................................63
4.1. Đặc điểm chung bệnh Hemophilia ................................................................63
4.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng..................................................................68
4.3. Thực trạng điều trị .........................................................................................78

KẾT LUẬN .............................................................................................................85
KIẾN NGHỊ ............................................................................................................87
Tài liệu tham khảo

Phụ lục


DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang
Bảng 1.1. Xét nghiệm, lâm sàng và xét nghiệm chủ yếu ......................................13
Bảng 1.2. Cách điều trị cho các đợt xuất huyết theo vị trí xuất huyết..................17
Bảng 1.3. Điều trị thay thế cho bệnh nhân có kháng thể với yếu tố VIII.............19
Bảng 2.4. Phân độ bệnh Hemophilia ......................................................................31
Bảng 2.5. Kết quả và ý nghĩa của xét nghiệm Mixtest ..........................................32
Bảng 2.6. Nồng độ yếu tố đông máu cần đạt và thời gian điều trị khi có xuất
huyết..........................................................................................................................35

Bảng 3.7. Nơi cư ngụ của đối tượng.......................................................................42
Bảng 3.8. Tiền sử gia đình có người mắc Hemophilia..........................................43
Bảng 3.9. Chơi thể dục thể thao ..............................................................................44
Bảng 3.10. Phân bố theo thể bệnh Hemophilia ......................................................46

Bảng 3.11. Hoàn cảnh khởi phát khi phát hiện bệnh.............................................46
Bảng 3.12. Yếu tố khởi phát đợt xuất huyết...........................................................47
Bảng 3.13. Lý do triệu chứng nhập viện ................................................................48
Bảng 3.14. Vị trí xuất huyết thường gặp ................................................................48
Bảng 3.15. Biến dạng khớp của bệnh Hemophilia ................................................49

Bảng 3.16. Phân bố vị trí xuất huyết theo tuổi.......................................................50
Bảng 3.17. Biến chứng cứng khớp của bệnh Hemophilia.....................................50
Bảng 3.18. Phân loại mức độ nặng của bệnh Hemophilia ....................................51
Bảng 3.19. Phân bố mức độ thiếu máu của bệnh Hemophilia ..............................52
Bảng 3.20. Đặc điểm xét nghiệm đông cầm máu của bệnh nhân .........................52
Bảng 3.21. Mối liên quan giữa nhóm tuổi và cứng khớp ......................................53
Bảng 3.22. Mối liên quan giữa nhóm tuổi và xuất huyết khớp.............................54
Bảng 3.23. Mối liên quan giữa mức độ nặng của bệnh và cứng khớp .................54
Bảng 3.24. Mối liên quan giữa mức độ nặng của bệnh và kháng thể...................55


Bảng 3.25. Mối liên quan giữa biến chứng cứng khớp và kháng thể ...................55
Bảng 3.26. Mối liên quan giữa mức độ thiếu máu và kháng thể ..........................56
Bảng 3.27. Mối liên quan giữa có thiếu máu và mức độ nặng của bệnh .............56
Bảng 3.28. Mối liên quan giữa nhóm tuổi và mức độ thiếu máu .........................57
Bảng 3.29. Mối liên quan giữa nhóm tuổi và mức độ nặng của bệnh ..................57

Bảng 3.30. Thời gian bệnh nhân hết đau nhức ......................................................58
Bảng 3.31. Lượng chế phẩm máu dùng trong năm ...............................................59

Bảng 3.32. Tần suất nhập viện điều trị trong năm .................................................59
Bảng 3.33. Thời gian nằm viện (tính bằng ngày) ..................................................60
Bảng 3.34. Sự thay đổi nồng độ yếu tố VIII trong điều trị....................................60
Bảng 3.35. Biến chứng cứng khớp trước và sau điều trị .......................................61
Bảng 3.36. Di chứng sau điều trị bệnh Hemophilia...............................................61


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

trang
Biểu đồ 3.1. Phân bố nhóm tuổi của đối tượng trong nghiên cứu ........................41
Biểu đồ 3.2. Phân bố tuổi phát hiện bệnh của đối tượng .......................................42

Biểu đồ 3.3. Phân bố nghề nghiệp ..........................................................................43
Biểu đồ 3.4. Tiền sử xuất huyết lâu cầm ................................................................44
Biểu đồ 3.5. Điều trị khác kèm theo .......................................................................45
Biểu đồ 3.6. Bệnh lý kèm theo ................................................................................45

Biểu đồ 3.7. Phân bố tuổi theo thể bệnh Hemophilia ............................................47
Biểu đồ 3.8. Phân bố vị trí xuất huyết khớp ...........................................................49

Biểu đồ 3.9. Điều trị đặc hiệu trước đây.................................................................51
Biểu đồ 3.10. Sàng lọc kháng thể kháng yếu tố VIII và IX ..................................53

Biểu đồ 3.11. Chế phẩm máu được truyền.............................................................58
Biểu đồ 3.12. Dị ứng sau truyền chế phẩm ............................................................62

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. Sơ đồ con đường đông máu ....................................................................4
Sơ đồ 2.2. Sơ đồ nghiên cứu ...................................................................................40

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hemophilia là bệnh ưa xuất huyết di truyền do tổn thương gen tổng hợp
yếu tố VIII (đối với Hemophilia A) hoặc yếu tố IX (đối với Hemophilia B).
Gen tổng hợp yếu tố VIII/IX nằm trên nhiễm sắc thể X và khơng có alen
tương ứng trên nhiễm sắc thể Y. Bệnh di truyền lặn do đó gặp chủ yếu ở nam

giới, còn phụ nữ là người mang gen [15].
Đặc điểm nổi bật của bệnh là xuất huyết khó cầm ở khắp các vị trí trên
cơ thể, nhưng hay gặp nhất là ở khớp và cơ. Nếu được chẩn đoán sớm và điều

trị đầy đủ, người bệnh Hemophilia hoàn toàn có thể có được cuộc sống bình
thường. Ngược lại, nếu được chẩn đoán muộn họ sẽ bị các biến chứng do xuất

huyết tái phát nhiều lần gây ra, trở thành người tàn tật, thậm chí tử vong sớm.
Đối với phụ nữ mang gen bệnh, có khoảng 50% trong số này có nồng độ yếu

tố VIII/IX thấp, có nguy cơ bị xuất huyết khó cầm sau chấn thương, phẫu
thuật hoặc sinh đẻ và quan trọng là có thể truyền gen bệnh cho thế hệ sau [7].
Theo ước tính của Liên đồn Hemophilia thế giới (World Federation of

Hemophilia - WFH), toàn thế giới có khoảng 400.000 người mắc Hemophilia,
trong đó cịn tới 75% chưa được chẩn đoán và điều trị đầy đủ, tỷ lệ mắc bệnh

khoảng 15 – 20/100.000 trẻ trai mới sinh. Qua nghiên cứu của nhiều nước, dự
kiến tới năm 2020, tồn thế giới có khoảng 550.000 người bị Hemophilia

[15],[44],[72].
Ở Việt Nam có khoảng 5000-6000 bệnh nhân Hemophilia [2]. Trong đó

Hemophilia A chiếm 80-85%, Hemophilia B chiếm 15-20%, khơng có
Hemophilia C. Bệnh Hemophilia kéo dài suốt đời, chi phí điều trị cao, bệnh
thường có những đợt xuất huyết tái phát, ảnh hưởng đến lao động học tập và

chất lượng cuộc sống của người bệnh nếu không được phát hiện quản lý điều
trị tốt. Đây là một bệnh không thể chữa khỏi hồn tồn và hàng năm vẫn có số


2

lượng bệnh nhân phải nhập viện vì các đợt xuất huyết từ nhẹ đến nặng, nguy
hiểm đến tính mạng.
Phần lớn các đề tài nghiên cứu bệnh Hemophilia chủ yếu tập trung nhiều
ở tuyến Trung ương. Hiện tại ở Cần Thơ chưa có nghiên cứu nào để đánh giá
về dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng cũng như điều trị bệnh Hemophilia.
Liệu các đặc điểm của bệnh như triệu chứng lâm sàng, dịch tễ học và cận lâm

sàng và kết quả điều trị có thay đổi so với y văn. Xuất phát từ thực tế trên nên
chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
và đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân Hemophilia tại Bệnh viện Huyết

học -Truyền máu Cần Thơ năm 2019-2020”. Với các mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, và một số yếu tố liên quan ở
bệnh nhân Hemophilia tại Bệnh viện Huyết học-Truyền máu Cần Thơ năm
2019-2020.
2. Đánh giá kết quả điều trị ở bệnh nhân Hemophilia tại Bệnh viện Huyết

học-Truyền máu Cần Thơ năm 2019-2020.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Bệnh Hemophilia
1.1.1. Định nghĩa

Hemophilia là chứng rối loạn máu khó đơng phổ biến nhất trong các rối
loạn yếu tố đông máu di truyền [2],[15].
Trong bệnh Hemophilia, hai yếu tố ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình
đơng máu là yếu tố VIII và yếu tố IX.
1.1.2. Đặc điểm di truyền

Hemophilia là bệnh di truyền liên quan đến nhiễm sắc thể giới tính X.
Qua nghiên cứu người ta thấy gen sản xuất yếu tố VIII nằm tại vị trí 28 trên
cánh dài nhiễm sắc thể X và gen sản xuất yếu tố IX nằm ở vị trí giữa 27.1 và
27.2 trên cánh dài nhiễm sắc thể X, di truyền lặn vì vậy đa số người bị bệnh là
nam giới, còn phụ nữ là người mang gen bệnh [ 18]. Có khoảng 28% các
trường hợp bị bệnh nhưng khơng có tiền sử gia đình, nghĩa là trong gia đình
chỉ có một cá thể duy nhất bị Hemophilia và trường hợp này được gọi là đơn

phát [48],[15]. Một trường hợp đơn phát có thể là kết quả của sự truyền gen
Hemophilia từ các phụ nữ khơng có triệu chứng qua các đời mà chưa được
phát hiện [3]; hoặc từ một đột biến mới ở người mẹ và người mẹ là người

mang gen [7],[10]; hoặc là một đột biến mới từ chính bệnh nhân Hemophilia

[7],[19],[27].
1.1.3. Giai đoạn đơng máu huyết tương
Con đường đông máu nội sinh được khởi phát khi bản thân mạch máu bị
tổn thương hoặc khi máu tiếp xúc với nơi tổn thương hoặc tiếp xúc với ống
nghiệm. FVIII, IX cùng tham gia vào con đường đông máu này với mục đích
cuối cùng là hoạt hóa được yếu tố X để từ đó tiếp tục chuỗi phản ứng tạo ra
mạng lưới fibrin cần thiết trong q trình đơng cầm máu.


4

Sơ đồ 1.1. Sơ đồ con đường đông máu [15]
FIX sau khi được hoạt hóa bởi yếu tố XIa cùng FVIIIa (VIII được hoạt
hóa bởi thrombin), phospholipid tiểu cầu với sự có mặt ion canci tạo phức
hợp hoạt hóa yếu tố X (tenase). Sự có mặt của FVIIIa như một đồng yếu tố
làm tăng tỷ lệ yếu tố X được hoạt hóa (Xa) bởi yếu tố IXa. Sự thiếu hụt của
một trong hai yếu tố trên đều dẫn tới giảm lượng yếu tố Xa từ đó giảm tổng
hợp thrombin, fibrin. Vì vậy biểu hiện lâm sàng của sự thiếu hụt hai yếu tố

trên tương tự nhau. Ngoài ra cục máu đơng được hình thành ở bệnh nhân


5

Hemophilia khơng bền chặt, độ bám dính bề mặt kém và nhạy cảm cao với
fibrinolysin. Chính những điều này dẫn tới xuất huyết khó cầm và khó lành
vết thương ở bệnh nhân Hemophilia. Một số tài liệu cho rằng bệnh

Hemophilia A nặng hơn bệnh Hemophilia B, song đứng trước một trường hợp
cụ thể về lâm sàng khó phân biệt được hai bệnh này và cần chẩn đoán xác

định bằng cận lâm sàng [15].
1.1.4. Đặc điểm và vai trò của yếu tố VIII, IX trong giai đoạn đông cầm
máu huyết tương

Yếu tố VIII:
Cấu trúc yếu tố VIII gồm 2 thành phần rất khác nhau về chức năng, sinh
hóa và di truyền.
1-VIIIag là một glycoproteine có trọng lượng phân tử cao, có vai trò
quan trọng trong giai đoạn cầm máu đầu tiên, có nhiệm vụ phối hợp với tiểu
cầu và tổ chức dưới nội mạc, còn được gọi là yếu tố Von Willebrand. Số
lượng giảm nhiều trong bệnh Von Willebrand. Mầm bệnh được gắn vào NST

X cấu trúc và di truyền theo gen trội. Cả 2 giới nam và nữ đều có thể mắc
bệnh, VIIIag có tính kháng ngun, do đó có thể định hướng riêng lẽ bằng
huỳnh quang phát tán (kỹ thuật Laurell) . Ngồi ra, VIIIag cịn rất cần cho sự
kết tụ tiểu cầu với sự hiện diện của Ristocetine, do đó có thể đo được bằng
phương pháp này. Trong bệnh Von Willebrand , tiểu cầu khơng kết dính vào

lớp dưới nội mạc của thành mạch, làm cho thời gian máu chảy kéo dài. Thời
gian bán hủy của VIIIag là 18 giờ.

2-VIIIc là một phân tử protein nhỏ, đặc hiệu cho tính chất đơng máu của
yếu tố VIII, giảm nhiều trong bệnh Hemophilia A. Mức độ giảm quyết định
mức độ xuất huyết. VIIIc càng ít, xuất huyết càng nhiều. Thời gian bán hủy
của VIIIc là 8-12 giờ [1],[15].


6

Trong bệnh Hemophilia A, VIIIag bình thường, do đó tỷ lệ

VIIIc/VIIIag ln dưới 1. Ở người, bình thường 2 thành phần này có số lượng
bằng nhau và tỷ lệ bằng 1. Trong bệnh Von Willebrand, cả 2 yếu tố đều giảm.
VIIIc là thành phần quyết định của bệnh Hemophilia A [15].
Yếu tố IX:
Là một protein trong nhóm 6 protein được tổng hợp trong gan đòi hỏi
vitamin K để cho hoạt tính sinh học. Yếu tố được chuyển thành men protease

hoạt động (IXa) bởi yếu tố Xa hoặc yếu tố VIIIa. Yếu tố IXa cùng với yếu tố
VIIIa hoạt hóa yếu tố X thành Xa (thropromplastin).
Hemophilia gồm:
Hemophilia A: là bệnh ưa xuất huyết do gen lặn qui định, di truyền liên
kết với NST X, do thiếu yếu tố đông chức năng VIII (functional procoagulant
factor VIII-VIIIc hay yếu tố kháng Hemophilia A), nặng nhất và phổ biến
nhất. Một số trường hợp vẫn có yếu tố VIII nhưng yếu tố VIII đã bị suy yếu
do sự có mặt của chất ức chế.
Hemophilia B (bệnh Chrismast): cũng là bệnh xuất huyết di truyền do
gen lặn qui định, di truyền liên kết với NST X, do thiếu yếu tố đơng IX (hay
yếu tố Chrismast). Có 1/3 trường hợp là do xuất hiện yếu tố ức chế. Thiếu hụt
yếu tố IX có tần suất gặp bằng 1/7 so với Hemophilia thiếu hụt yếu tố VIII
nhưng về mặt lâm sàng và di truyền học thì hồn tồn giống nhau (tuy biểu

hiện bệnh lý ở cơ thể nhẹ và trung bình, ít khi có thể nặng).
Yếu tố IX có số lượng nhiều trong máu, nhưng khơng được tiêu thụ
trong q trình đơng máu, nên tồn tại rất nhiều trong huyết thanh, ngược với

yếu tố VIII, chỉ có trong huyết tương và được tiêu thụ gần hết trong quá trình
đơng máu. Điều này được sử dụng để phân biệt, trong kiểm nghiệm phản ứng

chéo. Yếu tố IX có thời gian bán hủy dài hơn yếu tố VIII 2-3 ngày [1],[15].

7

Bệnh Hemophilia cần phân biệt 2 loại:
Loại 1: các yếu tố kháng Hemophilia A và B thiếu thật sự trong huyết
thanh gọi là Hemophilia A- hay Hemophilia B [15],[71].
Loại 2: yếu tố kháng Hemophilia vẫn có nhưng ở dạng khơng hoạt động.
Việc phân biệt này rất quan trọng vì chỉ có Hemophilia A hay
Hemophilia B- mới thấy xuất hiện các chất kháng đơng lưu hành.
Một số tài liệu có nhắc đến bệnh Hemophilia C (bệnh Rosenthal) do
thiếu yếu tố XI. Bệnh phổ biến ở người Do Thái có nguồn gốc Askenazi, cũng
tìm thấy ở nhiều dân tộc khác. Dù được gọi là “Hemophilia C” nhưng bệnh
rất khác với 2 thể Hemophilia A&B như sau [7]:
(1) Bệnh do gen lặn nằm trên NST thường qui định.
(2) Mức độ xuất huyết không tỷ lệ với độ giảm yếu tố XI (một số bệnh
nhân thiếu yếu tố XI nặng nhưng xuất huyết rất ít).
(3) Mức độ xuất huyết thấp, ít nguy hiểm.
1.1.5. Các thể lâm sàng
1.1.5.1. Dựa vào mức độ
Rối loạn bẩm sinh yếu tố VIII: là những rối loạn liên kết yếu tố X có
những biểu hiện lâm sàng giống nhau [71].
- Bệnh Hemophilia nặng (thể nặng): nồng độ yếu tố VIII hay IX dưới 1%
so với nồng độ của người bình thường. Trường hợp này bệnh nhân thường bị
xuất huyết tự nhiên. Điều trị khó khăn, tàn tật nhiều, xuất huyết gây chèn ép
hệ thần kinh.
- Bệnh Hemophilia trung bình (thể trung bình): nồng độ yếu tố VIII hay
IX ở mức 1-5%. Thường bệnh nhân khơng có triệu chứng, khơng bị xuất
huyết tự nhiên, nhưng nếu chấn thương thì có xuất huyết. Họ sẽ bị xuất huyết
nặng (có khi gây tử vong) sau phẫu thuật nếu khơng được xử lí đúng cách.
Một số ít bệnh nhân có thể xuất huyết tự nhiên ở khớp, ở phần mềm.

8

- Bệnh Hemophilia nhẹ (thể nhẹ): lượng yếu tố VIII hay IX bằng 5-25%
mức bình thường. Trường hợp này bệnh nhân sống bình thường, khơng có
xuất huyết tự nhiên, nếu có chỉ gặp khi phẫu thuật hoặc chấn thương. Những
bệnh nhân này thường khơng được chẩn đốn cho đến tuổi trưởng thành.
- Thể tiềm ẩn: khơng có xuất huyết, cả thời gian máu đơng TC, TCK đều
bình thường, nhưng khi đo thấy yếu tố VIII và IX giảm còn 30-50% so với
bình thường, đây là thể của những phụ nữ truyền bệnh [7].

1.1.5.2. Thể đột biến
Trẻ đột ngột có triệu chứng của Hemophilia A, trong gia đình khơng có
ai mắc bệnh. Thể này chiếm 20%, có thể mầm bệnh khơng thể hiện trong
nhiều thế hệ trước đây, nay đột ngột xuất hiện do đột biến.
1.1.5.3. Thể không đáp ứng với điều trị đặc hiệu
Đây là một biến chứng của bệnh hơn là một thể lâm sàng. Khoảng 510% trường hợp bệnh không đáp ứng điều trị bằng yếu tố VIII, trẻ vẫn tiếp

tục xuất huyết sau điều trị. Nguyên nhân có thể do sự hiện diện của kháng thể
đặc hiệu chống yếu tố VIII lưu hành máu. Kháng thể đặc hiệu có thể được

hình thành sau nhiều lần truyền máu hoặc huyết tương trước đây, hoặc do
bệnh nhân Hemophilia A có kèm thêm một bệnh tự miễn. Đây có thể coi như
là một hiện tượng dị kháng thể. Bệnh nhân thiếu một yếu tố đông máu, được
truyền thay thế và tạo kháng thể chống yếu tố này [1], [71].
Với tất cả các bệnh thiếu yếu tố đông máu di truyền nặng đều có thể tạo
kháng thể, cần phải chú ý tính hệ thống [15]:
- Hemophilia A nặng: kháng thể xuất hiện trong 10-20% các trường hợp.
- Hemophilia B nặng (3-4%): kháng thể xuất hiện do điều trị thay thế

bằng huyết phẩm:


9

Các yếu tố đậm đặc đem vào cơ thể (VIII cho Hemophilia A, IX
cho Hemophilia B) tạo một kích thích kháng nguyên. Trong bệnh
Hemophilia, kháng thể xuất hiện sớm (dưới 10 tuổi).
Khả năng tạo kháng thể thay đổi theo bệnh nhân và người ta chưa
biết rõ các yếu tố di truyền của phản ứng miễn dịch này.
Tần số tạo kháng thể cao ở một vài gia đình bệnh Hemophilia. Có
sự thay đổi lớn theo cá thể của phản ứng miễn dịch.
- Bệnh nhân có thể khơng tạo kháng thể gì đó là trường hợp thường gặp.
- Tạo kháng thể thấp: bệnh nhân gọi là “đáp ứng kém”. Kháng thể có chuẩn
độ thấp (<10 đơn vị Bethesda), kể cả sau khi truyền nhắc lại và dễ dàng trung

hòa bằng tăng liều huyết phẩm, kháng thể có thể biến mất theo thời gian.
- Tạo kháng thể mạnh trên những bệnh nhân “đáp ứng mạnh”, kháng thể có
nồng độ cao(>10 đơn vị Bethesda) . Kháng thể tăng vọt sau mỗi lần truyền
huyết phẩm và huyết phẩm sẽ khơng cịn hiệu quả [1], [15].
1.2. Nguyên nhân gây bệnh
1.2.1. Bệnh Hemophilia A
Bệnh có thể do di truyền 80%, đột biến 20%.
Di truyền:
Bệnh Hemophilia A do thiếu yếu tố VIII gây ra. Yếu tố VIII do gen nằm
cuối cánh dài của NST X qui định, di truyền liên kết với giới tính. Gen này
gồm 186 cặp base (186kb) tổ chức trong 26 exon [3],[10].
Đột biến:

Bệnh xảy ra ngẫu nhiên khơng có tiền sử gia đình, do đột biến xảy ra

trên NST X. Dạng đột biến rất đa dạng:
Mất đoạn:
Do các tác nhân gây đột biến tác động trực tiếp hoặc gián tiếp trên NST

vài kỳ trung gian, lúc các NST tháo xoắn hoàn toàn hoặc kỳ sau của nguyên


10

phân hoặc giảm phân tạo giao tử gây rối loạn phân ly NST, đoạn NST chứa
gen H bị mất đi. Do trao đổi chéo không cân giữa 2 NST tương đồng xảy ra
trong quá trình tiếp hợp và trao đổi đoạn ở kỳ đầu 1 của giảm phân.
Đột biến điểm:
Đột biến xảy ra tại một cặp nucleotit, làm biến đổi cả gen H, gen khơng

cịn khả năng tổng hợp yếu tố VIII [1],[23].
1.2.2. Bệnh Hemophilia B
Bệnh Hemophilia B do thiếu yếu tố IX. Yếu tố IX cũng do 1 gen nằm
trên NST X quy định. Gen này định vị ở giữa so với gen quy định yếu tố VIII,

gồm khoảng 34kb có 8 exon. Gen quy định yếu tố IX nằm ở gần giữa NST,
do đó khơng di truyền liên kết gen với gen quy định yếu tố VIII [15].
Cơ chế di truyền của bệnh Hemophilia B tương tự như Hemophilia A.

1.3. Triệu chứng và hậu quả
Bệnh nhân Hemophilia có thể bị xuất huyết bất kỳ nơi nào trên cơ thể và
xuất huyết kéo dài, nhưng cơ khớp là hay xuất huyết nhất, cịn các vị trí cịn
lại ít xảy ra, nhưng thường rất nguy hiểm [15].
1.3.1. Các triệu chứng và mức độ nặng của bệnh
Xuất huyết: các vị trí xuất huyết thường gặp

- Xuất huyết khớp.
- Tụ máu trong cơ.
- Tiểu máu.
- Xuất huyết niêm mạc.
- Xuất huyết nguy cơ cao: hệ thống thần kinh; nội sọ; tủy sống; sau họng; sau
phúc mạc.
- Xuất huyết gây tổn thương thần kinh ngoại biên: đùi (cơ thắt lưng-chậu);
thần kinh tọa (cơ mông); xương chày (cơ bắp chân); quanh hậu môn (cơ trước
cẳng chân); thần kinh giữa và trụ (cơ gấp cẳng tay).


11

*Xuất huyết khớp [64]:
Xuất huyết khớp thường gặp nhất ở bệnh nhân Hemophilia. Đây là loại
xuất huyết nguy hiểm vì khi tái phát nhiều lần gây viêm khớp, biến dạng
khớp. Xuất huyết khớp có thể xuất hiện tự nhiên hoặc sau chấn thương. Nếu
điều trị muộn sau 4 giờ thì cảm giác đau có thể tăng lên, khớp sẽ sưng, việc
điều trị sẽ kéo dài vài ngày. Trẻ lớn có thể nhận biết được xuất huyết khớp
trước khi đau và sưng xảy ra với cảm giác gai châm hoặc kiến bị trong khớp.
Điều trị sớm sẽ dự phịng được tình trạng đau mãn tính và biến dạng khớp.

* Xuất huyết trong cơ:
Xuất huyết trong cơ cũng thường gặp và xuất hiện tự nhiên hoặc sau
chấn thương. Những cơ thường hay bị xuất huyết là: cẳng chân, đùi, cánh tay.
Xuất huyết xảy ra sưng đau trong vài ngày. Một dấu hiệu quan trọng và kín
đáo trong xuất huyết cơ là cảm giác đau, nóng, ngứa ran hoặc tê buốt. Nếu
khơng điều trị sớm cơ sẽ bị phá hủy và có thể gây liệt.

* Xuất huyết não:

Có thể xuất hiện tự nhiên hoặc sau chấn thương, ví dụ như ngã hay đập
đầu vào vật cứng. Triệu chứng xuất huyết não có thể xảy ra ngay hoặc vài

ngày sau chấn thương bao gồm: dễ kích ứng, ngủ gà, đau đầu, lú lẫn, nơn,
buồn ngủ, nhịn đói. Tất cả những chấn thương ở đầu đều nghiêm trọng và cần
điều trị sớm để tránh xuất huyết não và các hậu quả của chúng.

* Xuất huyết trong cổ và ngực:
Xuất huyết ở mặt, cổ, ngực có thể được gọi là nghiêm trọng vì sưng nề
có thể gây chèn ép đường thở. Nhiễm trùng cũng có thể làm sưng cổ và đơi
khi khó có thể phân biệt hiện tượng sưng là do nhiễm trùng hay xuất huyết.
Tất cả các trường hợp sưng cổ đều được coi là do xuất huyết và phải được
điều trị.


12

* Xuất huyết ở vị trí khác:
Bệnh nhân Hemophilia rất dễ bị xuất huyết nhưng hiếm gặp xuất huyết
dưới da. Xuất huyết từ vết cắt sâu hoặc xước da kéo dài và hồi phục sau vài

ngày mà không cần điều trị. Xuất huyết miệng, lợi và mũi cũng hay gặp. Có
thể xuất huyết tiêu hóa và đái máu [20],[15].
1.3.2. Hậu quả
Thiếu máu: mất máu nhiều lần gây thiếu máu nhược sắc.
Biến dạng khớp gây tàn tật: xuất huyết nhiều lần gây viêm, biến đổi tổ
chức sụn, hẹp xoang khớp, khuyết xương, biến dạng, tàn tật.
Tán huyết cấp do bất đồng nhóm máu: một số bệnh nhân đã phát triển
thiếu máu tán huyết. Coombs dương tính nhẹ.
Mắc các bệnh truyền nhiễm qua đường máu.

Phần lớn các bệnh nhân xuất huyết đã có nhiều đợt viêm gan và đa số có
nồng độ enzym tế bào gan cao, sinh thiết gan bất thường. 10-20% trong số
bệnh nhân cũng có gan, lách lớn, một số phát triển viêm gan mãn tính thể hoạt
động theo duy trì hoặc xơ gan. Tuy có đến 50% bệnh nhân bị bệnh ưa xuất

huyết được truyền máu nhiều lần bị HIV dương tính và nhiều người bị AIDS
lâm sàng.
Xuất hiện các yếu tố ức chế:
Một số bệnh nhân sau khi điều trị thay thế, trong máu xuất hiện yếu tố ức
chế gây khó khăn cho cơng tác điều trị. Chất ức chế thường gặp là IgG. Đối
với bệnh nhân đáp ứng thấp đòi hỏi phải tăng liều lượng yếu tố VIII, IX thay
thế. Đối với bệnh nhân đáp ứng cao, việc truyền các yếu tố đơng máu khơng
cịn hiệu quả, gây khó khăn lớn cho việc điều trị [15].
1.4. Chẩn đoán bệnh Hemophilia
1.4.1. Chẩn đoán xác định
Xét nghiệm khẳng định: định lượng yếu tố VIII, IX [14].


13

Kết quả cho thấy yếu tố VIII, IX giảm nặng chỉ bằng <1% của người bình
thường. Nghĩa là chỉ có 0,01 đơn vị yếu tố VIII/ml huyết tương. Nếu giảm nhỏ
hơn 40% có thể coi là giảm, nghĩa là nồng độ yếu tố VIII chỉ đạt 0,4 đv/ml huyết
tương (bình thường mỗi ml huyết tương chỉ chứa 1% đơn vị yếu tố VIII).

Chụp điện quang các khớp xác định tổn thương xương khớp, làm siêu âm
các khu vực xuất huyết nhất là xuất huyết cơ đáy chậu [15].
1.4.2. Chẩn đoán phân biệt
Phân biệt với viêm khớp dạng thấp, viêm ruột thừa, viêm cơ.
Phân biệt giữa Hemophilia A, Hemophilia B, Von Willebrand: dựa vào

các dấu hiệu lâm sàng và xét nghiệm sau đây:
Bảng 1.1. Xét nghiệm, lâm sàng và xét nghiệm chủ yếu [1]
Lâm sàng, xét
nghiệm
Di truyền
Vị trí xuất huyết

Hemophilia A

Hemophilia B

Von Willebrand

Giới (nam)

Giới (nam)

Hỗn hợp nam nữ

Cơ khớp sau chấn Cơ khớp, sau Niêm mạc, đứt
thương, sau phẫu phẫu

thuật, tay, phẫu thuật,

thuật, ngẫu nhiên. chấn thương.

chấn thương.

Số lượng TC

Bình thường

Bình thường

Bình thường

Prothrombin

Bình thường

Bình thường

Bình thường

Thời gian máu chảy

Bình thường

Bình thường

Kéo dài

PTT

Kéo dài

Kéo dài

Kéo dài/khơng

VIII F

Giảm

Bình thường

Giảm

vWF

Bình thường

Bình thường

Giảm

IX

Bình thường

Giảm

Bình thường

Ngưng tập TC với

Bình thường

Bình thường

Giảm

Ristoceine


14

1.4.3. Chẩn đốn bệnh Hemophilia A
Thường khơng khó có thể gợi ý trước lâm sàng, tiền sử có nhiều lần bị

xuất huyết, là giới nam và gia đình có anh em trai hoặc cậu cũng bị bệnh.
Bệnh được xác định qua xét nghiệm máu: TC, TCK kéo dài so với chứng, còn
các xét nghiệm khác như thời gian máu chảy, số lượng tiểu cầu đều bình
thường.

Sử dụng cách phân tích tính liên kết trong và ngồi di truyền
(intragenetic and extragenetic linkage) của DNA: chính xác tới 99% (khi bệnh
nhân nam bị Hemophilia và thành viên trong gia đình cũng bị bệnh).
Xác định hoạt tính yếu tố VIII (25-49%) và tỉ lệ yếu tố VIII/ kháng

nguyên vWF (<10) có thể phát hiện được 90-99% người mang Hemophilia A
(vì yếu tố VIII trong huyết tương được mang cùng yếu tố von Willebrand).
Phân tích đột biến gen trực tiếp: intron 22 của gen yếu tố VIII có thể phát

hiện được bằng kỹ thuật tái tổ hợp trong NST. Sự đột biến riêng lẽ này có tới
40-50% bệnh nhân có bất thường gen Hemophilia A nặng. Do đó, kỹ thuật
phân tích đột biến gen trực tiếp là nghiệm pháp chính xác nhất để phát hiện
người mang gen bệnh và chẩn đoán trước sinh đối với Hemophilia thể nặng

[1],[71],[75].

1.4.4. Chẩn đốn bệnh Hemophilia B
Phân tích gen đột biến trực tiếp: gen yếu tố IX, 34kb, định vị ở giữa so

với gen yếu tố VIII ở đầu tận cùng của nhánh dài của NST X. Do đó khơng có
sự liên kết giữa gen yếu tố VIII và IX. Chuỗi mã hóa yếu tố IX 34kb gồm 8
exon, khoảng 1/3 kích thước của yếu tố VIIIc DAN. Vì vậy, đột biến gen yếu
tố IX dễ phát hiện được. Người mang gen Hemophilia B cũng có thể phát
hiện bằng cách giảm hoạt tính yếu tố IX của huyết tương (60-70% trường
hợp) [1],[7],[15].


15

Chẩn đốn trước sinh đối với Hemophilia có thể tiến hành qua mẫu
nhung mao màng đệm (chorionic villus) lúc thai 10-12 tuần lễ, hoặc chọc ối

sau 15 tuần thai. Nếu dấu ấn DNA khơng thực hiện được, có thể đo lượng trực
tiếp hoạt tính yếu tố VIII huyết tương bào thai qua mẫu máu bào thai lúc 20
tuần lễ. Với lượng yếu tố sinh lưu IX ở bào thai và sơ sinh thấp, nên kỹ thuật
này ít được áp dụng để chẩn đoán Hemophilia B trước sinh [15].
Biến chứng cho mẹ và bào thai khi chọc dò nước ối và sinh thiết nhung
mao màng đệm là 0.5-1% và 1-2% tương ứng với mẹ và bào thai. Lấy mẫu
máu bào thai ít được thực hiện, tỷ lệ hỏng thai qua quá trình này từ 1-6% [3].
1.5. Điều trị

- Mục tiêu chính là dự phịng xuất huyết.
- Nếu bệnh nhân có xuất huyết cấp thì cần bổ sung yếu tố đơng máu càng
sớm càng tốt để có thể đạt được đủ nồng độ để cầm xuất huyết. Tùy thuộc vào
vị trí xuất huyết, mức độ xuất huyết, mục đích điều trị mà người ta tính tốn
được liều yếu tố đơng máu cần dùng [6],[43],[64],[82].

1.5.1. Điều trị thay thế FVIII

Khi có biểu hiện xuất huyết phải điều trị cầm máu nhanh, bằng phương
pháp điều trị thay thế. Để cầm máu phải nâng yếu tố VIII lên 35-40% (35-40
đơn vị/dl), nâng yếu tố IX lên 25-30% (25-30 đơn vị/dl) đối với trường hợp

xuất huyết đe dọa tính mạng phải nâng các yếu tố này lên 100% (100 đơn
vị/dl). Có thể ước tính yếu tố VIII hay yếu tố IX nâng lên sau khi truyền như
sau: 1 đơn vị yếu tố VIII/IX/kg có thể nâng yếu tố VIII hay IX lên 2% hay

1,6% [1],[51],[71],[82].
a. Huyết tương tươi đông lạnh được chiết tách từ máu tươi toàn phần
trong thời gian < 6 tháng kể từ khi lấy ra khỏi cơ thể người cho, sau đó bảo
quản ở nhiệt độ (- 300 C). Nồng độ FVIII trong huyết tương tươi đông lạnh
vào khoảng 0,6 – 0,8 đơn vị/ml [1]. Vì vậy, để truyền cho bệnh nhân