Nghiên cứu bào chế dung dịch TTB có tác dụng tan sỏi mật

BYT-BKHCNMT
BVHNV
BYT-BKHCNMT
BVHNV

Bộ Khoa học, Công nghệ và Môi trờng Bộ y tế
BNH VIN HU NGH VIT C
40 Trng Thi, H Ni



Bỏo cỏo tng kt khoa hc v k thut ti:

NGHIÊN Cứu bào chế dung dịch ttb
có tác dụng tan sỏi mật
M số: đtđl.2007g/21


TS. Mai Thị Hội








8291

H Ni, 06 2009

BYT-BKHCNMT
BVHNV
MỤC LỤC

PHẦN 1: CÁC SẢN PHẨM CỦA ĐỀ TÀI
1. Sản phẩm 1: Báo cáo về thành phần hoá học của sỏi.
2. Sản phẩm 2: Báo cáo về tác dụng làm tan sỏi mật của dung dịch TTB
trong ống nghiệm.
3. Sản phẩm 3: Báo cáo về tính an toàn của dung dịch TTB trên động vật
thí nghiệm.
Nghiên cứu 1: Đánh giá độc tính tại chỗ trên lợn thực nghiệm của dung
dịch TTB.
Nghiên cứu 2: Đánh giá độc tính cấp của dung dịch TTB
Nghiên cứu 3: Đánh giá độc tính bán trường diễn của dung dịch TTB
4. Sản phẩm 4: Bài báo nghiên cứu về tác dụng của dung dịch TTB đăng
trên Tạp chí Y học thực hành.
Bài 1: Nghiên cứu tác dụng bào mòn sỏi mật của dung dịch TTB
Bài 2: Nghiên cứu độc tính cấp và ảnh hưởng của dung dịch hoà tan sỏi
mật TTB tới các chỉ số huyết học và chức năng gan, thận trên động vật thí
nghiệm.
Bài 3: Nghiên cứu độc tính tại chỗ in vivo trên lợn thực nghiệm và khả
năng gây độc cho tế bào gan in vitro của dung dịch TTB.
5. Sản phẩm 5: Tiêu chuẩn cơ sở của dung dịch TTB.
6. Sản phẩm 6: Quy trình sản xuất dung dịch TTB.
7. Sản phẩm 7: Dung dịch TTB đạt tiêu chuẩn cơ sở 500 ml – 500 chai.

PHẦN 2: BÁO CÁO TỔNG KẾT ĐỀ TÀI
MỞ ĐẦU

PHẦN I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Đặc điểm bệnh lý sỏi mật ở Việt Nam
1.1.1. Vị trí sỏi ở hệ thống đường mật
1.1.2. Số lượng, kích thước, hình thái, mật độ của sỏi
Trang
1
3
5
5
7
8
10
10
11
12
13
14
15
I
16
I18
18
18
18
1.1.3. Thành phần hóa học của sỏi
1.1.4. Vi khuẩn trong dịch mật và ký sinh trùng trong đường mật
1.1.5. Thương tổn giải phẫu bệnh gan và đường mật trong bệnh lý sỏi mật
1.2. Các phương pháp điều trị sỏi mật
1.2.1. Lấy sỏi bằng phương pháp mổ mở kinh điển

1.2.2. Lấy sỏi bằng phương pháp mổ nội soi
1.2.3. Lấy sỏi bằng những can thiệp ít xâm hại
1.3. Tình hình sỏi mật sót sau mổ và điều trị
1.3.1. Đối với đường mật đóng
1.3.2. Đối với đường mật mở
1.4. Thuốc điều trị tan sỏi
1.4.1. Các chế phẩm theo đường uống
1.4.2. Các chế phẩm tác dụng trực tiếp
PHẦN II: NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
2.1. Nghiên cứu về tác dụng bào mòn sỏi mật
2.1.1. Vật liệu, phương pháp nghiên cứu
2.1.2. Kết quả nghiên cứu
2.1.3. Bàn luận
2.1.4. Kết luận
2.2. Đánh giá độc tính của dung dịch TTB
2.2.1. Đánh giá độc tính tại chỗ trên lợn thực nghiệm của dung dịch TTB
2.2.1.1. Đối tượng, phương pháp nghiên cứu
2.2.1.2. Kết quả
2.2.1.3. Bàn luận
2.2.1.4. Kết luận
2.2.2. Đánh giá độc tính cấp của dung dịch TTB
2.2.2.1. Đối tượng, phương pháp nghiên cứu
2.2.2.2. Kết quả nghiên cứu
2.2.2.3. Kết luận
2.2.3. Đánh giá độc tính bán trường diễn của dung dich TTB
2.2.3.1. Đối tượng, phương pháp nghiên cứu
2.2.3.2. Kết quả nghiên cứu
19
22
23

27
27
32
33
33
33
34
35
36
37
I39
39
39
41
47
49
50
50
50
52
55
58
59
59
59
61
62
62
2.2.3.3. Nhận xét
2.2.3.4. Kết luận

2.2.4. Đánh giá khả năng gây độc tế bào gan thực nghiệm invitro
2.2.4.1. Mục đích
2.2.4.2. Phương pháp
2.2.4.3. Kết quả
2.2.4.4. Kết luận
2.3. Thiết lập quy trình bào chế và xây dựng được TCCS cho dung dịch
TTB
2.3.1. Nghiên cứu về công thức bào chế
2.3.2. Xây dựng quy trình bào chế dung dịch TTB
2.3.2.1. Lựa chọn thiết bị hòa tan, lọc, tiệt trùng
2.3.2.2. Quy trình pha chế
2.3.3 Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở dung dịch TTB
2.3.3.1 Dự thảo tiêu chuẩn
2.3.3.2 Pha chế mẫu sản phẩm và thẩm định tiêu chuẩn
PHẦN III: BÀN LUẬN
PHẦN IV: KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHẦN 3: PHỤ LỤC
63
76
77
78
78
78
78
79
81
81
83
83

84
84
84
85
I86
I88
I90
I

Báo cáo tổng kết Đề tài ĐTĐL.2007G/21

16
MỞ ĐẦU
Sỏi mật là bệnh lý ngoại khoa thường gặp, đứng đầu trong bệnh lý gan mật ở
Việt nam. Sỏi mật gây tác hại lớn đến sức khỏe cộng đồng, phần lớn bệnh nhân đến
bệnh viện khi có biểu hiện lâm sàng ở giai đoạn có biến chứng: viêm phúc mạc mật,
thấm mật phúc mạc, áp xe gan đường mật và các biến chứng của nó Bệnh sỏi mật ở
Vi
ệt Nam khác hẳn với các nước Âu – Mỹ về nhiều khía cạnh: bệnh nguyên, bệnh
sinh, thành phần hoá học của sỏi [14]. Sỏi mật ở Việt Nam đã được Tôn Thất Tùng là
người đầu tiên khởi xướng và nghiên cứu về bệnh nguyên cũng như điều trị phẫu thuật
[41,65].
Tại Việt Nam, sỏi trong gan kết hợp với sỏi đường mật ngoài gan chiếm tỷ lệ từ
32
đến 95,7% [7,23,30,38], đây là nguyên nhân chính gây khó khăn trong điều trị
không đảm bảo lấy hết được sỏi đường mật trong gan. Nguyên nhân sỏi sót liên quan
đến nhiều yếu tố: số lượng, vị trí sỏi, tình trạng đường mật trong gan, phương tiện
thăm dò trước và trong mổ để xác định sỏi và tình trạng hệ thống đường mật, các
phương tiện lấy sỏi, kinh nghiệm và tính kiên trì của phẫu thuật viên, hoàn cảnh mổ
và

tình trạng bệnh nhân trước mổ. Các tác giả đều nhận thấy tỷ lệ sỏi sót tăng dần với số
lượng sỏi trong hệ thống đường mật, tình trạng chít hẹp đường mật trong gan và giảm
dần khi có đầy đủ các phương tiện thăm dò đường mật trong mổ, các phương tiện lấy
sỏi, kinh nghiệm và tính kiên trì của phẫu thuật viên.
Mặc dù đã có rất nhiều tiế
n bộ khoa học kỹ thuật áp dụng trong điều trị sỏi mật
tại Việt nam, tuy nhiên đến nay vẫn chưa có phương pháp nào được coi là hữu hiệu
nhất đối với sỏi sót, sỏi ở trong gan. Các phương pháp trên đều mang lại hậu quả chấn
thương đường mật, xơ hẹp, chảy máu đường mật vì dẫn lưu quá lâu. Bệnh nhân phải
chịu chi phí lớn khi điều trị. Các nghiên c
ứu thuốc làm tan sỏi đã được tiến hành từ
nhiều năm nay, tuy nhiên các thuốc đường uống lại không có tác dụng triệt để đối với
sỏi mật loại bilirubinat là loại sỏi chiếm tỷ lệ chủ yếu ở Việt Nam.
Kết quả nghiên cứu của đề tài cấp nhà nước về bệnh lý sỏi mật tại Việt Nam
[16] cho thấy phần lớn là sỏi ống mậ
t chủ kết hợp sỏi trong gan, thường có biến chứng
xơ hẹp đường mật vì vậy các phương pháp phẫu thuật, nội soi, can thiệp đều có mặt
hạn chế. Chỉ có dung dịch tan sỏi mới có khả năng qua được chỗ hẹp để vào sâu các
nhánh đường mật trong gan, và đây có thể là biện pháp mới hiệu quả để giải quyết vấn
đề sỏi mật tại Việt Nam.
Báo cáo tổng kết Đề tài ĐTĐL.2007G/21

17
Dựa trên cơ sở những nghiên cứu trong và ngoài nước, kết hợp với kết quả phân
tích về thành phần sỏi mật ở bệnh nhân người Việt Nam, nhóm nghiên cứu của bệnh
viện hữu nghị Việt Đức kết hợp với Đại học Dược Hà nội từ năm 2004 đã hướng đến
một dung dịch bào mòn sỏi theo cơ chế hoá học. Định hướng nghiên cứu dung dị
ch tan
sỏi tác động trực tiếp là hướng nghiên cứu mới, tập trung điều trị đối tượng đã được
phẫu thuật thông qua việc bơm rửa Kehr để đưa dung dịch TTB tác động trực tiếp vào

sỏi mật sót. Nghiên cứu thực nghiệm trong ống nghiệm với nhiều loại dung dịch khác
nhau khi ngâm với sỏi mật lấy ra từ cơ thể bệnh nhân được tiến hành từ n
ăm 2005 với
65 mẫu sỏi cho thấy dung dịch với thành phần chính acid citric, natri-kali citrate,
sorbitol cho tác dụng làm bào mòn/tan sỏi đạt đến 78% [17]. Đề tài nghiên cứu
“Nghiên cứu bào chế dung dịch TTB có tác dụng tan sỏi mật” là bước tiếp theo để
hoàn thiện quy trình sản xuất và đánh giá hiệu quả cũng như tác dụng của dung dịch
TTB.
Đề tài “Nghiên cứu bào chế dung dịch TTB có tác dụng tan sỏi mật” là đề tài
độc lập cấp nhà nước
được thực hiện trong 2 năm (từ 06/2007 đến 06/2009) với kinh
phí là 1.000.000.000 đồng.
Mục tiêu của đề tài:

1. Nghiên cứu về tác dụng bào mòn sỏi mật của dung dịch TTB để điều trị sỏi mật
sót sau mổ trên thực nghiệm.
2. Đánh giá độc tính của dung dịch TTB: tại chỗ, cấp và bán trường diễn.
3. Thiết lập quy trình bào chế và xây dựng được tiêu chuẩn cơ sở dung dịch TTB.
Nội dung chính của đề tài:

1. Nghiên cứu tác dụng bào mòn/ tan sỏi của dung dịch TTB: đánh giá tác dụng tan sỏi
mật của dung dịch TTB trong ống nghiệm (invitro)
2. Nghiên cứu độc tính của dung dịch TTB:
- Độc tính tại chỗ
- Độc tính toàn thân: LD
50
, độc tính bán trường diễn.
3. Thiết lập quy trình bào chế và xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho dung dịch TTB:
- Đánh giá về công thức.
- Xây dựng quy trình sản xuất và tiêu chuẩn cơ sở của dung dịch TTB.

+ Quy trình bào chế.
+ Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở.
Báo cáo tổng kết Đề tài ĐTĐL.2007G/21

18
PHẦN I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH LÝ SỎI MẬT VIỆT NAM
1.1.1. Vị trí sỏi ở hệ thống đường mật [38]
Bảng 1.1: Vị trí sỏi ở hệ thống đường mật (theo thứ tự năm)
TT Bệnh viện Tác giả
Thời
gian
Số
BN
Chẩn
đoán
Sỏi
TM %
Sỏi
OMC %
Sỏi
TG %
1. Việt Đức Tôn Thất Tùng 1957-77 1570 XQ 9 32
2. Việt Đức Đỗ Kim Sơn 1976-85 1139 PT 6,7 95,7 27
3. QY 103 Ng.Quang Hùng 1980-85 210 - 20 96 85
4. Việt Đức Ng.Quang Nghĩa 1986-90 1025 - 14 75 57
5. Chợ Rẫy Ng.Thế Hiệp 1980-90 709 - 29 87,4 14,4
6. Khánh Hòa Ng.Ngọc Hiền 1988-90 423 SÂ 71 27 19
7. Việt Đức Đỗ Kim Sơn 1990-94 2090 - 13,4 79,9 61
8. QY 103 Ng.Quang Hùng 1991-94 204 - 26 82 42

9. Việt Đức Đỗ Kim Sơn 1976-98 5773 - 20 45 48
Như vậy, khác với các nước Âu Mỹ, sỏi trong gan ở Việt Nam chiếm tỷ lệ cao
từ 15-85%. Do vậy, tình hình thực tế của việc điều trị sỏi mật bằng phẫu thuật còn
nhiều mặt hạn chế vì tỷ lệ sỏi sót và sỏi tái phát cao khiến bệnh nhân phải mổ đi mổ lại
nhiều lần [8,11,21,22]. Vấn đề đó đặt ra nhu cầu cần tìm mộ
t giải pháp để điều trị sỏi
sót nhằm tránh việc mổ lại nhiều lần cho bệnh nhân.
1.1.2. Số lượng, kích thước, hình thái, mật độ của sỏi
Sỏi ở hệ thống đường mật có thể là 1 hòn duy nhất nhưng hiếm gặp [3,6,36,37],
thường là nhiều hòn, đôi khi sỏi xếp chặt từ phần thấp OMC lên tới cả các nhánh
đường mật trong gan [3].
Sỏi thường có dạng hình tròn, hình bầ
u dục, hình đa diện với các kích cỡ khác
nhau: hạt tấm, hạt gạo, hạt ngô, hạt lựu, quả nhãn, quả trứng gà, hình điếu xì gà, đúc
khuôn từ phần thấp OMC lên tận 2 ống gan phải và trái. Sỏi thường có màu vàng, nâu
sẫm hoặc đen, cạo nông lớp vỏ lộ ra màu vàng. Mật độ mềm, dễ vỡ nếu dùng kìm kẹp
nhẹ hoặc bóp bằng tay. Cắt ngang trong sỏi thấy những vòng tròn màu nâu sẫm xen
lẫn vòng tròn mầu vàng nâu nhạt [3]. Một số sỏi có lõi là xác giun đũa, một số khác có
phần trung tâm là vỏ kitin của xác giun hoặc là đám trứng giun đũa thấy được qua kính
hiển vi [3,6].
Báo cáo tổng kết Đề tài ĐTĐL.2007G/21

19

Hình 1.1: hình ảnh sỏi mật của bệnh nhân
1.1.3. Thành phần hóa học của sỏi
1.1.3.1. Lý thuyết về sự hình thành sỏi mật:
Trong bệnh lý sỏi mật, sỏi Bilirubinate và sỏi cholestérol là chủ yếu. Sỏi
cholestérol thường gặp ở túi mật và ở những nước phát triển. Sỏi bilirubinate thường
gặp ở đường mật chính và đường mật trong gan, có liên quan đến nhiễm khuẩn, nhiễm

ký sinh trùng ở những bệnh nhân thuộc các n
ước đang phát triển
[3,4,9,10,15,20,43,42].
Sự hình thành sỏi cholestérol: Sỏi cholestérol được tạo thành khi tỷ lệ
cholestérol, lecitin và nước trong dịch mật thay đổi. Bình thường khi tỉ lệ giữa
cholestérol và axit mật từ 1/20 - 1/30 thì các axit mật đủ khả năng kéo cholestérol và
lecitin vào dạng micelles. Khi tỷ lệ này giảm tới 1/13 do cholestérol và lecitin tăng,
axit mật giảm, cholestérol sẽ biến thành dạng kết tinh và kết tủa lại thành sỏi [9].
Cholestérol trong mật tăng là do cholestérol trong máu tăng (thường gặp ở nhữ
ng
người béo phì, đái đường, thiểu năng giáp trạng, phụ nữ có thai) hoặc do nhiễm trùng
gây viêm thành túi mật, ống mật tạo nên sự thay đổi cấu tạo mật hoặc do ứ đọng dẫn
đến mất đồng bộ các muối mật nên không tạo được micelles, làm tăng sự hấp thu trở
lại các muối mật và làm giảm sự hòa tan cholestérol nên sỏi hình thành. Gọi là sỏi
cholestérol khi thành phần này chiếm hơn 50% [5,9,36].
Sự hình thành sỏ
i bilirubinate: Gọi là sỏi bilirubinate khi thành phần
bilirubinate chiếm hơn 50% [4,36]. Sỏi được hình thành là do bilirubine tự do kết hợp
với ion canxi tạo nên. Nhiễm khuẩn đường mật có thể do vi khuẩn trực tiếp từ đường
M 35: Nguyễn Văn Th – Nam – 57t
P16 – Ngày 08/07/2005
Báo cáo tổng kết Đề tài ĐTĐL.2007G/21

20
ruột lên, hoặc do giun đũa mang theo lên đường mật hoặc theo tĩnh mạch cửa về hệ
thống gan - mật. Theo lý thuyết của Maki (1966) thì cơ chế hình thành sỏi sắc tố mật
có liên quan đến vi khuẩn và ký sinh trùng. Maki cho rằng các vi khuẩn (E. Coli,
Enterococcus) có men β glucuronidase làm phân ly bilirubin kết hợp và bilirubin sẽ
được ion hóa dưới dạng:
Bilirubin

COO− COO−
Anion bilirubinat kết hợp với canxi tự do trong mật, tạo thành bilirubinat canxi
không tan trong nước:
Bilirubin Bilirubin

HOOC COO−Ca−(COO−Billirubin−
COO−Ca−)
n
−COO COOH
Các ký sinh trùng (giun, sán), các tế bào của đường mật bong ra do viêm v v có
thể có vai trò là dị vật, là nhân để trên cơ sở đó bilirubinat canxi không tan kết tụ lại
tạo thành sỏi. Ban đầu chỉ là những sỏi vụn hoặc sỏi bùn, có thể trôi qua Oddi xuống tá
tràng, nhưng nếu quá trình trên xảy ra thường xuyên hay lặp đi lặp lại thì những sỏi
vụn trở thành những sỏi viên, sỏi được hình thành có thể là một hòn hoặc nhiều hòn,
đôi khi sỏi
đóng khuôn theo ống mật chủ hoặc các ống mật trong gan. Sỏi gây tắc mật,
nhiễm khuẩn đường mật khiến pH nước mật có độ toan nên sỏi hình thành [8,9]. Vì
vậy mục đích của phẫu thuật phải ngăn chặn sự có mặt của E.Coli trong dịch mật và
phải lấy hết sỏi, tránh ứ đọng dịch mật trong hệ thống đường mật.
Mật được cấu tạ
o bởi 4 yếu tố chính: nước, cholestérol, sắc tố mật và muối mật
[12]. Tế bào gan là nơi duy nhất sản xuất ra axit mật. Ở người có 4 loại: cholic,
chenodesoxycholic, deoxycholic và litocholic, chúng khác nhau ở chỗ có hay không có
nhóm chứa alcool ở các vị trí C
3
, C
7
, C
12

. Trong môi trường kiềm của dịch mật, các
axit này luôn luôn tồn tại dưới dạng muối với Na
+
và K
+
. Tỷ lệ bình thường giữa axit
glucurolic và glucudesoxycholic luôn luôn nhỏ hơn 1. Khi dịch mật bị nhiễm trùng,
pH của dịch mật trở thành toan tính thì tỷ lệ này bị đảo ngược và là điều kiện để sỏi
mật hình thành [12]. Ngoài ra còn nêu thêm 1 yếu tố sinh sỏi nữa là yếu tố suy dinh
dưỡng, thiếu đạm đưa đến giảm glucaro 1 - 4 lactose trong dịch mật, bình thường chất
này có tác động ức chế β glucuronidase nội sinh.
Báo cáo tổng kết Đề tài ĐTĐL.2007G/21

21
Nghiên cứu mối tương quan nhân quả giữa giun chui ống mật và sỏi mật qua 10
năm tại khoa phẫu thuật Gan - Mật, bệnh viện Việt - Đức (1970 - 1979) Nguyễn
Thuyên [40] qua 2 mô hình toán học của phương pháp phân tích chuỗi thời gian đã rút
ra được những kết luận: giun chui ống mật thực sự là một nguyên nhân gây sỏi mật ở Việt
Nam. Nguyên nhân này chiếm một tỉ lệ trung bình là 86,60% trong số các nguyên nhân
gây sỏi mật.
1.1.3.2. Thành phần hóa học c
ủa sỏi Việt Nam:
Lê Văn Cường [4] thực hiện công trình nghiên cứu trong 4 năm (1996 - 1999)
với 110 mẫu sỏi lấy được ở những bệnh nhân mổ sỏi mật ở bệnh viện Bình Dân và
được gửi đi để phân tích thành phần hóa học tại Paris, Cộng hòa Pháp. Mỗi một mẫu
sỏi được phân tích bằng cả 2 phương pháp: quang phổ hồng ngoại và quang phổ tán xạ
Raman kết quả thu được như trong bả
ng 1.2.
Bảng 1.2: Thành phần hóa học của sỏi qua kết quả của Lê Văn Cường
Loại sỏi

Vị trí sỏi
Sỏi cholestérol Sỏi sắc tố Sỏi hỗn hợp
Túi mật
32,69% 38,46% 28,85%
Đường mật chính
3,45% 79,31% 17,21%
Mọi vị trí
17,27% 60,60% 22,73%
Kết quả của Đỗ Kim Sơn, Trần Đình Thơ và Đỗ Ngọc Thanh [37] qua 70 mẫu
sỏi gồm: 30 sỏi ở túi mật và 40 sỏi ở OMC và sỏi ở đường mật trong gan được phân
tích theo phương pháp quang phổ hồng ngoại tại trường Đại học Dược khoa Hà Nội và
86 mẫu sỏi OMC và trong gan tại viện kỹ thuật trường đại học Limoges, kết quả thu
được như trong bảng 1.3.
Bả
ng 1.3: Thành phần hóa học của sỏi [37]
Phân loại theo thành phần chính
Mẫu vật
Số
mẫu
Sỏi Cholestérol Sỏi bilirubine Sỏi hỗn hợp
Sỏi túi mật
30 15 = 50% 15 = 50% 0%
Sỏi OMC, ống gan
40 5 = 12,5% 15 = 50% 3 = 7,5%
Sỏi OMC, ống gan
86 4 = 4,7% 32 = 80% 9 = 10,5%
Báo cáo tổng kết Đề tài ĐTĐL.2007G/21

22
Như vậy, sỏi mật của những bệnh nhân ở miền Nam cũng như miền Bắc chủ

yếu là sỏi sắc tố mật.
1.1.4. Vi khuẩn trong dịch mật và ký sinh trùng trong đường mật
1.1.4.1. Vi khuẩn:
Vi khuẩn xâm nhập vào đường mật trong bệnh sỏi mật bằng nhiều đường khác
nhau: trực tiếp từ đường ruột lên đường mật, hoặc do giun lên đường mật mang theo,
theo đường tĩ
nh mạch cửa hoặc động mạch gan. Những nghiên cứu về nhiễm khuẩn
đường mật thấy vi khuẩn trong nước mật đều thuộc họ vi khuẩn đường ruột trong đó
chủ yếu là E.Coli [3,6,11,12,13,15,45,53]. Vi khuẩn họ đường ruột theo phân loại của
Bergey năm 1984 [10] có 13 chủng chính, trong đó các chủng có ý nghĩa sinh học nhất
là E.Coli, Shigella, Salmonella, Entérobacter, Protéus. Các chủng vi khuẩn khác ít xuất
hiện nhưng khi xuất hiện thì thường kết h
ợp với E.Coli.
Vi khuẩn kỵ khí cũng có khả năng xâm nhập vào đường mật ở bệnh nhân bị sỏi
mật. Flinn và đồng nghiệp năm 1976 (trích dẫn theo 21) nuôi cấy vi khuẩn kỵ khí từ
bệnh phẩm chọc sinh thiết gan và dịch mật ở những bệnh nhân bị sỏi mật thấy xuất
hiện những vi khuẩn kỵ khí: Propionibacterium, Clostridium, Bacteroides và
Peptococus.
Từ năm 1992 đến 1995, Lê Thị Thiều Hoa và cộng s
ự [13] đã phân lập vi khuẩn
kỵ khí trên 221 mẫu dịch mật ở bệnh nhân sỏi mật tại bệnh viện Việt - Đức. Kết quả
dương tính 57/211 (27,1%), có 77 chủng kỵ khí được phân lập và phổ biến nhất là: 19
Clostridium, 17 Perfringens và 16 Bacteroides fragilis. Ngoài ra còn trực khuẩn Gram
(-), trực khuẩn Gram (+) không nha bào: Fusobacterium, cầu khuẩn Gram (+). Những
vi khuẩn kỵ khí này đều tồn tại cùng các vi khuẩn ái khí thích nghi, đa số là E.Coli
91,23% [12]. E.Coli tới đường mật bằng nhiều
đường khác nhau, theo đường tiêu hóa,
theo đường tĩnh mạch cửa, đường bạch huyết. Để hạn chế nhiễm trùng đường mật, các
tác giả trong và ngoài nước đều thống nhất là phải ngăn chặn các nhiễm khuẩn ở
đường tiêu hóa [25,49,51].

1.1.4.2. Ký sinh trùng trong đường mật
Nhiễm ký sinh trùng đường mật là đặc điểm của sỏi đường mật ở vùng nhiệt
đới, loại ký sinh trùng thường gặp là giun đũa. Năm 1937, Huard, Autret và Tôn Thất
Tùng [41] đã có công trình nghiên cứu về sỏi Gan - Mật ở vùng Viễn Đông. Trong
công trình nghiên cứu này, các tác giả nêu ra hai điểm: thành phần hóa học của sỏi và
Báo cáo tổng kết Đề tài ĐTĐL.2007G/21

23
vai trò của giun đũa. Hai điểm này cũng được nhắc lại qua luận án tốt nghiệp của Lê
Công Mão [57], đồng thời tác giả cũng chỉ ra nguyên nhân tử vong chính của những
bệnh nhân sỏi mật trong giai đoạn này là áp xe đường mật do sỏi trong gan. Trong
phẫu thuật khi mở OMC thường thấy sỏi nát mủn kèm với các mảnh xác giun. Vấn đề
nhiễm ký sinh trùng đường mật trong bệnh lý sỏi đường mật được nhiều tác gi
ả vùng
nhiệt đới quan tâm. Trên 134 bệnh phẩm sỏi đường mật chính được xét nghiệm vi thể,
Tôn Thất Tùng [41] thấy 16 lần nhân của sỏi là xác giun hay trứng giun đũa, tỷ lệ
12%. Tỷ lệ này quá thấp so với các nước nhiệt đới khác, có lẽ chúng ta chưa đủ
phương tiện phát hiện. Các tác giả Nhật Bản dùng phương tiện sắc ký thấy tỷ lệ đó
khoảng 50% [42] Hoàng Kỷ [25] qua 214 giun chui ống mật thấy 49,5% có s
ỏi kèm
theo. Đỗ Kim Sơn và cộng sự [33] qua 302 mẫu dịch mật thấy 155 mẫu có mảnh xác
giun, 143 mẫu có trứng giun (50%). Nhiều trường hợp sỏi được hình thành trên xác
giun hoặc đám trứng giun đũa. Nguyễn Thuyên [41] thấy 86,60% sỏi mật là do giun
đũa lên ống mật. Ngoài giun đũa còn thấy có sán lá gan trong dịch mật [20], nhưng
muốn hạn chế ký sinh trùng lên đường mật, điều đầu tiên là không để có ký sinh trùng
trong đường ruột. Đây là một vấn
đề lớn vì nó liên quan đến vấn đề môi trường, đời
sống kinh tế, điều kiện vệ sinh, phong tục tập quán sinh hoạt của toàn xã hội.
1.1.5. Thương tổn giải phẫu bệnh gan và đường mật trong bệnh lý sỏi mật:
1.1.5.1. Tắc mật cấp tính

Kích thước gan lớn hơn bình thường, mầu nâu xen lẫn những chấm xanh do ứ
mật, túi mật căng to, thành dày, phù mọng. OMC giãn to, sờ nắn bên ngoài thấy sỏi
ở
trong. Mở OMC, dịch mật đen đục lẫn với mủ và bùn mật trào ra với áp lực mạnh,
niêm mạc phù nề dễ chảy máu.
Trong các tiểu thùy, nhiều tế bào gan thoái hóa mỡ có bào tương sáng, nhân
nhỏ, ái kiềm, không còn rõ các chi tiết của hạt nhân. Vùng gan thoái hóa mỡ thường
liền kề những ống gan chứa sỏi. Biểu mô trụ của niêm mạc đường mật bị hủy hoại
từng vùng nhỏ hoặc bị
hủy hoại rộng, phần còn lại bị ép dẹt trên phủ một lớp bùn mật
mỏng. Lớp dưới niêm mạc xơ hoá, ngấm bạch cầu đơn nhân, tuyến nhầy tăng sản
thành chùm xen kẽ với những mao mạch thành dầy, lòng hẹp.
Báo cáo tổng kết Đề tài ĐTĐL.2007G/21

24

Hình 1.2: Hình ảnh vi thể của nhu mô gan và đường mật
trong giai đoạn tắc mật cấp tính.
1.1.5.2. Tắc mật mạn tính:
Kích thước gan lớn hơn bình thường nhưng không đồng đều có những vùng gan
teo nhỏ, có những vùng gan phì đại (thường thấy ở thùy Spiegel). Mặt trên của gan có
những chỗ dính vào thành ngực và thành bụng, mặt gan thường gồ ghề có những sẹo
xơ trắng trên bề mặt. Sờ nắn th
ấy mật độ chắc, và cảm giác như tổ chức xơ ở những
vùng gan teo nhỏ, đôi khi sờ nắn qua nhu mô thấy sỏi trong gan. Túi mật thành dày,
thanh mạc mất bóng, mạc nối lớn dính vào túi mật. Cuống gan dày, OMC giãn to có
nhiều mạch máu ở mặt trước cuống gan và trong thành OMC. Thành OMC có khi dầy
đến 1 cm, cảm giác sần sật như cắt vào tổ chức xơ khi mở OMC, niêm mạc khô cứng,
không thu nhỏ lại sau khi lấy sỏi. M
ở dọc theo các ống mật thấy sỏi, đôi khi sỏi lèn

chặt trong đường mật. Đường mật chỗ phình rộng, chỗ thắt lại, đây là hậu quả của sỏi
trong đường mật và nhiễm khuẩn đường mật nhiều đợt gây nên và là khó khăn lớn
nhất về phương diện điều trị vì khó lấy hết sỏi và ứ đọng dịch mật gây sỏi tái phát.

Hình 1.3: Xơ teo thùy trái do sỏi

Hình 1.4: Hẹp đường mật
Báo cáo tổng kết Đề tài ĐTĐL.2007G/21

25
Hình ảnh vi thể của nhu mô gan và đường mật là hình ảnh viêm gan mạn tính,
xơ hoá các khoảng cửa, cuối cùng là hình ảnh xơ gan mật. Tế bào gan ngoài tổn thương
thoái hoá mỡ còn có hiện tượng thoái hoá kính. Trong các khoảng cửa, biểu mô của
những nhánh ống mật tăng sản dưới dạng nhú lồi vào trong lòng ống mật. Tổ chức dưới
niêm mạc xơ dầy, hình ảnh viêm hạt gồm những tế bào dạng biểu mô, hợp bào nhi
ều nhân
(tế bào khổng lồ) vây quanh những trứng giun teo đét ở lớp dưới niêm mạc và lớp cơ.

Hình 1.5: Viêm đường mật mạn tính xơ hoá

Hình 1.6: Hẹp đường mật trong gan
1.1.5.3. Áp xe gan đường mật và các biến chứng do áp xe gây nên:
Tắc mật cấp tính do sỏi mật nếu
không được điều trị kịp thời thì thường dẫn
đến áp xe gan đường mật. Khi gan có áp xe:
kích thước gan lớn hơn bình thường, mặt gan
phẳng nhẵn nếu áp xe nằm sâu trong nhu
mô. Mặt gan phồng lên, ấn lùng nhùng gặp
trong ổ áp xe lớn (áp xe đường mật khổng lồ)

Hình 1.7: áp xe đường mật khổng lồ
Hình ảnh thường gặp là những ổ mủ nhỏ, rải rác khắp mặt gan hoặc ở một vùng
của gan (áp xe kê) thường chạy dọc theo các ống mật chứa sỏi. Mủ trong áp xe màu
trắng, màu vàng, mùi thối, nuôi cấy có vi khuẩn mọc. Niêm mạc ống mật mất đi từng
đoạn, bong ra rơi vào lòng ống với mủ và bạch cầu đa nhân. Những bè gan ở quanh áp
xe bị chèn ép dẹt lại, xen lẫn những mao mạch nan hoa xung huyết. Tổn thương nhu
mô gan vẫn là thoái hoá mỡ, thoái hoá kính của những bè Remark. Các khoảng cửa
Báo cáo tổng kết Đề tài ĐTĐL.2007G/21

26
trong gan ngoài hiện tượng xơ hoá do sỏi, còn thấy tổ chức phù nề quanh các nhánh
động mạch, tĩnh mạch căng giãn máu ở gần các ổ áp xe. Áp xe gan đường mật sau khi
được điều trị khỏi thường để lại những tổ chức xơ trắng trên bề mặt của gan. Dưới vỏ
Glisson tổ chức gan teo quắt, đường mật xơ dầy. Áp xe gan không được điều trị
thường gây nên biến ch
ứng nguy hiểm: vỡ vào màng tim, thường gặp ở thùy gan trái,
gây nên hội chứng chèn ép tim cấp. Vỡ vào màng phổi thường gặp ở thùy gan phải,
gây nên hình ảnh tràn dịch màng phổi, kèm theo hội chứng suy hô hấp. Vỡ vào phổi và
phế quản gây hình ảnh áp xe phổi, ho ra mật. Vỡ vào ổ bụng gây viêm phúc mạc toàn
thể hay viêm phúc mạc khu trú (áp xe dưới hoành). Chảy máu đường mật: do ổ áp xe
thông thương với các thành phần cuống cửa đi kèm (động mạch gan, tĩnh m
ạch cửa)
và tĩnh mạch trên gan.
Khi mở OMC, nước máu đen kèm máu cục thoát ra. Mở dọc theo các ống gan
thấy sỏi, máu cục hình thỏi bút chì nằm ở trong và những áp xe nhỏ dọc theo đường
mật. Ống gan có sỏi bị hủy hoại, đôi khi thấy sự thông thương giữa mạch máu với ống
mật ở khoảng cửa. Nhu mô gan có tổn thương tương tự như sỏi trong gan gây áp xe
đường mật. Hình ảnh hi
ếm gặp hơn của chảy máu đường mật là máu tụ dưới bao gan,
đội phồng mặt gan, vỏ Glisson của gan còn nguyên vẹn, ổ bụng khô sạch, nhu mô gan

thoái hoá mỡ và hoại tử rộng các tiểu thùy gần ổ máu tụ, tế bào gan lắng đọng sắc tố
mật, kể cả tế bào Kuppfer ở các mao mạch nan hoa.
1.1.5.4. Viêm tụy cấp do sỏi mật:
Thể thường gặp là viêm tụy cấp thể phù, nhiều đợ
t tái đi, tái lại hoặc đầu tụy
luôn tiếp cận với đoạn OMC sau tụy chứa sỏi dẫn đến viêm tụy mãn, kích thước tụy to
hơn bình thường, mật độ chắc, mầu vàng xám, hình ảnh vi thể là hình ảnh xơ hoá lan
rộng giữa các đảo tụy.
1.1.5.5. Ung thư đường mật:
Các nghiên cứu trước đây đã chứng minh nguyên nhân gây UTĐMTG là do quá
trình viêm nhiễm mạn tính đường mật trong gan làm tổn thương
đường mật gây quá
sản biểu mô đường mật, nguồn gốc xuất hiện ung thư. Các nguyên nhân gồm: xơ hẹp
đường mật nguyên phát, bệnh đường mật bẩm sinh, sỏi trong gan, nhiễm sán [27,63].
Đối với các tác giả Âu - Mỹ thì nguyên nhân thường gặp là do bệnh đường mật, ngược
lại đối với các tác giả châu Á thì phần lớn do nhiễm trùng. Kể từ khi Sane và
MacCallum [27] mô tả lần đầu tiên UTĐMTG kèm sỏi mật năm 1942, ngày càng có
Báo cáo tổng kết Đề tài ĐTĐL.2007G/21

27
nhiều nghiên cứu thấy mối liên quan của 2 bệnh này: UTĐMTG chiếm 9% các trường
hợp sỏi trong gan ở Nhật, 5% ở Đài Loan, ngược lại 21% số UTĐMTG có sỏi trong
gan kèm theo tại Nhật và 66-80% ở Đài Loan [45,53]. Điều này gây khó khăn cho
chẩn đoán UTĐMTG vì thường bệnh nhân đến trong bệnh cảnh sỏi mật. Đa số tổn
thương vi thể ở những trường hợp sỏi trong gan có độ bi
ệt hoá cao. Nghiên cứu ung
thư đường mật [27] đối với UTĐMTG 30% sỏi mật. Yếu tố để nhận biết UTĐMTG
khi mổ bệnh nhân với chẩn đoán sỏi mật là thấy khối u gan hay có chất nhầy trong
đường mật [43]. Hiệp hội ung thư Gan Nhật Bản (1997) [58] đã phân 3 loại thương tổn
trong UTĐMTG: thể u, thể thâm nhiễm quanh đường mật, thể trong lòng đường mật.

Thể thâm nhiễ
m quanh đường mật thường do sỏi trong gan gây ra, có đặc điểm là tổn
thương lan dọc theo cuống Glisson, do vậy hay có di căn hạch cuống gan [43,53].
1.2. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ SỎI MẬT
Hiện nay có rất nhiều phương pháp điều trị sỏi mật, mỗi phương pháp có những
chỉ định cụ thể và những ưu điểm riêng. Có thể chia thành 3 nhóm chính: phương pháp
mổ mở, phương pháp mổ nộ
i soi và can thiệp ít xâm hại.
1.2.1. Lấy sỏi bằng phương pháp mổ mở kinh điển:
1.2.1.1. Mở ống mật chủ lấy sỏi, dẫn lưu Kehr:
Đây là một kỹ thuật kinh điển mà những người đầu tiên mô tả về kỹ thuật này là
Thorton và Able từ năm 1889 [47]; và sau đó chính Ludwig Courvoisier đã thực hiện
thành công kỹ thuật này vào năm 1890. Kỹ thuật này càng được phát triển kể từ năm
1897 Hans Kehr sáng chế
ra ống dẫn lưu hình chữ T để dẫn lưu giảm áp đường mật
sau mổ sỏi mật. Phương pháp mở ống mật chủ lấy sỏi, dẫn lưu Kehr được chỉ định cho
tất cả các bệnh nhân có sỏi đường mật chính (trong và ngoài gan), trừ những trường
hợp sỏi mật có kèm theo chít hẹp, tắc ở phần thấp ống mật chủ và Oddi. Đây là một
phương pháp có th
ể áp dụng cho tất cả các trung tâm mổ xẻ có mổ sỏi mật. Tuy nhiên
tỷ lệ sỏi sót trong gan còn rất cao. Theo Đỗ Kim Sơn và cộng sự (1995) [36] tỷ lệ sỏi
sót chung là: 28,57%. Tuy nhiên với các phương tiện đánh giá sỏi sót càng hiện đại thì
tỷ lệ này còn cao hơn rất nhiều: các tác giả nước ngoài như Tzu Ming Chang tỷ lệ sót
sỏi trong gan là 78,2%, M. F Chen là 90,1% [31]. Chính vì vậy việc kết hợp các kỹ
thuật chẩn đoán hình ảnh trong m
ổ như chụp đường mật trong mổ, siêu âm trong mổ
và nhất là nội soi đường mật kết hợp tán sỏi trong mổ là rất cần thiết.
Báo cáo tổng kết Đề tài ĐTĐL.2007G/21

28

Hình 1.8: Phẫu thuật Mở OMC lấy sỏi dẫn lưu Kehr
(A: lấy sỏi ống mật chủ bằng Mirrizi, B: cắt Kehr, C: khâu kín ống mật chủ)
1.2.1.2. Mở ống mật chủ lấy sỏi kết hợp với mở nhu mô gan lấy sỏi, đặt dẫn lưu trong
gan:
Đây là một trong những kỹ thuật kinh điển để điều trị sỏi trong gan mà người
đầu tiên thực hiện là Goetle. O vào n
ăm 1951 [31], sau đó là một loạt các tác giả khác
như Munor. R năm 1959, Gleen và Moddy năm 1960 .v.v Đỗ Kim Sơn cũng đã mô
tả kỹ thuật: sử dụng dụng cụ thăm dò qua ống mật chủ, lấy sỏi, nong các chỗ chít hẹp.
Sau đó dùng Mirizzi hoặc que nong bằng kim loại đưa từ ống mật chủ lên đường mật
trong gan hướng ra vị trí mở nhu mô, kết hợp một tay sờ kiểm tra ở mặt ngoài gan sau
khi xác
định được đầu Mirizzi ngay sát mặt gan thì mở nhu mô gan trên dụng cụ rồi
đẩy đầu Mirizzi thông ra bên ngoài sau đó đặt một ống dẫn lưu qua chỗ mở nhu mô
kéo ngược trở lại ống mật chủ [32].

Hình 1.9: kỹ thuật mở nhu mô gan
A
B
C
Báo cáo tổng kết Đề tài ĐTĐL.2007G/21

29
Mở nhu mô gan lấy sỏi và đặt dẫn lưu trong gan là một kỹ thuật tốt, giúp cho việc
lấy sỏi được tối đa, hạ thấp tỷ lệ sỏi sót và tránh cho bệnh nhân phải mổ lại nhiều lần
[31,32]; ống dẫn lưu trong gan vừa có tác dụng dẫn lưu giảm áp đường mật, nong chỗ

chít hẹp của đường mật, và còn là phương tiện để bơm rửa tống sỏ
i xuống. Đỗ Kim
Sơn [32] thông báo tỷ lệ sạch sỏi ở nhóm bệnh nhân này là 84,2%. Nguyễn Tiến Quyết
[31] thông báo tỷ lệ sạch sỏi là 68%.
1.2.1.3. Mở ống mật chủ lấy sỏi, kết hợp với cắt gan:
Từ những đặc điểm nặng nề của bệnh lý sỏi trong gan đặt ra những yêu cầu trong
điều trị là làm sao lấy được sỏi một cách tối đa, h
ạn chế sỏi sót và trong các trường
hợp đã có thương tổn nhu mô gan và đường mật nặng nề không còn khả năng bảo tồn
thì ngoài việc lấy bỏ được tối đa sỏi còn phải loại bỏ được phần gan tổn thương nặng.
Với ý nghĩa đó, cắt gan do sỏi mật là một phương pháp được lựa chọn, không những
lấy sỏi được tối đa mà còn giúp loạ
i bỏ được phần gan và đường mật tổn thương do
biến chứng của sỏi trong gan gây ra. Cắt gan cũng là một phương pháp kinh điển để
điều trị sỏi trong gan đã được nhiều tác giả trong và ngoài nước áp dụng [68,61].
Chỉ định cắt gan do sỏi được Tôn Thất Tùng đặt ra khi sỏi trong gan khu trú ở
một phân thuỳ hoặc hạ phân thuỳ, có kèm theo chít hẹp đường mật ở dưới chỗ có sỏ
i.
Khi sỏi trong gan gây ra các biến chứng áp xe gan đường mật hoặc chảy máu đường
mật [68]. Theo Tôn Thất Tùng và Đỗ Kim Sơn [36,68] chỉ định cắt gan trong sỏi mật
phải rất chặt chẽ và chỉ nên cắt gan nhỏ, tiết kiệm bởi lẽ bệnh nhân thường ở trong tình
trạng nặng, nhiễm trùng, nhiễm độc, và thường có rối loạn đông máu hơn nữa sỏi
trong gan có thể gặp ở nhiều vị
trí và rất hay tái phát nên thường phải mổ lại nhiều lần
do vậy việc cắt gan phải chặt chẽ và tiết kiệm.
Tôn Thất Tùng: trong 459 trường hợp sỏi trong gan, đã có 87 trường hợp (16,7%)
được chỉ định cắt gan - trong đó chủ yếu nhất là cắt thùy gan trái (73 trường hợp) [68].
Theo số liệu của Tôn Thất Bách [3] trong 1056 trường hợp cắt gan tại bệnh viện Việt
Đức có 408 trường hợp (chiếm 38,6%) là do sỏ
i mật. Đỗ Kim Sơn [34] trong giai đoạn

1976 - 1998 - tỷ lệ cắt gan do sỏi là 3%.
Kazuhiro Otani [61] trong 86 bệnh nhân sỏi trong gan có 26 bệnh nhân được chỉ
định cắt gan (30,2%). Choi. T. K và Chen. M. F: chỉ định cắt gan đối với sỏi trong gan
khi phân thùy, hạ phân thùy gan chứa sỏi bị teo nhỏ, sỏi trên chỗ chít hẹp, sỏi gây áp
Báo cáo tổng kết Đề tài ĐTĐL.2007G/21

30
xe gan hay ung thư đường mật kèm theo với sỏi mật. Tỷ lệ cắt gan do sỏi trong gan là
15,1 - 22,6%.
1.2.1.4. Mở OMC lấy sỏi + nối mật - ruột:
Phẫu thuật nối đường mật với đường tiêu hóa đã được thực hiện lần đầu tiên vào
năm 1882 tại Đức bởi A. V. Winiwater, sau đó kỹ thuật này đã được áp dụng cho điều
trị bệnh nhân bị sỏi mật vào những năm 1889 t
ại Pháp từ thông báo của Louis Félix
Terrier [31,39]. Kể từ đó đã có rất nhiều tác giả nghiên cứu, cải tiến và đưa ra những
kỹ thuật khác nhau trong nối mật - ruột. Có thể kể đến như: nối túi mật - tá tràng; nối
ống mật chủ - tá tràng (trực tiếp hoặc gián tiếp); nối ống mật chủ - hỗng tràng trên quai
Y hoặc quai Ω; trên quai Y có van chống trào ngược hoặc trên quai Y có đưa đầu ruột
d
ưới da .v.v Cho đến nay nối mật - ruột vẫn được xem là một phương pháp kinh điển
để điều trị sỏi đường mật, đặc biệt là sỏi trong gan [9,18,24,26,31,39].
Phẫu thuật nối mật - ruột được chỉ định đối với sỏi trong gan khi: sỏi mật có kèm
theo chít hẹp phần thấp ống mật chủ, chít hẹp Oddi, nang ống mật chủ phối hợp mà
không có điều ki
ện cắt bỏ và khi sỏi mật trong gan nhiều không thể lấy hết được. Các
tác giả chủ trương nối mật ruột nhằm tạo ra đường lưu thông nhân tạo rộng rãi để sỏi
có thể được đào thải qua miệng nối, góp phần điều trị sỏi sót và hơn nữa giúp dịch mật
lưu thông dễ dàng, tránh ứ đọng dịch mật do vậy hạn chế được tái phát s
ỏi và tránh
cho bệnh nhân phải mổ lại nhiều lần [9,18,24,39].

1.2.1.5. Các kỹ thuật hỗ trợ trong mổ:
- Chụp đường mật trong mổ: Kỹ thuật chụp đường mật trong mổ ra đời năm
1931, và Pablo Mirizzi là người đầu tiên thực hiện kỹ thuật này. Với những ưu điểm
kỹ thuật chụp đường mật trong mổ đã nhanh chóng được áp dụng rộng rãi trên thế
giới. Đố
i với các trường hợp cắt túi mật, nhờ chụp đường mật trong mổ đã giúp cho
phẫu thuật viên có được chỉ định mở ống mật chủ một cách xác đáng - tránh bỏ sót các
trường hợp có kèm sỏi đường mật chính. Đối với các trường hợp sỏi đường mật, đặc
biệt là sỏi trong gan, chụp đường mật cho phép chẩn đoán chính xác được sỏi và vị trí
sỏi trước khi l
ấy và cho phép phát hiện được sỏi mật sót tức thì, từ đó sẽ tìm cách lấy
sỏi được tối đa, hạ thấp tỷ lệ sót sỏi. Ngoài ra chụp đường mật trong mổ còn phát hiện
được một số tổn thương của đường mật. Điều đó giúp phẫu thuật viên có được các chỉ
định phù hợp. Theo Champault và Fedric. P: chụp đường mật trong mổ xác định chính
Báo cáo tổng kết Đề tài ĐTĐL.2007G/21

31
xác sỏi 90-96%; Lê Văn Đương, Nguyễn Thanh Nguyên qua 64 trường hợp chụp
đường mật trong mổ chẩn đoán chính xác hẹp đường mật 80,1% [39].
- Siêu âm trong mổ:
Năm 1979 - tại Mỹ Machi. J là người đầu tiên sử dụng siêu âm trong mổ. Kỹ
thuật này đã nhanh chóng được nhiều tác giả áp dụng và nêu lên những ưu điểm: cho
phép chẩn đoán xác định sỏi và vị trí sỏi một cách chính xác ngay cả đối với những
trường hợ
p mà siêu âm trước mổ gặp khó khăn (bệnh nhân béo, bụng chướng, có sẹo
mổ cũ ). Siêu âm trong mổ giúp hướng dẫn và kiểm tra việc đưa dụng cụ lấy sỏi
(Mirizzi, sonde Dormia ) vào đúng vị trí có sỏi. Siêu âm trong mổ được làm nhiều
lần sau mỗi lần gắp sỏi sẽ giúp phẫu thuật viên phát hiện được sỏi sót tức thì để lấy sỏi
được tối đa - hạn chế tỷ lệ sót sỏ
i. Siêu âm trong mổ còn hỗ trợ tốt cho kỹ thuật nội soi

đường mật và tán sỏi trong mổ - đặc biệt là khi có hẹp đường mật, ống soi không phát
hiện được sỏi sau chỗ hẹp.
- Nội soi đường mật trong mổ: 1941 Melver là người đầu tiên sử dụng ống soi
cứng để soi đường mật trong mổ đã giúp cho hạ thấp được tỷ lệ sót sỏi [47]. Tuy nhiên
với ống cứng cũng còn nhiề
u hạn chế khi soi đường mật trong gan. Đến 1965 hệ thống
ống soi mềm đường mật đã ra đời và Shore là người đầu tiên sử dụng ống soi này để
thăm dò đường mật, hỗ trợ tốt cho điều trị phẫu thuật sỏi mật [64,65]. Với những ưu
điểm, kỹ thuật này đã nhanh chóng được áp dụng ở nhiều nơi trên thế giới. Nội soi đưa
ra các thông tin
để chẩn đoán: Do nhìn trực tiếp vào trong lòng đường mật, nội soi cho
phép chẩn đoán được các thương tổn của đường mật: viêm; xuất huyết niêm mạc; chảy
máu; mủ; giả mạc ở đường mật; tình trạng giãn, hẹp đường mật, tình trạng của cơ
Oddi. Nội soi đường mật cho thông tin để giúp phẫu thuật viên có được các quyết định
và chiến thuật xử trí: ví dụ như cắt gan; dẫ
n lưu trong gan; nối mật ruột
- Tán sỏi trong mổ: Kỹ thuật tán sỏi đường mật được Burhenne thực hiện lần
đầu tiên vào 1975 - sau đó là các thông báo của các tác giả khác như Koch và cộng sự
năm 1977; Lear và cộng sự 1984; Léon Morgensten 1989; Frank. G 1993 Trong mổ
mở, người ta sử dụng kỹ thuật tán sỏi điện thủy lực là kỹ thuật nhờ vào các điện cực
tạo tia lửa điệ
n, để tạo ra các sóng âm truyền trong môi trường nước - ngay cạnh viên
sỏi và làm vỡ sỏi bằng các đường nứt của viên sỏi. Tuy nhiên kỹ thuật này có thể gây
vỡ viên sỏi một cách thô bạo, các mảnh sỏi vỡ có thể có thể găm vào thành đường mật
và gây tổn thương thành đường mật; đặc biệt nếu đặt đầu điện cực gần sát thành đường
Báo cáo tổng kết Đề tài ĐTĐL.2007G/21

32
mật năng lượng tia lửa điện có thể gây chảy máu hoặc thủng đường mật
[54,55,66,69,71]. Ở trong nước từ năm 1995 đến nay chúng tôi đã sử dụng kỹ thuật tán

sỏi điện thủy lực trong mổ sỏi trong gan. Bước đầu cho kết quả tốt về hiệu quả lấy sỏi
và hạ thấp tỷ lệ sỏi sót một cách đáng kể [3]. Theo Đỗ Kim Sơ
n và cộng sự [48] qua
74 trường hợp có nội soi đường mật đã có 59 trường hợp được sử dụng tán sỏi điện
thủy lực, nhờ đó đã giúp cho việc lấy sỏi được tối đa, hạ thấp tỷ lệ sót sỏi từ 97,3%
xuống còn 59,5%.
1.2.2. Lấy sỏi bằng phương pháp mổ nội soi:
Năm 1987, tại Pháp - Mouret.P là người đầu tiên thực hiệ
n thành công cắt túi
mật nội soi, mở ra một bước ngoặt trong phẫu thuật gan mật. Kể từ đó kỹ thuật này với
nhiều ưu điểm đã nhanh chóng phát triển ở khắp các nước trên thế giới. Trong bệnh lý
đường mật, thời gian đầu người ta chủ yếu mổ nội soi đối với bệnh lý túi mật. Về sau
này các phẫu thuật viên đã có kinh nghiệm hơn, nhất là khi kỹ
thuật khâu trong mổ nội
soi tốt hơn, việc lấy sỏi đường mật đã ít phải lệ thuộc vào kỹ thuật cắt cơ thắt nội soi
[47] các phẫu thuật viên đã chủ trương mở trực tiếp vào ống mật chủ khi có sỏi đường
mật mà ống mật chủ giãn > 8 mm [47,50]. Các tác giả chủ trương mở ống mật chủ sau
đó luồn ống soi mềm để
soi đường mật, sỏi sẽ được lấy ra bằng các dụng cụ như
Dormia, Sonde Fogatty, lấy sỏi bằng Mirizzi qua thành bụng trong mổ nội soi hoặc
được tán sỏi điện thủy lực hoặc tán sỏi Laser. Kỹ thuật đã cho phép lấy sỏi ở ống mật
chủ rất tốt. Với các trường hợp sỏi ở ngã ba hoặc ở trong gan thì việc lấy sỏi khó khăn
hơn; các tác giả
chủ trương lấy sỏi tối đa, bơm rửa đường mật rồi đặt Kehr vào ống
mật chủ, khâu kín lại ống mật chủ bằng nội soi. Sỏi mật sót (không lấy được trong lần
mổ đầu tiên) sẽ được phát hiện bằng chụp đường mật qua Kehr sau mổ và việc lấy sỏi
sót sẽ được thực hiện qua đường hầm của Kehr - theo kỹ thuật củ
a Mazariello hoặc
Burhenne. [1,47,62].
Bệnh viện Việt Đức cũng đã triển khai mổ nội soi lấy sỏi đường mật - phần nhiều

là chỉ định đối với sỏi OMC đơn thuần còn đối với sỏi trong gan thì chỉ định lấy sỏi và
cắt gan do sỏi còn dè dặt. Phẫu thuật nội soi lấy sỏi đường mật chính được thực hiện từ
2/2000 đến 5/2204 đã thực hiệ
n thành công 64 trường hợp, riêng cắt gan do sỏi trong
gan được thực hiện bằng phẫu thuật nội soi đã thành công 4 trường hợp, không có biến
chứng [1]. Nguyễn Hoàng Bắc [4] tại bệnh viện trường đại học y thành phố HCM
Báo cáo tổng kết Đề tài ĐTĐL.2007G/21

33
cũng đã triển khai kỹ thuật mổ nội soi đối với sỏi đường mật kể cả sỏi trong gan: từ
4/1999 đến 4/2004 được 173 trường hợp, không có biến chứng và tử vong sau mổ.
1.2.3. Lấy sỏi bằng những can thiệp ít xâm hại:
Bao gồm: lấy sỏi qua da, lấy sỏi qua đường hầm Kehr, lấy sỏi qua nội soi tiêu
hóa sẽ được trình bày trong phần điểu trị sỏi mật sót.
1.3. TÌNH HÌNH SỎI MẬT SÓT SAU MỔ VÀ ĐIỀU TRỊ
Tại Việt Nam, sỏi trong gan kết hợp với sỏi đường mật ngoài gan chiếm tỷ lệ từ
32 đến 95,7%, đây là nguyên nhân chính gây khó khăn trong điều trị không đảm bảo
lấy hết được sỏi đường mật trong gan. Tỷ lệ sỏi sót sau mổ cao đến 70% [33,38].
Nguyên nhân sỏi sót liên quan đến nhiều yếu tố: số lượng, vị trí sỏi, tình trạng
đường mật trong gan, phương tiện thăm dò trước và trong mổ để xác định sỏi và tình
trạng hệ thống đường mật, các phương tiện lấy sỏi, kinh nghiệm và tính kiên trì của
phẫu thuật viên, hoàn cảnh mổ và tình trạng bệnh nhân trước mổ. Các tác giả nhận
thấy tỷ lệ sỏi sót tăng dần với số lượng sỏi trong hệ thống đường mật, tình trạng chít
hẹp đường mậ
t trong gan và giảm dần khi có đầy đủ các phương tiện thăm dò đường
mật trong mổ, các phương tiện lấy sỏi, kinh nghiệm và tính kiên trì của phẫu thuật
viên.
Trước đây đối với trường hợp sỏi sót sau mổ thường được phẫu thuật lại để lấy
sỏi, mỗi bệnh nhân sỏi trong gan phải mổ lại nhiều lần, thậm chí phải cắt bỏ một phần
gan. Thời gian gần đây có nhiều tiến bộ trong điều trị điều trị sỏi sót sau mổ, tuỳ thuộc

vào đường mật mở hay đường mật đóng.
1.3.1. Đối với đường mật đóng: không còn sự thông thương giữa đường mật và môi
trường bên ngoài
- Lấy sỏi qua nội soi mật tụy ngược dòng (NSMTND): Kỹ thuật chụp đường
mật, tụy ngược dòng qua nội soi tá tràng (ERCP)
được W.C. Mecune thực hiện lần đầu
tiên năm 1968. Kỹ thuật đã được phát triển với nhiều ưu điểm - cho các thông tin về
sỏi và dị vật ở đường mật khá tốt. Đến năm 1974 - Classen và Demling (ở Đức);
Kawai (ở Nhật) là những tác giả đầu tiên thông báo kỹ thuật cắt cơ thắt qua nội soi để
lấy sỏi. Tỷ lệ biến chứng là 7 - 10%.
Nhìn chung đây là một k
ỹ thuật lấy sỏi ít xâm hại tuy nhiên đối với sỏi trong
gan vẫn còn có những khó khăn về kỹ thuật cũng như những biến chứng nguy hiểm.
Vì vậy đòi hỏi việc chỉ định phải chặt chẽ. Ở Việt Nam: nội soi tá tràng can thiệp lấy
Báo cáo tổng kết Đề tài ĐTĐL.2007G/21

34
sỏi đường mật đã được áp dụng ở một số bệnh viện : bệnh viện Việt Đức (1996); bệnh
viện Bạch Mai (1996); Bệnh viện Bình Dân (1993) tuy nhiên chỉ định chủ yếu là đối
với sỏi ống mật chủ còn sỏi trong gan thì chưa áp dụng kỹ thuật này. Theo thông báo
của Mai Thị Hội và cộng sự tại bệnh viện Việt Đức qua 72 trường hợp được làm S.E
l
ấy sỏi cho tỷ lệ thành công 95,8% [18]; theo thông báo của Phùng Hữu Chí bệnh viện
Chợ Rẫy qua 28 trường hợp cắt cơ thắt lấy sỏi cho tỷ lệ thành công là 60,7%. Lê
Quang Quốc Ánh [1]: sỏi ống mật chủ và trong gan: lấy được sỏi 23%.
- Lấy sỏi đường mật qua đường xuyên gan qua da: Kỹ thuật lấy sỏi qua đường
xuyên gan qua da được Perer thực hiện lần đầu tiên vào năm 1979 [70]. Sau đó kỹ
thuật này
đã nhanh chóng được áp dụng ở nhiều nơi để điều trị sỏi trong gan - qua các
thông báo của Nimura 1981. Thierry Ponchon 1996 [66]; Yiyin Jan và cộng sự năm

1994 [52]; Yang U.S và cộng sự năm 1998 [69]; Sung Koo Lee 2000 [56]
Ở Việt Nam, Nguyễn Đình Tam thông báo 4 trường hợp đầu tiên được thực
hiện theo kỹ thuật này; Đặng Tâm và cộng sự [38] ở bệnh viện Trưng Vương từ tháng 7 -
1998 đến tháng 1 - 1999 đã thực hiện 12 trường hợp lấy sỏi
đường mật xuyên gan qua da với
tán sỏi thuỷ điện lực, tỉ lệ thành công 87%. Các tác giả đều nhận xét: lấy sỏi qua đường
xuyên gan qua da là một phương pháp hữu hiệu để điều trị sỏi trong gan, cho tỷ lệ sạch
sỏi >80%. Kỹ thuật này càng có ý nghĩa khi lấy sỏi qua đường mở OMC gặp khó khăn
(OMC không giãn); bệnh nhân già; đã mổ nhiều lần; bệnh nhân có những nguy cơ đối
với gây mê và ph
ẫu thuật.
1.3.2. Đối với đường mật mở: Đường mật mở nghĩa là có sự thông thương của đường
mật ra ngoài da. Đối với bệnh nhân sau mở đường mật lấy sỏi đều có đặt dẫn lưu Kehr
vào đường mật và đưa ra ngoài. Có nhiều phương pháp điều trị khác nhau:
- Bơm rửa đường mật qua dẫn lưu Kehr: Hoàng Tuấn ở bệnh viện Nhân Dân Gia
Định đã bơ
m rửa đường mật qua Kehr để điều trị sỏi sót cho 12 bệnh nhân gồm 5
trường hợp sỏi sót ống mật chủ và ống gan chung thành công 80%, thất bại đối với sỏi
trong gan [38]. Từ tháng 2 - 1982 đến 6 - 1983 Đỗ Kim Sơn [32] đã ứng dụng dẫn lưu
đường mật qua nhu mô gan để điều trị sỏi trong gan. Trong số 19 trường hợp, có 6
trường hợp mổ lần đầu, 13 trường hợp m
ổ sỏi tái phát nhiều lần, ngày thứ 10 trở đi,
bơm rửa đường mật hàng ngày bằng dung dịch nước muối 0,9% đến khi nước mật
trong, hết cặn mủ và chụp kiểm tra đường mật. Hết sỏi hoàn toàn 16 trường hợp, sỏi
còn lại trong hạ phân thuỳ IV và VIII: 2 trường hợp, sỏi rơi xuống ống mật chủ và phải
Báo cáo tổng kết Đề tài ĐTĐL.2007G/21

35
mổ lại một trường hợp, không có biến chứng sau thủ thuật. Dung dịch sử dụng trong
bơm rửa Kehr là nước muối sinh lý 0,9% vô trùng, mục đích của việc bơm rửa là lợi

dụng tác dụng cơ học của nước để làm sạch đường mật, lấy được các sỏi vụn, cặn sỏi
chứ không có tác dụng làm tan sỏi to.
- Lấy sỏi qua Kehr, đường hầm của Kehr: Theo phươ
ng pháp Burhenne -
Mazzariello. Phương pháp này được Burhenne đề xuất 1964 ở Achentina sau được
Mazzariello [38] thực hiện đến năm 1973 được 646 trường hợp, với tỉ lệ thành công rất
cao là 97,4%, các trường hợp này chỉ áp dụng cho sỏi ống mật chủ.
Nguyễn Đình Tam và cộng sự [37] ở bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 6 - 1998 đến
6 - 1999 đã lấy sỏi sót qua đường dẫn lưu Kehr cho 16 trường hợp với số lần lấ
y sỏi
trung bình 3 lần, số lượng sỏi trung bình 9 hòn, kích thước trung bình của sỏi 8,5 mm,
6 trường hợp ở ống mật chủ, 10 trường hợp ở ống mật chủ và trong gan, trong đó có 1
trường hợp có sỏi ở đường mật gan phải đã được chuyển sang thủ thuật SE để lấy sỏi.
Lê Văn Đương, Nguyễn Thanh Nguyện, Đặng Văn Tâm và cộng sự [7] ở bệnh viện
Tr
ưng Vương đã ứng dụng phương pháp tán sỏi bằng thuỷ điện lực (electrohydrolic
lithotripsy – EHL) qua đường ống dẫn lưu để điều trị sỏi sót trong gan cho 15 bệnh
nhân với tỷ lệ hết sỏi 93,8%.
Ngoài ra còn có thể lấy sỏi mật sót qua đầu ruột dưới da (đối với những bệnh
nhân đã được thực hiện phẫu thuật nối mật ruột có đặt
đầu ruột dưới da): qua đầu ruột
dưới da có thể đưa các dụng cụ lấy sỏi dưới màn tăng sáng hay đưa máy nội soi tán sỏi
điện thuỷ lực để lấy sỏi trong gan. Đoàn Thanh Tùng đã thực hiện lấy sỏi qua đầu ruột
dưới da 29 trường hợp dưới màn tăng sáng cho tỷ lệ thành công từ 25% - 60%. Đây là
kỹ thuật ít xâm hại được sử dụng tốt
để giải quyết sỏi sót và sỏi tái phát sau mổ. Tuy
nhiên cần phải có trang thiết bị hiện đại đi kèm.
Mặc dù đã có rất nhiều tiến bộ khoa học kỹ thuật áp dụng trong điều trị sỏi mật
tại Việt nam, tuy nhiên đến nay vẫn chưa có phương pháp nào được coi là hữu hiệu
nhất đối với sỏi sót, nhất là sỏi trong gan. Các phương pháp trên đều mang lại hậu quả

ch
ấn thương đường mật, xơ hẹp đường mật vì đều dẫn lưu quá lâu và bệnh nhân phải
chịu chi phí lớn khi điều trị.
1.4. THUỐC ĐIỀU TRỊ TAN SỎI:
Về bản chất hóa học sỏi mật người Việt Nam khác hẳn với Châu Âu, bệnh lý
sỏi mật ở các nước Châu Âu là sỏi cholesterol của túi mật, việc điều trị đơn giản là
Báo cáo tổng kết Đề tài ĐTĐL.2007G/21

36
phẫu thuật nội soi cắt bỏ túi mật được áp dụng cho hầu hết các bệnh nhân. Tuy nhiên
cũng có một số ít các nghiên cứu về phương pháp điều trị nội khoa: dùng các thuốc tan
sỏi.
1.4.1.Các chế phẩm theo đường uống: bao gồm các thuốc sử dụng các muối mật như
chenodeoxycholate và ursodeoxycholate; dùng các dung môi hoà tan cholesterol như
mono-octanoin hoặc methyl tert - butyl ether; hoặc dùng dung môi hoà tan muối can-xi
như EDTA và polysorbate. Chế phẩm muối mật đường uống Chenodex (hoạ
t chất
chenodeoxycholate) và Ursolvan (hoạt chất ursodeoxycholate) đã có lưu hành tại Việt
Nam. Các chế phẩm này có cơ chế hoạt động chủ yếu là làm giảm độ bão hoà của
Cholesterol để cholesterol không kết tủa lại được làm cho viên sỏi không to ra hoặc
acid mật thấm vào viên sỏi làm tan muối cholesterol trong thành phần sỏi, từ đó làm
giảm kích thước của sỏi. Tuy nhiên sỏi mật ở bệnh nhân Việt Nam có thành phần chủ
yếu là Billirubinat chính vì vậy sử d
ụng Chenodex và Ursolvan không mang lại hiệu
quả cao như với bệnh nhân châu Âu.
Theo tài liệu chúng tôi tham khảo được, trước đây Hungari có sử dụng si-rô
Eisenberg điều chế từ acid citric và các muối kali và natri citrate để điều trị sỏi mật.
Chế phẩm này được uống hàng ngày và theo dõi hình ảnh sỏi bằng X-quang. Uống cho
đến khi không còn phát hiện thấy hình ảnh sỏi trên film X-quang [61]. Gần đây hãng
Rowa Pharmaceutical Ltd có đưa ra chế phẩm viên nang Rowatinex (hiện đã bán tại

th
ị trường Việt Nam) để điều trị sỏi mật, gan, thận. Chế phẩm này có bản chất là các
tinh dầu và dầu thảo mộc (thành phần gồm Pinene, Campheme, Cineol, Fenchone,
Borneol, Anethla và Olive Oil). Cơ quan quản lý dược phẩm châu Âu xếp sản phẩm
này vào danh mục “Phytotherapy”, tức là sản phẩm có nguồn gốc thảo dược và tác
dụng dược lý của sản phẩm được chấp nhận trên kinh nghiệm cổ truyền. Các thuốc này
hiệ
n chưa chứng minh được hiệu quả tan sỏi mật, đặc biệt là sỏi bilirubinat của người
Việt Nam.
Ứng dụng các bài thuốc dân gian, các công trình nghiên cứu về dược liệu, hiện
một số các nhà sản xuất trong nước cũng đã đưa ra nhiều chế phẩm chiết xuất từ thảo
dược để điều trị sỏi. Trong số các chế phẩm thuộc dạng này, đi
ển hình nhất là sản
phẩm bào chế từ chiết xuất Kim tiền thảo (extractum siccum Desmodii styracifolii).
Kim tiền thảo có tác dụng dược lý: Lợi tiểu, lợi mật, kháng sinh, kháng viêm,
giãn mạch hạ huyết áp. Sản phẩm bào chế từ chiết xuất Kim tiền thảo được chỉ định