Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, kết quả điều trị sớm tenofovir và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân viêm gan siêu vi b mạn tại bệnh viện đa khoa trung tâm an giang

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ

ĐỒN CƠNG DU

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG,
KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ SỚM TENOFOVIR
VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN
Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN
TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG TÂM AN GIANG

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

Cần Thơ - 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ

ĐỒN CƠNG DU

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG,
KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ SỚM TENOFOVIR
VÀ MỘT SỐ YẾU TỐ LIÊN QUAN
Ở BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN

TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG TÂM AN GIANG
Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 62.72.20.40.CK
LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
Người hướng dẫn khoa học:
TS. BS Võ Anh Hổ
BS.CKII. Huỳnh Thị Kim Yến

Cần Thơ - 2019


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu, kết quả trong luận án này là chính xác, trung thực và chưa từng được
ai công bố trong bất kỳ một nghiên cứu nào khác trước đây.
Tác giả

Đồn Cơng Du


LỜI CẢM ƠN

Trước tiên, tôi xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu Trường Đại học
Y Dược Cần Thơ, Ban Giám đốc Bệnh viện Đa khoa Trung tâm An Giang
đã tạo điều kiện tớt nhất cho tơi hồn thành nghiên cứu luận văn này.
Tiếp theo, tôi xin cảm ơn chân thành tới giảng viên Trường Đại học Y
Dược Cần Thơ, đã truyền đạt cho tôi những kiến thức vô cùng có ích trong
thời gian học tập tại đây.
Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Thầy TS.BS. Võ Anh Hổ và Cô

BS.CKII Huỳnh Thị Kim Yến là những người Thầy đã tận tình hướng dẫn
khoa học luận văn tốt nghiệp chuyên khoa cấp II chuyên ngành nội khoa để
tơi hồn thành ḷn văn này.
Ći cùng, tơi xin gửi lời cám ơn đến gia đình, bạn bè và các đồng
nghiệp đã luôn luôn quan tâm tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời
gian học tập và nghiên cứu ḷn văn.
Chân thành cảm ơn !
Tác giả

Đồn Cơng Du


MỤC LỤC

Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục các từ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ-đồ thị
Danh mục các sơ đồ-biểu đồ
Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................... 3
1.1. Sơ lược bệnh viêm gan siêu vi B .................................................................................. 3
1.2. Lâm sàng, cận lâm sàng và chẩn đoán viêm gan siêu vi B mạn ................................. 9
1.3. Điều trị viêm gan siêu vi B mạn.................................................................................. 14
1.4. Một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị sớm của tenofovir disoproxil fumarate
…...ở bệnh viêm gan siêu vi B mạn................................................................................... 19

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................. 23
2.1. Đối tượng nghiên cứu .................................................................................................. 23
2.2. Phương pháp nghiên cứu ............................................................................................. 24
2.3. Đạo đức trong nghiên cứu ........................................................................................... 34

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 36
3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn.......................................... 36
3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn.................... 38
3.3. Kết quả điều trị bằng tenofovir disoproxil fumarate trên bệnh nhân viêm gan
…...siêu vi B mạn ................................................................................................................ 42
3.4. Một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị .............................................................. 51


Chương 4: BÀN LUẬN .................................................................................. 53
4.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn.......................................... 53
4.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh nhân viêm gan vi siêu vi B mạn............ 55
4.3. Kết quả điều trị bằng tenofovir disoproxil fumarate ở bệnh nhân viêm gan siêu vi B
…...mạn................................................................................................................................ 58
4.4. Một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị sớm của tenofovir disoproxil fumarate
…...ở bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn.......................................................................... 67

KẾT LUẬN ..................................................................................................... 70
KIẾN NGHỊ .................................................................................................... 72
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
ADV

ALT
Anti-HBc

Tiếng Anh
Adefovir
Alanine Transaminase
Antibody to hepatitis B
core antigen

Anti-HBe

Antibody to hepatitis B
endonuclear antigen

Anti-HBs

Antibody to hepatitis B
surface

ccc DNA

Covalently closed circula
DNA
Entercavir
Food and drug
administration
Hepatitis B core antigen

ETV
FDA

HBcAg
HBeAg
HBsAg
HBV

Hepatitis B envelope
antigen
Hepatitis B surface
antigen
Hepatitis B virus

HBV DNA

Hepatitis B virus - Deoxy
nucleoic acid

HCC

Hepatocellular carcinoma

Tiếng Việt

Kháng thể kháng lại kháng
nguyên c của vi rút viêm
gan B
Kháng thể kháng lại kháng
nguyên e của vi rút viêm
gan B
Kháng thể kháng lại kháng
nguyên s của vi rút viêm

gan B
DNA vịng đóng đờng hóa trị

Cơ quan quản lý th́c và
thực phẩm Hoa Kỳ
Kháng nguyên c của vi rút
viêm gan B
Kháng nguyên vỏ của vi rút
viêm gan B
Kháng nguyên bề mặt của
vi rút viêm gan B
Vi rút viêm gan B

Ung thư biểu mô tế bào gan
nguyên phát

HCV

Hepatitis C virus

Virus viêm gan C


IFN

Interferon

kPa

KiloPascal

LAM

Lamivudine

PCR

Polemerase Chain
Reaction
Real time polymerase
chain reaction

Real time
PCR
TDF

Phản ứng chuỗi polymerase
Phản ứng tổng hợp chuỗi
định lượng

TE

Tenofovir disoproxil
fumarate
Transient Elastography

Đợ đàn hời thống qua

ULN

Upper Limit of Normal

Giới hạn trên bình thường

(-)

Âm tính

BN

Bệnh nhân

CTM

Cơng thức máu

(+)

Dương tính

TT

Trực tiếp

TP

Tồn phần

RLTH

Rới loạn tiêu hóa

VGSV B

Viêm gan siêu vi B


DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 3.1. Tỷ lệ bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn phân theo nghề nghiệp . 37
Bảng 3.2. Hoàn cảnh phát hiện nhiễm vi rút viêm gan siêu vi B mạn ........... 38
Bảng 3.3. Chỉ số các xét nghiệm hóa sinh máu trước điều trị ........................ 39
Bảng 3.4. Nờng đợ trung bình của AST, ALT trước điều trị ......................... 39
Bảng 3.5. Tỷ lệ AST, ALT trước điều trị ....................................................... 40
Bảng 3.6. Tỷ lệ Ferritin của bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn trước
…….….điều trị ........................................................................................... 40
Bảng 3.7. Nờng đợ trung bình Ferritin ở bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn
…….….trước điều trị .................................................................................. 41
Bảng 3.8. Tỷ lệ các mức độ tổn thương gan theo Fibroscan của bệnh nhân
…….….viêm gan siêu vi B mạn trước điều trị........................................... 41
Bảng 3.9. Cải thiện về lâm sàng ..................................................................... 42
Bảng 3.10. Đặc điểm công thức máu trước và sau 3,6 tháng điều trị ............ 43
Bảng 3.11. Kết quả thay đổi ALT sau 3 tháng và 6 tháng điều trị ở nhóm bệnh
…….….nhân có HBeAg(+) ........................................................................ 44
Bảng 3.12. Kết quả thay đổi ALT sau 3 tháng và 6 tháng điều trị ở nhóm bệnh
…….….nhân có HBeAg(-) ......................................................................... 44
Bảng 3.13. Kết quả thay đổi ALT sau 3 tháng và 6 tháng điều trị ở nhóm bệnh
…….….nhân có HBeAg(+) và HBeAg(-) .................................................. 45
Bảng 3.14. Kết quả thay đổi AST sau 3 tháng và 6 tháng điều trị ở nhóm
…….….HBeAg(+) và HBeAg(-) ............................................................... 45

Bảng 3.15. Kết quả thay đổi Bilirubin sau 3 tháng và 6 tháng điều trị .......... 46
Bảng 3.16. Kết quả thay đổi nờng đợ HBV DNA ở 2 nhóm sau 3 tháng và
…….….tháng điều trị ................................................................................. 46
Bảng 3.17. Kết quả thay đổi HBeAg(+) về HBeAg(-) sau 3 và 6 tháng ........ 47


Bảng 3.18. Kết quả thay đổi Anti-HBe ở nhóm HBeAg(+) sau 3 và 6 tháng
…….….điều trị ........................................................................................... 47
Bảng 3.19. Kết quả Ferritin sau 3 và 6 tháng điều trị..................................... 48
Bảng 3.20. Thay đổi mức đợ xơ hóa gan sau 3 và 6 tháng điều trị ................ 48
Bảng 3.21. Kết quả siêu âm gan sau 3 và 6 tháng điều trị ............................. 49
Bảng 3.22. Tỷ lệ đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn . 49
Bảng 3.23. Tỷ lệ đáp ứng chuyển đổi huyết thanh từ HBeAg(+) sang
…….….HBeAg(-) và xuất hiện Anti HBe của bệnh nhân VGSV B mạn . 50
Bảng 3.24. Tỷ lệ đáp ứng siêu vi của bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn..... 50
Bảng 3.25. Tỷ lệ đáp ứng điều trị chung của bệnh nhân viêm gan siêu vi B
…….….mạn ................................................................................................ 50
Bảng 3.26. Mối liên quan giữa HBeAg với đáp ứng điều trị ......................... 51
Bảng 3.27. Mối liên quan giữa nồng độ HBV DNA với đáp ứng điều trị ..... 51
Bảng 3.28. Mối liên quan giữa Ferritin với đáp ứng điều trị ......................... 51
Bảng 3.29. Mối liên quan giữa mức độ xơ hóa gan theo Fibroscan với đáp
…….….ứng men ALT ................................................................................ 52


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ - ĐỒ THỊ
Trang
Hình 1.1. Cấu trúc của HBV trong huyết thanh ............................................... 4
Hình 1.2. Phân bớ nhiễm HBV tồn cầu .......................................................... 7
Hình 2. Máy Fibroscan 402 với đầu dò M prode tại bệnh viện Đa khoa
.............Trung tâm An Giang ...................................................................... 32

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ - BIỂU ĐỒ
Trang
Sơ đồ 1.

Diễn tiến và biến chứng của HBV mạn tính ............................. 14

Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ viêm gan siêu vi B mạn phân theo giới tính ..................... 36
Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn phân theo nhóm tuổi. 36
Biểu đồ 3.3. Lý do khám bệnh........................................................................ 37
Biểu đồ 3.4. Đặc điểm lâm sàng trước điều trị ............................................... 38
Biểu đồ 3.5. Đặc điểm HBeAg trước điều trị ................................................. 40
Biểu đồ 3.6. Đặc điểm siêu âm ở bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn trước
…………..điều trị ....................................................................................... 41


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, trên toàn thế giới ước tính có khoảng 240 triệu người bị viêm
gan siêu vi B. Tỷ lệ hiện mắc của viêm gan siêu vi B thay đổi theo từng
vùng địa dư, trong đó cao nhất là ở Châu Phi và Châu Á. Viêm gan siêu vi
B dễ dẫn đến xơ gan và cuối cùng là ung thư gan. Tử vong do xơ gan và
ung thư gan vào khoảng 310.000 đến 340.000 người mỗi năm [5]. Tại bệnh
viện Bệnh Nhiệt Đới Thành phố Hồ Chí Minh, 37,8% bệnh nhân xơ gan có
liên quan đến siêu vi B [5]. Ở Trung tâm Ung Bướu Thành phố Hồ Chí
Minh, 70,7% ung thư gan nguyên phát có kháng nguyên bề mặt của vi rút
gan B dương tính [5]. Viêm gan siêu vi B mạn thường khơng có triệu
chứng lâm sàng rõ. Vì vậy, các dấu ấn huyết thanh đóng vai trò quan trọng

cho việc phát hiện sớm các trường hợp viêm gan siêu vi B mạn giúp cho
các nhà lâm sàng chẩn đoán sớm và chỉ định đúng lúc thuốc kháng vi rút .
Việc đánh giá kết quả điều trị sớm có thể dự báo khả năng đáp ứng hay
thất bại với điều trị, điều này rất cần thiết để tiếp tục hay thay đổi phác đồ
điều trị [13]. Hiện nay, ở Hoa Kỳ có bảy loại th́c được chấp nhận trong
điều trị viêm gan siêu vi B mạn cho người lớn là: interferon/peginterferon
và năm loại nucleotides: lamivudin, telbivudine, adefovir, entecavir,
tenofovir. Interferon/peginterferon có tác dụng chớng siêu vi và điều hòa
miễn dịch nhưng khả năng ức chế HBV DNA lại rất yếu và có nhiều tác
dụng phụ hơn các đồng phân nucleotides [4], [5].
Trong các nucleotides, tenofovir TDF là thuốc được cộng đồng Châu
Âu cho phép sử dụng điều trị viêm gan siêu vi B mạn từ tháng 4 năm 2008.
Tenofovir TDF có tác dụng chớng vi rút mạnh, hàng rào kháng thuốc cao
[50]. Nhiều nghiên cứu cho thấy tenofovir TDF có hiệu quả trong điều trị
viêm gan siêu vi B mạn, cải thiện mô học rõ rệt. Bệnh nhân viêm gan siêu


2

vi B mạn cần điều trị lâu dài thì tenofovir TDF có chi phí điều trị vừa phải,
phù hợp. Tiến trình điều trị viêm gan siêu vi B còn nhiều phức tạp và có
mợt sớ ́u tớ ảnh hưởng đến kết quả điều trị như: tăng Ferritine trong máu,
nồng độ HBV DNA cao, men ALT và HBeAg.
Tại An Giang, hiện nay chưa có nghiên cứu về tenofovir TDF trong
điều trị viêm gan siêu vi B mạn. Vì vậy, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài
“Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, kết quả điều trị sớm
tenofovir và một số yếu tố liên quan ở bệnh nhân viêm gan siêu vi B
mạn tại bệnh viện Đa khoa Trung tâm An Giang’’ với các mục tiêu sau:
1. Xác định đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm gan
siêu vi B mạn tại bệnh viện Đa khoa Trung tâm An Giang, năm 2018-2019.

2. Đánh giá kết quả điều trị sớm của tenofovir TDF ở bệnh nhân viêm
gan siêu vi B mạn tại bệnh viện Đa khoa Trung tâm An Giang, năm 20182019.
3. Tìm hiểu một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị sớm của
tenofovir TDF ở bệnh nhân viêm gan siêu vi B mạn tại bệnh viện Đa khoa
Trung tâm An Giang, năm 2018-2019.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Sơ lược bệnh viêm gan siêu vi B
1.1.1. Lịch sử bệnh viêm gan siêu vi B
Năm 1965, Blumberg và cộng sự lần đầu tiên tìm ra kháng nguyên bề mặt
vi rút viêm gan B (HBsAg) và kháng thể bề mặt của nó (anti-HBs). Năm
1970, Dane đã xác định được hạt vi rút viêm gan B. Từ đó, dần dần người
ta xác định được dịch tể học, vi rút học, diễn biến tự nhiên và điều trị vi rút
hướng gan này [43], [46].
1.1.2. Vi rút viêm gan
1.1.2.1. Cấu trúc vi rút viêm gan B
HBV là vi rút mang DNA có 3.200 đơi bazờ, trọng lượng phân tử 2x106
dalton, mang tín hiệu của bốn gien quan trọng là S, C, P và X. Hiện nay,
HBV được xếp vào họ Hepadnavirus. Qua kính hiển vi điện tử, người ta
phát hiện ba loại hạt tử siêu vi khác nhau: hạt tử siêu vi toàn vẹn, hạt tử
hình ớng (có chiều ngang khoảng 20- 22nm, chiều dài có thể đến hàng trăm
nm), hạt tử hình cầu nhỏ. Về cấu tạo kháng nguyên, ba loại hạt tử này rất
giống nhau, giống protein của lớp vỏ, vì vậy người ta cho rằng sớ lượng hạt
tử có kích thước nhỏ quá nhiều có thể là biểu hiện một tình trạng dư thừa
kháng nguyên vỏ. Trung bình khoảng 100 đến 1.000 hạt tử hình cầu nhỏ và
hình ớng thì có mợt hạt tử Dane, đường kính khoảng 42 nm. Protein lớp vỏ

nằm bên ngoài hạt tử Dane, cũng như protein cấu tạo nên hạt tử hình cầu
nhỏ và hình ống được gọi là kháng nguyên bề mặt (HBsAg). Hạt tử siêu vi
toàn vẹn có thể bị các chất tẩy bóc vỏ để lịi ra phần lõi nucleocapsid.
Protein cấu tạo nên nucleocapsid do gien C chỉ huy, gồm HBcAg (hepatitis
B core antigen) và HBeAg. Gien C có hai codon khởi đợng: pre-core và


4

core. Nếu dịch mã bắt đầu từ vùng precore, chúng ta sẽ có HBeAg. Nếu
dịch mã bắt đầu từ vùng core, chúng ta sẽ có HBcAg. Đây là mợt peptide
khơng mang tín hiệu, không được bài tiết ra ngoài, nhưng được kết cụm lại
thành một hạt tử nằm trong nucleocapsid. Nó kết hợp và sáp nhập vào RNA
để sau này hình thành HBV DNA. Trong viêm gan vi rút B mạn sự hiện
diện của HBsAg xác định tình trạng vi rút đang tăng sinh, tính gây nhiễm
và phản ứng viêm tại gan [32], [49].

Hình 1.1. Cấu trúc của HBV trong huyết thanh
Nguồn: Dienstag Jules L, Hepatitis B virus infetion 2008 [39].
1.1.2.2. Chu kỳ nhân lên của vi rút
Quá trình nhân lên của HBV gồm nhiều giai đoạn:
- Giai đoạn tạo ra DNA vịng xoắn c̣n: sau khi xâm nhập vào tế
bào gan, nhờ cơ chế nhập nội bào vi rút đã phóng thích phần vỏ bọc, chỉ
cịn phần lõi có chứa phân tử DNA để đi vào trong nhân tế bào gan. Ban
đầu, cấu trúc DNA vịng có chuỗi trong cực dương ngắn hơn chuỗi ngoài
cực âm. Enzym DNA polymerase sẽ bổ sung chiều dài của chuỗi trong để


5

tạo ra mợt DNA vịng khép kín với 2 chuỗi có chiều dài bằng nhau và xoắn
c̣n lại nhờ các liên kết đờng hóa trị. DNA này được gọi là cccDNA. Sự
hiện diện của cccDNA trong tế bào gan bị nhiễm giữ vai trò quan trọng
trong việc duy trì trình trạng nhiễm HBV mạn tính.
- Giai đoạn tổng hợp sợi RNA tiền genom: sợi RNA tiền genom
được tổng hợp từ sợi âm của cccDNA nhờ xúc tác của men RNA
polymerase II ở tế bào.
- Giai đoạn tổng hợp sợi DNA chuỗi dài cực âm: đây là giai đoạn
tổng hợp sợi DNA khuôn mẫu là sợi ARN nên được gọi là quá trình sao
chép ngược, diễn ra trong bào tương của tế bào gan.
- Giai đoạn tổng hợp sợi DNA chuỗi ngắn cực dương: sự tổng hợp
chuỗi ngắn được bắt đầu tại trình tự DR2 của chuỗi dài nhờ sử dụng mồi
oligoribonucleotide ở đầu 5’ của sợi ARN tiền genom và bao gồm cả trình
tự DR1. Quá trình sao chép được tiếp tục nhờ sự khép vịng của sợi DNA
thơng qua hiện tượng lai ghép giữa chuỗi dài với chuỗi ngắn. Phần lõi của
vi rút được lắp ghép thêm phần vỏ bọc xung quanh rồi được bài tiết qua hệ
thống lưới nợi bào tương để phóng thích ra khỏi tế bào gan dưới dạng một
virion hoàn chỉnh hoặc phần lõi này sẽ trở lại nhân tế bào gan để vào lại
một chu trình sao chép mới [36].
1.1.3. Dịch tễ học
1.3.1.1. Các đường lây nhiễm
HBV được tìm thấy với số lượng lớn trong máu của người bị nhiễm. Các
dịch và chất tiết của cơ thể như tinh dịch, dịch tiết âm đạo, sữa mẹ, nước
bọt, mồ hôi, nước tiểu, phân, dịch mật cũng có chứa HBV nhưng với nờng
đợ rất thấp nên nguy cơ lây nhiễm không cao. Ngoài ra, các dịch khác như
dịch màng bụng, màng phổi, dịch não tủy... Cũng có chứa HBV. Các
đường lây nhiễm HBV bao gờm:


6

- Lây nhiễm theo đường dọc
Đa số các trường hợp lây nhiễm từ mẹ sang con xảy ra trong thời kỳ chu
sinh hay những tháng đầu sau sinh. Ở những vùng có tỷ lệ lưu hành HBsAg
cao, đây là đường lây nhiễm quan trọng nhất, thường gặp ở những nước
vùng châu Á.
Nếu trẻ em nhiễm HBV do lây truyền từ mẹ thì 90% những trẻ em này
trở thành người nhiễm HBV mạn tính và 40% trong sớ này có nguy cơ biến
chứng xơ gan và ung thư gan [15], [31], [40].
- Lây nhiễm theo đường ngang
Lây nhiễm qua đường tình dục bao gồm quan hệ tình dục đồng tính nam
hoặc khác giới với người nhiễm HBV. HBV được tìm thấy trong dịch âm
đạo, tinh dịch với nồng độ thấp so với trong huyết tương 100 lần.
Lây nhiễm thông qua tiếp xúc với máu, các chế phẩm của máu hay dịch
tiết của người bị nhiễm HBV. Ngoài ra, nguy cơ lây nhiễm còn xảy ra khi
dùng chung bàn chải đánh răng, dao cạo râu, kềm cắt móng tay với người
bị nhiễm HBV, sử dụng kim chích, xăm mình hay xỏ lỗ tai không đảm bảo
vô trùng, nhân viên y tế bị tai nạn nghề nghiệp chạm phải kim tiêm của
người nhiễm HBV.
1.1.3.2. Tình hình nhiễm vi rút gây viêm gan B
- Nhiễm HBV trên thế giới
Sự phân bố vi rút gây viêm gan B (HBV) trên thế giới không đồng đều.
Tỷ lệ người mang HBsAg ở Châu Á ước tính khoảng 5%-10%. Nhiễm
HBV trên thế giới phân thành ba vùng dịch với mức dịch lưu hành tại địa
phương khác nhau:
- Vùng lưu hành dịch tễ cao: là những vùng có tần suất mang HBsAg
trên 8%. Đó là những nước Châu Á (trừ Nhật Bản và Ấn Độ) và Châu Phi,
hầu hết các vùng Trung Cận Đông, vùng lưu vực sông Amazon, các nước

7

thuộc khu vực Tây Thái Bình Dương, một số dân tộc vùng Bắc cực. Ở
những vùng này tỷ lệ nhiễm sớm, rất cao ngay sau khi trẻ mới ra đời, ở lứa
tuổi nhỏ và đạt đỉnh điểm ở tuổi vị thành niên. Phương thức lây truyền ở
đây thường là lây truyền dọc từ mẹ sang con [3], [5].
- Vùng lưu hành dịch tễ trung bình: gờm những vùng có tần suất
mang HBsAg mạn tính từ 2-7% gồm các nước như: Ấn Độ, một phần
Trung Cận Đông, Tây Á, Nhật Bản, các nước Đông Âu, khu vực Nam và
Trung Mỹ. Phương thức lây truyền ở những khu vực này đa dạng ở mọi lứa
tuổi, song chủ yếu trẻ lớn và thanh niên. Tình trạng lây truyền dọc chỉ
chiếm 10-20% [39], [57].
- Vùng lưu hành dịch tễ thấp: Đó là những vùng có tần śt mang
HBsAg dưới 2%, gờm Bắc Mỹ, Canada, Tây âu,... Ở những vùng này lây
truyền ngang là chủ yếu, xảy ra lứa tuổi trưởng thành trong nhóm nguy cơ
cao lây nhiễm dọc là thứ yếu [5], [39], [46].

Hình 1.2. Phân bố nhiễm HBV toàn cầu
Nguồn: Dienstag Jules L, Hepatitis B virus infetion 2008[39].
- Nhiễm HBV ở Việt Nam
Việt Nam là một quốc gia thuộc vùng dịch lưu hành cao của VGSV B.
Các số liệu thu thập được từ nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ người mang
HBsAg mạn tính vào khoảng 10-20%, cả nước khoảng 12-16 triệu người bị


8

lây nhiễm có HBsAg(+), trong sớ này có khoảng 4-5 triệu người bị viêm
gan, xơ gan hoặc ung thư gan [2], [27].
1.1.4. Diễn biến tự nhiên của nhiễm vi rút B

Nhiễm HBV kinh điển được chia làm bốn giai đoạn, phản ánh sự liên
quan cơ động giữa tăng sinh vi rút và diễn tiến các đáp ứng miễn dịch của
ký chủ. Những giai đoạn này có thời gian rất thay đổi, và khơng phải bệnh
nhân nào cũng cần có đầy đủ các giai đoạn vừa nêu. Bản chất của nhiễm
HBV rất cơ động nên cần theo dõi từng đợt bằng HBV DNA và ALT. Chỉ
dựa vào ALT hoặc HBV DNA đơn thuần thì khơng đủ để kết ḷn giai
đoạn nhiễm HBV và cũng rất khó xác định được nhu cầu điều trị. Theo dõi
lâu dài ALT và HBV DNA và đánh giá mơ học của gan có thể kết ḷn
từng giai đoạn nhiễm HBV [5].
- Giai đoạn dung nạp miễn dịch: đây là giai đoạn tăng sinh vi rút mạnh
nhưng viêm nhiễm thấp, HBV DNA tăng cao, ALT bình thường, sinh thiết
gan không ghi nhận dấu hiệu viêm nhiễm hoặc xơ hóa. Giai đoạn này có
thời gian rất thay đổi, nhưng lâu nhất đối với những trường hợp lây nhiễm
HBV chu sinh. Theo tuổi, giai đoạn này sẽ được chuyển sang giai đoạn
hoạt động miễn dịch với HBeAg(+).
- Giai đoạn hoạt động miễn dịch với HBeAg(+): trong giai đoạn này
ALT và HBV DNA tăng, kết hợp với tổn thương gan. Khởi đầu của giai
đoạn này ở tuổi 30 nếu bị nhiễm từ nhỏ. Dấu hiệu chuyển tiếp từ giai đoạn
hoạt động miễn dịch sang giai đoạn bất hoạt là chuyển đổi huyết thanh của
HBeAg. Tỷ lệ chuyển đổi tự nhiên từ HBeAg(+) sang antiHBe(+)
<2%/năm ở trẻ em <3 tuổi, tỷ lệ này gia tăng ở lứa tuổi dậy thì. Người lớn
tỷ lệ này thay đổi vào khoảng 8-12% mỗi năm.
- Giai đoạn bất hoạt miễn dịch: trong giai đoạn này HBV DNA thấp hoặc
không phát hiện, ALT bình thường, anti-HBe(+). Mô học của gan cho thấy


9

viêm nhiễm hoại tử ít, nhưng xơ hóa rất thay đổi phản ánh tổn thương đã có
từ trước trong giai đoạn hoạt đợng miễn dịch với HBeAg(+). Ở bệnh nhân

có chuyển đổi huyết thanh HBeAg tự nhiên, 67-80% vẫn còn ở giai đoạn
bất hoạt. Vào khoảng 4-20% người mang bất hoạt có mợt hoặc nhiều lần
chuyển đổi hút thanh ngược với HBeAg quay lại dương.
- Giai đoạn tái hoạt miễn dịch HBeAg(-): trong giai đoạn này chuyển đổi
huyết thanh từ HBeAg(+) sang anti-HBe(+), 10-30% vẫn tiếp tục có ALT
và HBV DNA tăng, khoảng 10-20% người mang bất hoạt có tái hoạt HBV
và viêm gan bùng phát xuất hiện sau nhiều năm yên lặng [20], [26].
1.2. Lâm sàng, cận lâm sàng và chẩn đoán viêm gan siêu vi B mạn
1.2.1. Khái niệm về viêm gan siêu vi B
- Viêm gan siêu vi B cấp là một bệnh truyền nhiễm cấp tính do vi rút
viêm gan B gây ra. Bệnh có biểu hiện mệt mỏi, uể oải, vàng da, vàng mắt,
gan to, hoại tử tế bào gan dẫn đến tăng AST và ALT trong huyết thanh [5].
- Viêm gan siêu vi B mạn là bệnh gan do vi rút viêm gan B gây ra, làm
tổn thương viêm và hoại tử tế bào gan có hoặc khơng có xơ hoá tế bào gan,
kéo dài trên 6 tháng [38], [41].
1.2.2. Lâm sàng viêm gan siêu vi B mạn
Đa sớ khơng có triệu chứng, mợt sớ trường hợp có triệu chứng
- Hơi đau tức vùng hạ sườn phải.
- Chán ăn, buồn nôn.
- Mệt mỏi, sụt cân không rõ lý do, đau đầu, giảm trí nhớ, mất ngủ.
- Khám bụng có thể thấy gan to, chắc, mặt nhẵn. Nếu nặng có thể thấy
sao mạch, bàn tay son, vàng da, phù nề, có khi xuất huyết tiêu hóa, mất
kinh, đau bụng, đau khớp, tràn dịch đa màng, suy thận [19].


10

Mức độ của VGSV B mạn rất khác nhau từ nhẹ đến nặng. Đánh giá
mức độ của viêm gan siêu vi B mạn người ta cũng căn cứ vào mô bệnh học,
nhưng quan trọng hơn là dựa vào mức độ nhân lên của vi rút viêm gan B.

Tiến triển: nhiễm HBV mạn, đặc biệt là nhiễm từ khi sinh sẽ tăng nguy cơ
ung thư tế bào gan. VGSV B mạn hoạt động nhiều khả năng tiến triển đến
xơ gan và HCC [5], [35].
1.2.3. Đặc điểm cận lâm sàng viêm gan siêu vi B mạn
1.2.3.1. Các dấu ấn của HBV
- HBsAg: là kháng nguyên bề mặt nằm trên vỏ bao ngoài của HBV
giúp cho HBV bám dính vào màng tế bào ký chủ, sự kết dính này được ghi
nhận ở vị trí 30 của thành phần pre-s1. HBsAg là dấu ấn xuất hiện đầu tiên
khi bị lây nhiễm, thấy trong huyết thanh ở cuối thời kỳ nung bệnh, đạt đỉnh
cao khi xuất hiện các triệu chứng lâm sàng viêm gan cấp, sau đó giảm dần
và biến mất 6-8 tuần sau đó (trong giai đoạn bình phục). Nếu HBsAg tờn
tại quá 6 tháng sau giai đoạn hồi phục, bệnh nhân trở thành người mang
HBV mạn tính, nguy cơ bị VGSV B mạn rất cao. Có HBsAg trong hút
thanh đờng nghĩa với việc cịn tờn tại HBV DNA trong gan [34].
- Anti-HBs: là kháng thể trung hịa được HBsAg ngăn khơng cho
chúng tái xâm nhập trở lại. Kháng thể xuất hiện trong máu 2-6 tuần sau khi
HBsAg biến mất trong máu, biểu hiện quá trình nhiễm trùng đã kết thúc.
Anti-HBs cũng được tạo ra khi chích ngừa viêm gan B. Trong viêm gan
siêu vi B mạn HBsAg tồn tại kéo dài là do Anti-HBs không được cơ thể tạo
ra.
- HBcAg: là kháng nguyên nhân của HBV, chỉ tồn tại trong nhân tế
bào gan, thấy được khi làm sinh thiết gan, không phân lập được dưới dạng
tự do ở trong máu. Trong sinh thiết gan, ở những BN VGSV B mạn tấn


11

cơng, nếu thấy HBcAg trong tế bào gan thì ln có HBsAg(+) và DNA
polymerase ln tăng cao.
- Anti-HBc: là dấu ấn xuất hiện sớm thứ 3 sau HBsAg và HBeAg,

xuất hiện trước cả triệu chứng lâm sàng. Thông thường Anti-HBc xuất hiện
trong thời kỳ toàn phát của bệnh khi mà nờng đợ HBsAg đạt đỉnh cao.
Anti-HBc có 2 dịng, dịng IgM x́t hiện trước, tờn tại khoảng 6 tháng có
khi đến 1 năm. Sự hiện diện kéo dài của Anti-HBc IgM biểu hiện bệnh có
khả năng chuyển sang mạn tính. Cịn dịng Anti-HBc IgG x́t hiện ṃn
hơn sau 6 tháng và tờn tại kéo dài śt đời nhưng khơng có tác dụng bảo vệ
chống tái nhiễm.
- HBeAg: trong huyết thanh HBeAg xuất hiện sớm cùng với HBsAg,
từ thời kỳ nung bệnh có HBeAg trong huyết thanh chứng tỏ vi rút đang
nhân lên, người có HBsAg(+) kèm HBeAg(+) có nguy cơ lây bệnh rất cao,
phụ nữ mang thai có HBeAg(+) thì hầu hết có khả năng lây cho con.
- Anti-HBe: là kháng thể xuất hiện thứ 2 sau anti-HBc, trong thời kì
bình phục, trước khi HBsAg biến mất. Sự chuyển đảo huyết thanh từ
HBeAg(+) sang HBeAg(-) và sự xuất hiện Anti-HBe nói lên q trình
nhiễm trùng đang thoái lui, là dấu hiệu tớt nói lên cơ thể bệnh nhân đang có
mợt đáp ứng miễn dịch đầy đủ và không trở thành người mang HBsAg
mạn. Anti-HBe tồn tại lâu dài trong cơ thể.
- HBV DNA: là dấu ấn liên quan trực tiếp đến tính lây nhiễm của
bệnh. HBV DNA(+) chứng tỏ vi rút đang nhân lên, trong viêm gan siêu vi B
cấp, HBV DNA mất trước hay đồng thời với Anti-HBe, HBV DNA tờn tại
trên 8 tuần sau khi có triệu chứng lâm sàng đầu tiên là dấu hiệu báo trước
bệnh có thể chuyển sang giai đoạn mạn tính. Nờng đợ vi rút cao, thải trừ
chậm là yếu tố tiên lượng bệnh có nguy cơ chuyển sang mạn tính, nờng đợ
thấp, giảm nhanh là dấu hiệu tiên lượng tớt, bệnh nhân có khả năng sẽ có


12

một đáp ứng miễn dịch đầy đủ. Trong VGSV B mạn, số lượng HBV DNA
giúp cho việc chẩn đoán, theo dõi, tiên lượng trong quá trình điều trị bằng

các thuốc kháng vi rút.
1.2.3.2. Các cận lâm sàng khác
Men transaminase huyết thanh:
Bản chất men transaminase là những protein có tác dụng xúc tác phản
ứng hóa học mà bản thân nó khơng tiến hành hoặc tiến hành rất chậm nếu
khơng có men. Men có trong tất cả các tổ chức cơ quan với các tỷ lệ khác
nhau. Tế bào gan có sự định khu khá phong phú các men, tập trung ở bào
tương, ty thể hoặc cả hai nơi. Các men từ gan đổ trực tiếp vào máu, vì vậy
có thể đánh giá mức độ tổn thương tế bào gan dựa vào sự có mặt và gia
tăng hoạt đợ của men trong huyết thanh [11].
Transaminase là những men xúc tác trong quá trình vận chuyển nhóm
alpha amino của mợt acid amin sang một acid alpha cetonic để tạo thành
một acid amin khác mà không qua sự tạo thành gốc NH3.
SGOT (serum glutamate oxalate transaminase) hay còn gọi là AST
(Aspartate transaminase), trọng lượng phân tử 90000 dalton, thời gian bán
hủy 46-58 giờ, chuyển hóa amin theo cơng thức sau:
Aspartate + α cetoglutarate ↔ oxaloacetate + L-glutamate
SGPT (serum glutamate pyruvate transaminase) còn gọi là ALT (alanin
transaminase) trọng lượng phân tử 180000 dalton, thời gian bán hủy 63-88
giờ, chuyển hóa theo cơng thức sau:
Alanin + α cetoglutarate ↔ pyruvate + L-glutamate
Bình thường transaminase được phân bố rộng rãi ở các mô trong cơ thể,
nồng độ và hoạt động men mạnh nhất ở gan, cơ, xương, tim, não, thận và
có rất ít trong máu. Khi tổn thương các mơ trên, transaminase được giải
phóng ra ngoài tế bào và tăng lên trong máu rất nhanh. Tuy nhiên nồng độ


13

men transaminase không tỷ lệ với mức độ trầm trọng tổn thương gan và

tiên lượng, do đó trong viêm gan cấp nặng men transaminase tăng cao trong
24 giờ đầu nhưng về sau sẽ giảm dần. Một đặc trưng của viêm gan siêu vi
B là kiểu ALT huyết thanh dao động từng cơn, các thời kỳ hoạt tính ALT
cao xen kẽ với các thời kỳ bình thường hoặc gần bình thường [14], [29].
1.2.4. Chẩn đoán xác định viêm gan siêu vi B mạn
- HBsAg(+) >6 tháng hoặc HBsAg(+) và Anti HBc IGg(+).
- AST, ALT tăng từng đợt hoặc liên tục trên 6 tháng.
- Có bằng chứng tổn thương mơ bệnh học tiến triển, xơ gan (được chẩn
đoán bằng sinh thiết gan hoặc đo độ đàn hồi gan) [4].
1.2.5. Các thể viêm gan siêu vi B mạn
+ Viêm gan siêu vi B mạn với HBeAg(+)
Trong 20-30 năm đầu đời, người nhiễm HBV ở giai đoạn dung nạp miễn
dịch với HBsAg(+), HBeAg(+), nồng độ HBV DNA trong huyết thanh cao,
ALT bình thường, mô gan bình thường hoặc chỉ bị tổn thương nhẹ. Sau giai
đoạn này là giai đoạn thanh thải miễn dịch đưa đến chuyển huyết thanh
HBeAg.
Kết quả của hai nghiên cứu, một tại châu Âu, một tại châu Á cho thấy
nồng độ HBsAg rất thay đổi qua các giai đoạn nhiễm HBV: tăng cao trong
giai đoạn dung nạp miễn dịch, thấp hơn vào giai đoạn thanh thải miễn dịch.
Hơn nữa, nồng độ HBsAg ở BN VGSV B mạn có HBeAg(+) cao hơn
HBeAg(-) [5], [33], [47].
+ Viêm gan siêu vi B mạn với HBeAg(-)
Xác định người mang vi rút bất hoạt. Sau khi chuyển đổi huyết thanh
HBeAg, bệnh cảnh lâm sàng của BN VGSV B với HBeAg(-) thay đổi từ
thể “người mang bất hoạt” đến thể VGSV B mạn tính HBeAg(-). Hai bệnh
này khác nhau ở nồng độ ALT và HBV DNA. Khoảng 45-65% trường hợp