Nghiên cứu quy trình chiết tách ent kauran ditecpenoit có tác dụng chống ung thư và chống viêm từ cây khổ sâm bắc bộ(croton tonkinersis gagnep, euphorbia ceal)

BỘ Y TẾ





BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ

Tên đề tài:

NGHIÊN CỨU TỔNG HP THUỐC TRỊ ĐAU THẮT NGỰC
ISOSORBID DINITRAT VÀ ISOSORBID MONONITRAT

Chủ nhiệm đề tài:
PGS.TS.Trương Phương
Cơ quan chủ trì đề tài:
Đại học Y-Dược TP.Hồ Chí Minh








7075
09/02/2009

2008


BỘ Y TẾ

BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ


Tên đề tài:





NGHIÊN CỨU TỔNG HP THUỐC TRỊ ĐAU THẮT NGỰC
ISOSORBID DINITRAT VÀ ISOSORBID MONONITRAT



Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS.Trương Phương
Cơ quan chủ trì đề tài: Đại học Y-Dược TP.Hồ Chí Minh
Cấp quản lý: Bộ Y tế
Thời gian thực hiện: 2006-2008
Trong đó : kinh phí SNKH 250 triệu đồng
Nguồn khác: 0 triệu đồng

2008


BÁO CÁO KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ĐỀ TÀI CẤP BỘ



1. Tên đề tài: NGHIÊN CỨU TỔNG HP THUỐC TRỊ ĐAU THẮT NGỰC
ISOSORBID DINITRAT VÀ ISOSORBID MONONITRAT

2. Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS. Trương Phương

3. Cơ quan chủ trì đề tài: Đại học Y-Dược TP.Hồ Chí Minh


4. Cơ quan quản lý: Bộ Y tế

5. Thư ký đề tài:

6. Phó chủ nhiệm đề tài:


7. Danh sách những người tham gia thực hiện chính:
1. PGS.TS. Lê Minh Trí
2. TS. Trần Thành Đạo
3. ThS. Nguyễn Thò Thu Hà
4. DS. Võ thò cẩm Vân
5. DSTH. Đặng Hồng Chi

8. Thời gian thực hiện: từ tháng 8 năm 2006- tháng 3 năm 2008









NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT

đđ : Đậm đặc
ISMN : Isosotbid mononitrat
IS : Isosotbid
IR : Infra-Red Absorption Specctroscopy
ISDM : Isosotbid dinitrat
BP : Bristish Pharmacopeia
SKD : Sinh khả dụng
SKLM : Sắc ký lớp mỏng
USP : United States Pharmacopeia
EtOAc : Ethyl acetat

MỤC LỤC
Trang
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
1
2. TỔNG QUAN
3
2.1. Sơ lược về bệnh thiếu máu tim cục bộ
3
2.1.1. Bệnh thiếu máu tim cục bộ 3
2.1.2. Nguyên nhân 3
2.1.3. Phân loại 3
2.1.4. Cơ chế các thuốc điều trò hiện nay 3
2.2. Đại cương về isosorbid

3
2.2.1. Tên khoa học và công thức cấu tạo 3
2.2.2. Tính chất 4
2.2.3. Điều chế 4
2.2.4. Công dụng 8
2.2.5. Tác dụng phụ – Chống chỉ đònh 8
2.2.6. Liều dùng 8
2.3. Đại cương về isosorbid dinitrat
8
2.3.1. Tên khoa học và công thức cấu tạo 8
2.3.2. Tính chất 8
2.3.3. Điều chế 8
2.3.4. Hấp thu – Chuyển hoá – Đào thải 9
2.3.5. Tác dụng dược lý 10
2.3.6. Cơ chế tác động 10
2.3.7. Chỉ đònh 10
2.3.8. Độc tính 10
2.3.9. Chống chỉ đònh 11
2.3.10. Dạng dùng – Liều dùng 11
2.3.11. Một số chế phẩm lưu hành trên thò trường 11
2.4 Sơ lược về isosorbid mononitrat
12
2.4.1. Tên khoa học và công thức cấu tạo 12
2. 4.2. Điều chế 12
2.4.3. Tính chất 17
2.4.4. Tác dụng dược lực 18
2.4.5. Chỉ đònh 18
2.4.6. Chống chỉ đònh 18
2.4.7. Dạng dùng 18
2.4.8. Liều dùng 19

2.4.9. Biệt dược 19
2.5. Sơ lược về các nguyên liệu điều chế isosorbid dinitrat và
isosorbid -5-nitrat
19
2.5.1. Sorbitol 19
2.5.2. Các nguyên liệu khác 20
2.6. Các chỉ tiêu kiểm nghiệm isosorbid dinitrat theo một số dược điển 21
2.6.1. Dược điển Anh 2003 – Dược điển Châu Âu 1997 21
2.6.2. Dược điển Mỹ 29 (USP29) [63] 21
2.7. Các chỉ tiêu kiểm nghiệm isosorbid mononitrat theo một số dược điển
22
2.8. Đại cương về độ ổn đònh của thuốc
23
2.8.1. Đònh nghóa 23
2.8.2. Mục đích nghiên cứu độ ổn đònh của thuốc 23
2.8.5. Các phương pháp xác đònh độ ổn đònh 23
2.8.6. Mối liên quan giữa quá trình phân huỷ cấp tốc và việc xác đònh độ ổn đònh
của thuốc
25
3. ĐỐI TƯNG, NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
26
3.1. Đối tượng
26
3.2. Nguyên liệu
26
3.3. Phương pháp nghiên cứu
27
3.3.1. Cơ sở khoa học lựa chọn phương pháp tổng hợp 27
3.3.2. Nguyên tắc tiến hành chung 27
3.3.3. Khảo sát giai đoạn điều chế isosorbid từ sorbitol 27

3.3.4. Khảo sát giai đoạn điều chế isosorbid dinitrat từ isosorbid 30
3.3.5. Khảo sát giai đoạn điều chế isosorbid -5-nitrat 32
3.3.6. Phương pháp kiểm nghiệm các sản phẩm 36
3.3.7. Thử độ ổn đònh isosorbid dinitrat và isosorbid-5-nitrat 37
4. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
38
4.1. Tổng hợp isosorbid từ sorbitol
38
4.1.1. Chọn dung môi cho phản ứng tạo isosorbid 38
4.1.2. Yếu tố nhiệt độ 39
4.1.3. Yếu tố áp suất 39
4.1.4 Lượng nước trong hỗn hợp phản ứng 40
4.1.5. Yếu tố thời gian 42
4.1.6. Các điều kiện chọn lựa 42
4.1.7. Điều chế isosorbid 43
4.2. Kiểm nghiệm Isosorbid
44
4.2.1. Kiểm nghiệm sơ bộ isosorbid 44
4.2.2. Kiểm nghiệm isosorbid theo USP 29 44
4.3. Tổng hợp isosorbid dinitrat từ isosorbid
45
4.3.1. Tiến hành phản ứng sơ bộ 45
4.3.2. Tỉ lệ H
2
SO
4
: HNO
3
47
4.3.3. Lượng hỗn hợp nitrat hoá 47

4.3.4. Nhiệt độ phản ứng 47
4.3.5. Thời gian phản ứng 48
4.3.6. Điều chế isosorbid dinitrat 48
4.4. Kiểm nghiệm isosorbid dinitrat tổng hợp
49
4.4.1. Kiểm nghiệm isosorbid dinitrat nguyên chất 49
4.4.2. Kiểm nghiệm isosorbid dinitrat 25% trong lactose 50
4.5. Đề xuất qui trình điều chế isosorbid dinitrat từ sorbitol
52
4.6. Đánh giá hiệu quả kinh tế của qui trình đề xuất
53
4.7. Điều chế isosorbid -5-nitrat
53
4.7.1. Tạo hỗn hợp phản ứng 53
4.7.2. Khảo sát sơ bộ phản ứng nitrat hóa isosorbid bằng HNO
3
đđ (65%) 54
4.7.3. Khảo sát tỷ lệ mol HNO
3
/isosorbid 54
4.7.4. Khảo sát nhiệt độ phản ứng 55
4.7.5. Khảo sát thời gian phản ứng 56
4.7.6. Khảo sát dung môi phản ứng 56
4.7.7. Khảo sát tỷ lệ hỗn hợp dung môi phản ứng 57
4.7.8. Tiến hành điều chế isosorbid -5-nitrat 59
4.8. Kiểm nghiệm isosorbid-5-nitrat tổng hợp
60
4.8.1. Kiểm nghiệm isosorbid -5-nitrat tinh khiết 60
4.8.2. Kiểm nghiệm isosorbid-5-nitrat 25% trong lactose theo tiêu chuẩn USP 29 61
4.8.3. Kiểm nghiệm isosorbid-5-nitrat tại trung tâm kiểm nghiệm thuốc, mỹ phẩm, 67

thực phẩm
4.9. Qui trình điều chế isosorbid-5-nitrat từ sorbitol
68
4.10. Đánh giá hiệu quả kinh tế của qui trình
69
4.11. Thử độ ổn đònh isosorbid dinitrat
70
4.11.1. Xác đònh độ tinh khiết isosorbid dinitrat 70
4.11.2. Thẩm đònh phương pháp đònh lượng isosorbid dinitrat bằng HPLC 70
4.11.3. kết quả đònh lượng trong các điều kiện phân hủy khác nhau 73
4.11.4. Thẩm đònh lại phương pháp đònh lượng trên mẫu phân hủy bởi nhiệt và ẩm 76
4.11.5. Thẩâm đònh lại phương pháp đònh lượng trên mẫu phân hủy bởi HCl 1N 79
4.12. Thử độ ổn đònh isosorbid -5-nitrat
82
4.12.1. Xác đònh độ tinh khiết isosorbid -5- nitrat 82
4.12.2. Thẩm đònh phương pháp đònh lượng isosorbid -5- nitrat bằng HPLC 82
4.12.3. Kết quả đònh lượng trong các điều kiện phân hủy khác nhau 85
4.12.4. Thẩm đònh lại phương pháp đònh lượng trên mẫu phân hủy bởi NaHSO
3
10% 90
4.13. An toàn lao động

93
4.13.1. Phản ứng tạo isosorbid từ sorbitol 93
4.13.2. Phản ứng nitrat hoá isosorbid tạo isosorbid dinitrat và isosorbid mononitrat 93
5. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ
94
5.1 Kết luận
94
5.2 Đề nghò

94
6. Tài liệu Tham khảo
95
Phụ lục

PHẦN A
1. Kết quả nổi bật của đề tài:
BẢN TỰ ĐÁNH GIÁ
Về tình hình thực hiện và những đóng góp mới của đề tài KH-CN cấp bộ
1.Tên đề tài:
Nghiên cứu tổng hợp thuốc trò đau thắt ngực isosorbid dinitrat và isosorbid
mononitrat
2. Thuộc chương trình ( nếu có )
3. Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS. Trương Phương
4. Cơ quan chủ trì đề tài: Đại học Y-Dược TP.Hồ Chí Minh

5. Thời gian thực hiện: 2006-2008
6. Tổng kinh phí thực hiện đề tài: 250.000.000đồng

Trong đó từ kinh phí SNKH 250.000.000đồng
7. Tình hình thực hiện so với đề cương:
7.1. Về mức độ hoàn thành khối lượng công việc:
Đã hoàn thành mục tiêu đăng ký: Đã xây dựng qui trình sản xuất isosorbid di nitrat
isosorbid mononitrat đạt tiêu chuẩn USP 29 và xác đònh độ ổn đònh của isosorbid
dinitrat và isosorbid mononitrat

7.2. Về các yêu cầu khoa học và chỉ tiêu cơ bản của sản phẩm KHCN
Đạt yêu cầu đăng ký:
STT Tên sản phẩm / yêu cầu sản phẩm Kết quả thực hiện
1 Qui trình sản xuất isosorbid dinitrat Qui trình ổn đònh có thể triển khai

sản xuất trên qui mô công nghiệp
2 Sản phẩm isosorbid dinitrat đạt tiêu chuẩn USP
3 Chuyển giao công nghệ Chuyển giao sản phẩm ( 120 kg )
cho công ty dược và vật tư y tế Bình
đònh ( Bidiphar) để sản xuất chế
phẩm thuốc Biresort (10, 20mg) dã
có số đăng ký và bán trên thò trường
4 Qui trình sản xuất isosorbid mononitrat Qui trình ổn đònh có thể triển khai
sản xuất trên qui mô công nghiệp
5 Sản phẩm isosorbid mononitrat đạt tiêu chuan USP
6 Qui trình xác đònh độ ổn đònh isosorbid
dinitrat và isosorbid mononitrat
Các thông số về độ ổn đònh của
isosorbid dinitrat và isosorbid
mononitrat
Về đào tạo : Đề tài đã góp phần đào tạo đại học và sau đại học với 4 khóa luận tốt
nghiệp dược só đại học và 1 luận án thạc só dược
Đề tài đã được đăng trong 2 bài báo chuyên ngành là tạp chí dược học
Đề tài đã đạt 3 giải thưởng:
Giải 3 Sinh viên nghiên cứu khoa học của bộ giáo dục và đào tạo
Giải 3 giải thưởng Vifotec q hỗ trợ
sáng tạo kỹ thuật Việt nam
Giải nhì Eureca của đoàn thanh niên cộng sản TP. HCM
7.3 . Về tiến độ thực hiện:
Đề tài nghiệm thu chậm 6 tháng so với đăng ký vì lý do một số thành viên trong
nhóm nghiên cứu đi học nước ngoài khiến tiến độ bò ảnh hưởng. Ngoài ra việc xác
đònh độ ổn đònh đòi hỏi một thời gian dài hơn dự kiến.
8. Về những đóng góp mới của đề tài:
8.1. Về giải pháp công nghệ
Đây là đề tài đầu tiên trong nước nghiên cứu sản xuất thuốc trò đau thắt ngực có

thể thay thế các thuốc ngoại nhập.
Đây cũng là đề tài đầu tiên nghiên cứu xây dựng qui trình thử độ ổn đònh của một
nguyên liệu thuốc.
8.2. Phương pháp nghiên cứu
Sử dụng nguồn tư liệu từ các tài liệu qua mạng Internet đặc biệt là sử dụng kho
patent của một số nước có nền công nghệ cao như Mỹ, Anh, Đức, Nga……. Từ đó có
một cái nhìn tổng quát về tình hình sản xuất isosorbid dinitrat và isosorbid
mononitrat trên thê giới nắm được công nghệ chung và những vấn đề thuận lợi
cũng những vấn đề khó khăn trong nghiên cứu , sản xuất. Trên cơ sở đó chọn những
phương pháp tương đối khả thi về các mặt công nghệ và đặc biệt là nguyên liệu
trong hoàn cảnh công nghiệp hóa chất của nước ta còn quá non yếu. Từ những cơ sở
trên tiến hành khảo sát các yếu tố ảnh hưởng , các điều kiện cần thiết cho các phản
ứng. Từ đó xây dựng một qui trình tối ưu cho sản xuất 2 nguyên liệu.
Dựa vào các dược điển (BP,USP) và những hường dẫn của WHO tiến hành xây dựng
qui trình thử độ ổn đònh các nguyên liệu làm thuốc.
8.3. Những đóng góp khác
Mở ra khả năng sản xuất nguyên liệu thuốc trong nước thay thế dần nguyên liệu
ngoại nhập
Xây dựng một mô hình thử độ ổn đònh các nguyên liệu thuốc có thể áp dụng cho các
sản phẩm thuốc sản xuất trong nước.

2.Tóm tắt báo cáo
Bệnh tim mạch là bệnh của đời sống hiện đại và đang phát triển một cách đáng báo
động theo sự phát triển của đời sống xã hội đe dọa cuộc sống hàng chục triệu người
trên thế giới [. Hiện nay đây là một trong những bệnh gây tử vong nhiều nhất.
nước ta trong những năm gần đây, bệnh tim mạch tăng mạnh. Theo thống kê tại
Việt Nam, nếu như những năm 1980 chỉ có khoảng 10% số người lớn bò tăng huyết
áp thì theo điều tra mới đây con số này đã lên tới trên 20%. Các bệnh liên quan đến
tim mạch ngày càng gia tăng không chỉ ở người già mà đã xuất hiện cả ở những
người chưa già lắm. Bệnh tim mạch ngày càng có xu hướng "trẻ hoá". Tất cả các

thuốc tim mạch trong đó có các thuốc trò đau thắt ngực hiện có ở Việt Nam đều là
thuốc ngoại nhập. Trong số các thuốc điều trò suy động mạch vành và nhồi máu cơ
tim thì những dẫn chất nitrat hữu cơ được sử dụng nhiều nhất.
Trong nước gần như không sản xuất các chế phẩm này. Trong chương trình nghiên
cứu tạo ra những nguồn nguyên liệu thuốc cho Công Nghiệp Dược Việt Nam đặc
biệt là nhóm thuốc tim mạch, chúng tôi chú ý tới 2 nguyên liệu isosorbid dinitrat và
isosorbid mononitrat. Đây là những thuốc chống đau thắt ngực hiện đang được dùng
phổ biến trên thế giới và ở Việt nam. Isosorbid dinitrat và isosorbid mononitrat
nằm trong số này. Isosorbid dinitrat và isosorbid mononitrat là những thuốc chống
đau thắt ngực hiện đang được dùng phổ biến trên thế giới với các biệt dược như
APO-ISDN, ISO MACK ISOKET, ISOMONIT RISORDA (isosorbid dinitrat);
IMDUR, ISMO, CORANGIN, MONICOR (isosorbid mononitrat) Isosorbid dinitrat
và isosorbid mononitrat cũng có trong danh mục thuốc thiết yếu do Bộ Y tế ban
hành 2008. Isosorbid dinitrat và isosorbid mononitrat có hiệu quả trong phòng và
cắt các cơn đau thắt ngực giảm nguy cơ tử vong do nhồi máu cơ tim. Ngoài ra các
thuốc trên luôn có mặt trong các phác đồ điều trò suy tim và một số bệnh tim mạch
khác.
Trên thế giới có một số phương pháp để điều chế isosorbid dinitrat và isosorbid
mononitrat tuy nhiên tất cả các phương pháp đó đều không phù hợp với điều kiện
Việt Nam do sử dụng những nguyên liệu đắt tiền dễ cháy nổ, các trang thiết bò phức
tạp. Qua những khảo sát sơ bộ chúng tôi thấy việc sản xuất isosorbid dinitrat và
isosorbid mononitrat có tính khả thi cao trong đó việc sử dụng những nguyên liệu
sẵn có trong nước cùng những trang thiết bò sản xuất trong nước sẽ làm hạ gía thành
sản phẩm
Từ isosorbid một sản phẩm trung gian có từ quá trình loại nước và đóng vòng
sorbitol chúng tôi đã xây dựng được qui trình tổng hợp 2 nguyên liệu là isosorbid
dinitrat và isosorbid-5-nitrat. Qui trình đơn giản trang thiết bò không đòi hỏi phức tạp
phù hợp với điều kiện Việt Nam vì thế hoàn toàn có thể triển khai ở qui mô lớn hơn
- Qua kiểm nghiệm sản phẩm đạt tiêu chuẩn dược dụng theo USP29.
- Giá thành sản phẩm chấp nhận được

- Đây là một chế phẩm cần thiết cho công tác điều trò và hoàn toàn có thể sản xuất
trong nước
- Xác đònh được độ ổn đònh của isosorbid dinitrat và isosorbid-5-nitrat trong các
điều kiện phân hủy khác nhau. Kết quả cho thấy chất này bền trong môi trường ánh
sáng tự nhiên, bền với nhiệt - ẩm và không bền với các tác nhân là acid, base, chất
oxy hoá và chất khử.
Đã chuyển giao nguyên liệu cho các nhà máy sản xuất dược như chuyển giao
isosorbid dinitrat cho công ty dược và vật tư y tế Bình đònh ( Bidiphar) để sản xuất
chế phẩm Biresort và chuẩn bò chuyển giao isosorbid mononitrat cho công ty Dược
Domesco.









1
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh tim mạch là bệnh của đời sống hiện đại và đang phát triển một cách đáng
báo động theo sự phát triển của đời sống xã hội đe dọa cuộc sống hàng chục
triệu người trên thế giới [ 8]. Hiện nay đây là một trong những bệnh gây tử vong
nhiều nhất. Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), cứ mỗi 2 giây có 1 người chết vì
bệnh tim mạch. Cứ mỗi 5 giây thì có 1 trường hợp nhồi máu cơ tim và mỗi 6 giây
thì có một trường hợp đột q. Mỗi năm Có khoảng 12 triệu người chết vì bệnh
mạch vành. Hiện có đến 300 yếu tố nguy cơ kết hợp với bệnh mạch vành và đột
q sẽ dẫn đến bệnh tim mạch. Hơn 80% số tử vong do bệnh tim mạch xảy ra ở
các nước có thu nhập thấp và trung bình và với tỷ lệ gần như nhau ở 2 giới nam

và nữ.
nước ta trong những năm gần đây, bệnh tim mạch tăng mạnh. Theo thống kê
tại Việt Nam, nếu như những năm 1980 chỉ có khoảng 10% số người lớn bò tăng
huyết áp thì theo điều tra mới đây con số này đã lên tới trên 20%. Các bệnh liên
quan đến tim mạch ngày càng gia tăng không chỉ ở người già mà đã xuất hiện cả
ở những người chưa già lắm. Bệnh tim mạch ngày càng có xu hướng "trẻ hoá". Tỷ
lệ này càng tăng cao ở những năm sau này [8]. Riêng thống kê về tình hình bệnh
mạch vành trên cả nước chúng tôi chưa có nhưng theo báo cáo của Viện Tim
mạch Việt Nam, Bệnh viện Bạch Mai thì hiện nay có khoảng 9% bệnh nhân nội
trú tại viện mắc bệnh động mạch vành vậy mà vào những năm 80 của thế kỷ 20,
tỷ lệ đó chỉ xấp xỉ 1%. Điều tra dòch tễ học về bệnh động mạch vành tại thành
phố Hồ Chí Minh năm 2003 cho thấy, riêng tỷ lệ bệnh của phụ nữ tuổi mãn kinh
là 2,4%.
Tất cả các thuốc tim mạch trong đó có các thuốc trò đau thắt ngực hiện có ở Việt
Nam đều là thuốc ngoại nhập. Trong số các thuốc điều trò suy động mạch vành
và nhồi máu cơ tim thì những dẫn chất nitrat hữu cơ được sử dụng nhiều nhất.
Trong nước gần như không sản xuất các chế phẩm này. Một trong những nguyên
nhân chính là giá nguyên liệu rất cao và khó nhập khẩu vì đây là những thuốc
nằm trong tay một số công ty độc quyền. Việc nhập khẩu các nguyên liệu này
tương đối khó khăn do tính chất nhạy cảm của các dẫn chất nitrat dễ gây cháy
nổ. Điều này dẫn đến sự phụ thuộc vào nguyên liệu nhập ngọai và góp phần quan
trọng vào sự mất ổn đònh giá thuốc như đã thể hiện trong giai đọan vừa qua. Một
nước muốn có nền công nghiệp sản xuất thuốc ổn đònh và phát triển thì không thể
chỉ dựa vào nguồn nguyên liệu nhập ngọai. Chính vì thế, việc nghiên cứu nguồn
nguyên liệu làm thuốc trong nước là một việc làm cần thiết. Trong chương trình
nghiên cứu tạo ra những nguồn nguyên liệu thuốc cho Công Nghiệp Dược Việt
Nam đặc biệt là nhóm thuốc tim mạch, chúng tôi chú ý tới 2 nguyên liệu
isosorbid dinitrat và isosorbid mononitrat. Đây là những thuốc chống đau thắt
ngực hiện đang được dùng phổ biến trên thế giới và ở Việt nam. Isosorbid dinitrat
và isosorbid mononitrat nằm trong số này. Isosorbid dinitrat và isosorbid

2
mononitrat là những thuốc chống đau thắt ngực hiện đang được dùng phổ biến
trên thế giới với các biệt dược như APO-ISDN, ISO MACK ISOKET,
ISOMONIT RISORDA (isosorbid dinitrat); IMDUR, ISMO, CORANGIN,
MONICOR (isosorbid mononitrat) [64]. Các thuốc này đã được đưa vào dược
điển nhiều nước (BP2003, USP 29) [22],[63]. Isosorbid dinitrat và isosorbid
mononitrat cũng có trong danh mục thuốc thiết yếu do Bộ Y tế ban hành 2008
[4]. Isosorbid dinitrat và isosorbid mononitrat có hiệu quả trong phòng và cắt
các cơn đau thắt ngực giảm nguy cơ tử vong do nhồi máu cơ tim [3]. Ngoài ra các
thuốc trên luôn có mặt trong các phác đồ điều trò suy tim và một số bệnh tim
mạch khác.
Trên thế giới có một số phương pháp để điều chế isosorbid dinitrat và isosorbid
mononitrat tuy nhiên tất cả các phương pháp đó đều không phù hợp với điều
kiện Việt Nam do sử dụng những nguyên liệu đắt tiền dễ cháy nổ. Các trang
thiết bò phức tạp. Tuy nhiên các chế phẩm chứa isosorbid dinitrat và isosorbid
mononitrat hoàn toàn phải nhập ngoại. Trong nước hoàn toàn chưa có nghiên
cứu về nguyên liệu cũng như dạng chế phẩm trên. Qua những khảo sát sơ bộ
chúng tôi thấy việc sản xuất isosorbid dinitrat và isosorbid mononitrat có tính
khả thi cao trong đó việc sử dụng những nguyên liệu sẵn có trong nước cùng
những trang thiết bò sản xuất trong nước sẽ làm hạ gía thành sản phẩm [12],[13].
Kết quả của nghiên cứu sẽ là qui trình sản xuất và sản phẩm chứa isosorbid
dinitrat và isosorbid mononitrat đạt tiêu chuẩn dược dụng (BP2003 và USP29 )
với giá thành thấp có thể đáp ứng nhu cầu sản xuất của các xí nghiệp dược. Hiện
nay một số xí nghiệp dược đã nhận kết quả chuyển giao công nghệ của chúng tôi
khi đề tài hoàn thành.
Kết quả nghiên cứu 2 chế phẩm trên ngoài giá trò về sản phẩm thuốc còn là
những cơ sở giúp chúng tôi tự tin trong nghiên cứu để tiếp tục làm thêm nhiều các
nguyên liệu mới phục vụ công nghiệp Dược Việt Nam.

Mục tiêu nghiên cứu là :
Xây qui trình tổng hợp 2 thuốc đđiều trị đđau thắt ngực isosorbid dinitrat và
isosorbid mononitrat đạt tiêu chuẩn dược dụng ( BP2003 và USP 29) . đóng góp
2 nguyên liệu thuốc tim mạch cho công tác điều trò và cho công nghiệp Dược
Việt Nam
Mục tiêu cụ thể của đề tài là:
-Khảo sát và xây dựng qui trình sản xuất isosorbid
-Khảo sát và xây dựng qui trình sản xuất isosorbid di nitrat
-Khảo sát và xây dựng qui trình sản xuất isosorbid mononitrat
-Tinh chế và kiểm nghiệm isosorbid dinitrat và isosorbid mononitrat
- Xác đònh độ ổn đònh của isosorbid dinitrat và isosorbid mononitrat



3
2. TỔNG QUAN
2.1. SƠ LƯỢC VỀ BỆNH THIẾU MÁU TIM CỤC BỘ
2.1.1. Bệnh thiếu máu tim cục bộ [7],[8],[11],[15],[47]
Bệnh thiếu máu tim cục bộ, còn được gọi là bệnh đau thắt ngực hay bệnh suy động
mạch vành, đó là tình trạng cung cấp oxygen khơng đáp ứng đủ nhu cầu của cơ tim.
dẫn đến những cơn đau thắt ngực. Tiến triển của bệnh thường xấ
u vì có thể dẫn đến
sự hoại tử cơ tim và giai đoạn cuối là các cơn nhồi máu cơ tim .
2.1.2. Ngun nhân [7],[8],[11],[15]
- Giảm lưu lượng mạch vành do xơ vữa động mạch làm hẹp hay tắc lòng mạch,
co thắt mạch vành bởi các nguyên nhân như chấn thương, huyết khối…dẫn đến
giảm cung cấp oxygen cho cơ tim.
- Tăng nhu cầu oxygen.
- Giảm nồng độ oxygen trong máu (thiếu máu nặng, nhiễm độc CO, …).
2.1.3. Phân loại (từ nhẹ đến nặng) [7],[8],[11],[15]

- Bệnh đau thắt ngực.
- Bệnh nhồi máu cơ tim cấp.
- Đột tử.
2.1.4. Cơ chế các thuốc điều trị hiện nay [7],[8],[11],[15]
Hiện nay, trong điều trò có nhiều thuốc đang được sử dụng và các thuốc này tác
động theo một hay nhiều cách sau đây:
- Làm tăng cung cấp oxygen cho cơ tim: thuốc giãn mạch (nitrat hữu cơ,
dipyridamol).
- Làm giảm mức tiêu thụ oxygen cho cơ tim: β-Blocker, thuốc ức chế Ca
2+
, nitrat
hữu cơ.
- Tái phân phối máu có lợi cho vùng bò thiếu máu.
- Làm tan huyết khối trong lòng mạch: aspirin liều thấp, heparin, warfarin, Mg
2+
,
kinase.
2.2. ĐẠI CƯƠNG VỀ ISOSORBID
2.2.1. Tên khoa học và cơng thức cấu tạo [62]





C
6
H
10
O
4

P.t.l. 146,14
Tên khoa học: 2,4:3,6-dianhydro-D-glucitol
O
O
H
H
HO
OH


4
2.2.2. Tính chất [62]
Tinh thể trắng rất dễ hút ẩm. Do đó, trong không khí ẩm thường tồn tại dạng chất
lỏng sánh, màu vàng nhạt. Khi làm lạnh tạo thành khối rắn.
Nhiệt độ nóng chảy: 61-64
o
C.
Năng suất quay cực [α]
D
= +44
o
.
2.2.3. Điều chế [20], [33], [37],[49],[51],[56]
Được điều chế từ sorbitol do phản ứng tách loại 2 phân tử nước ở nhiệt độ cao với
sự có mặt của xúc tác.
 Xúc tác: được dùng cho phản ứng loại nước là những xúc tác acid. Nhiều loại
acid có thể được dùng làm xúc tác và mỗi loại có những ưu và nhược điểm riêng:
- Các acid vô cơ như acid sulfuric, acid phosphoric, acid clohydric… [12,18] có ưu
điểm là bền trong quá trình phản ứng, cho phép phản ứng xảy ra trong thời gian
dài mà không cần bổ sung xúc tác. Tuy nhiên, chúng có nhược điểm là làm gia

tăng sự tạo thành các sản phẩm phụ sẫm màu do sự tách nước liên tục tạo các
polymer.
- Nhựa trao đổi ion như polystyren được sulfonat hoá, AG50W-X12, H-beta
zeolit…[19] khắc phục được việc tạo ra các sản phẩm phụ nhưng khó mua, đắt
tiền.
- Các acid hữu cơ như acid p-toluensulfonic, acid carboxylic (acid formic, acid
propionic, acid acetic…) [35] với các xúc tác này, quá trình phản ứng xảy ra đơn
giản hơn, có thể tách loại dễ dàng bằng cách chưng cất và tái sử dụng mà không
cần phải trung hoà, loại muối tạo thành sau khi trung hoà như đối với acid vô cơ.
Tuy nhiên, giá các acid hữu cơ này thường cao hơn acid vô cơ và một số lại
không bền có thể phân huỷ ở nhiệt độ cao (acid p-toluensulfonic).
- Có thể dùng xúc tác là hỗn hợp hai kim loại như Cu-Pt, Cu-Au, Cu-Pd, Cu-Ru
[35] với sự hiện diện của hydrogen bằng cách dùng các acid hữu cơ. Ưu điểm của
các xúc tác này là có thể được tách loại dễ dàng sau phản ứng đồng thời ít tạo
thành sản phẩm phụ (<1%) nhưng hiệu suất phản ứng không cao và giá thành các
xúc tác này cao không phù hợp với điều kiện Việt Nam.
Ngoài ra, các ion kim loại như magnesi, calci, titan, mangan, sắt, coban, kẽm,
niken, đồng, yttri, thori, uran… cũng được dùng làm xúc tác [18]. Với loại xúc tác
HO
OH
HO
OH
HO
OH
O
OH
HO
OH
HO
HH

O
O
H
H
HO
O
H
2
OH
2
O
xt H
+
xt H
+
Sorbitol
Sorbitan
Isosorbid


5
này phản ứng thường tiến hành có sự hiện diện của dung môi, nhiệt độ 100-
300
o
C, thời gian 1-20h tuỳ theo loại xúc tác. Tuy nhiên, hiệu suất tạo isosorbid
không cao và có nhiều sản phẩm trung gian.
 Dung môi: dùng cho phản ứng được đề cập ở nhiều tài liệu khác nhau. Một số
tài liệu cho rằng phản ứng nên tiến hành trong điều kiện không có dung môi [56]
số khác lại tiến hành với dung môi là nước [19],[33],[35],[49] hay các dung môi
hữu cơ [38].

- Với dung môi là nước [19]: Lượng nước được khống chế trong khoảng tối thiểu
bằng với lượng nước được sinh ra và tối đa bằng 120% khối lượng sorbitol. Lượng
nước hiện diện trong hỗn hợp phản ứng ảnh hưởng đến tỉ lệ của sorbitan :
isosorbid tạo thành. Nếu lượng nước <10% (kl/kl) thì isosorbid được tạo ra nhiều
hơn và ngược lại nếu >10% thì chủ yếu là tạo thành sorbitan (sản phẩm do
sorbitol tách 1 phân tử nước).
- Với dung môi hữu cơ [38]: Dung môi được dùng phải là dung môi có khả năng
tạo thành hỗn hợp đẳng phí với nước, có nhiệt độ sôi lớn hơn nhiệt độ sôi của
nước, đặc biệt là trong khoảng 120-150
o
C, ngoại trừ ester như EtOAc vì có thể
ester hoá các nhóm –OH còn lại của isosorbid. Ngoài ra dung môi này còn phải
có khả năng hoà tan isosorbid trong điều kiện phản ứng xảy ra (nhiệt độ cao) mà
ít hoà tan nguyên liệu, sản phẩm phụ. Một số dung môi thường dùng: xylen,
anisol, diclorobenzen, nonan…
 Nhiệt độ: cần cho phản ứng tách nước rất khác nhau cho mỗi phương pháp tuỳ
thuộc vào điều kiện phản ứng, nhưng nói chung thay đổi từ 60-200
o
C
[19],[33],[35],[49],[56] . Nhiệt độ càng tăng, tốc độ phản ứng càng tăng, thời gian
tiến hành phản ứng giảm nhưng nhiệt độ cao lại làm cho phản ứng tạo ra nhiều
sản phẩm phụ.
 Tách sản phẩm: Sau khi phản ứng kết thúc, để tách sản phẩm có nhiều cách
như:
Kết tinh lại từ dung môi.[19]
- Chiết với ethanol, methanol hay nước.[19], [48]
- Chưng cất phân đoạn ở áp suất thấp 130
o
C, <10 Pa (0,07mmHg). [35],[48],[58]
 Tinh chế: Để sản phẩm được tinh khiết hơn có thể tiến hành tinh chế bằng

cách:
- Phương pháp sắc ký. [20]
- Kết tinh lại từ dung dòch nước, ethanol, methanol. Phương pháp này cần có dung
dòch isosorbid trong nước, ethanol, methanol khá đậm đặc (≥ 90%), sau đó dùng
isosorbid làm mồi cho sự kết tinh và để lạnh.[19],[35]
- Chưng cất dưới áp suất thấp và nhiệt độ cao: 75
o
C / 0,3 mmHg; 124-150
o
C /
0,35mmHg [48]; 130
o
C / <10Pa (0,07mmHg) [35]. Trong quá trình chưng cất để
sản phẩm được tinh khiết hơn, có thể thêm vào các ion hydrid như natri borohyrid
(NaBH
4
) [19],[48]


6
-Kết hợp cả hai phương pháp trên.
Sau đây là một số qui trình đã được nghiên cứu và tiến hành trên thế giới:
2.2.3.1. Qui trình 1 [35]
Tiến hành phản ứng với dung dòch sorbitol 50% trong nước, xúc tác là hỗn hợp
hai kim loại (Pd/Cu) và acid propionic ở 270
o
C trong môi trường khí hidro, áp
suất 60 Bar (40054 mmHg/ 59 atm), thời gian 2h, xúc tác được loại ra bằng cách
lọc và chưng cất. Isosorbid được tách ra bằng cất ở 130
o

C, P<0,07mmHg. Hiệu
suất 38%. Lượng polymer <1%.






Sơ đồ 2.2.1. Điều chế isosorbid với xúc tác Pd/Cu và acid propionic
2.2.3.2. Qui trình 2 [56]
Tiến hành phản ứng với sorbitol nóng chảy, xúc tác HCl khí và một acid
carboxylic hay anhydrid acid (khoảng 5 mol % so với sorbitol). Nhiệt độ 100
o
C
trong 3h ở bình phản ứng chòu áp suất. Sau đó, xả nén và trung hoà với NaOH
đậm đặc ở 20-40
o
C. Sản phẩm được tách ra bằng chiết với EtOAc. Hiệu suất 70-
85%.
Sơ đồ 2.2.2. Điều chế isosorbid với xúc tác HCl dạng khí.
2.2.3.3. Qui trình 3 [19]
Tiến hành phản ứng với xúc tác là acid sulfuric hoặc acid p-toluensulfonic, nhiệt
độ 130-140
o
C, dung môi xylen trong môi trường khí nitrogen để tránh sự oxi hoá.
Isosorbid thu được bằng cách làm lạnh dung môi, kết tinh sản phẩm.

Chưng cất ở
P<0,07 mmHg
t

o
= 130
o
C
Hỗn hợp
p
hản ứn
g
Xúc tác
Lọc
BÌNH PHẢN ỨNG
Môi trường khí H
2
,
P =60 bar
t
o
= 270
o
C
t = 2 h
Dung dòch sorbitol 50%
Xúc tác: Pd/Cu
a.propionic
Cắn isosorbid
Dòch EtOAc
1.NaOH đđ
t
o
= 20-40

o
C
2.Chiết EtOAc
Hỗn hợp
phản ứng
Xả nén
BÌNH PHẢN ỨNG
Sorbitol nóng chảy
t
o
= 100
o
C
t = 3 h
HCl khí
Acid carboxylic
Isosorbid


7
Sorbitol





Thu hồi dung môi
Sơ đồ 2.2.3. Điều chế isosorbid với xúc tác acid sulfuric hoặc
acid p-toluensulfonic trong dung môi xylen.
Thiết bò điều chế isosorbid theo qui trình 3 khá phức tạp (xem hình 2.2.1).

Hình 2.2.1. Thiết bò điều chế isosorbid theo qui trình 3.
 Chú thích:
1. Bình phản ứng 9, 10. Bộ phận tạo nhiệt
2. Bể tắm dầu 11. Ống dẫn gia nhiệt
3. Bình kết tinh sản phẩm 12,13. Ống dẫn chất lỏng
4. Bể đá lạnh 14. Sinh hàn
5. Xúc tác 15. Bình lóng tách nước
6, 7, 8. Máy bơm 16. Máy khuấy
Isosorbid
tinh khiết
Dung môi
Acid xúc tác
BÌNH
PHẢN
ỨNG
Tinh chế
isosorbid
Isosorbid
thu được


8
 Nhận xét
Hầu hết các phương pháp đều đòi hỏi trang thiết bò phức tạp và điều kiện tiến
hành khó khăn, khó áp dụng trọn vẹn trong điều kiện tại Việt Nam. Do đó, việc
khảo sát để chọn các tác nhân cũng như phương pháp, điều kiện loại nước là mục
tiêu chính của đề tài.
2.2.4. Cơng dụng [16], [50]
Isosorbid là sản phẩm trung gian của quá trình điều chế isosorbid dinitrat nhưng

đây cũng là thuốc lợi tiểu được sử dụng từ 1974. Trong nhãn khoa, do tác dụng
làm hạ nhãn áp nên isosorbid được dùng trong điều trò glaucoma.
2.2.5. Tác dụng phụ – Chống chỉ định [16]
Tác dụng phụ: nhức đầu, chóng mặt, nôn ói.
Chống chỉ đònh: các bệnh nhân vô niệu do bệnh thận nặng và những bệnh nhân
không đáp ứng với isosorbid.
2.2.6. Liều dùng [16]
1-3 g/kg, 2-3 lần/ngày.
2.3. ĐẠI CƯƠNG VỀ ISOSORBID DINITRAT
2.3.1. Tên khoa học và cơng thức cấu tạo [12],[62]
C
6
H
8
O
8
N
2
P.t.l: 236,14
Tên khoa học: 1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol dinitrat
2.3.2. Tính chất [12],[62]
Bột kết tinh trắng mòn. Không mùi hay gần như không mùi.
Rất dễ tan trong aceton, dễ tan trong cloroform, ethanol 95
o
. Ít tan trong nước.
Nhiệt độ nóng chảy = 69-72
o
C.
2.3.3. Điều chế [12]

isosorbid isosorbid dinitrat
O
O
H
H
ONO
2
H
H
O
2
NO
O
O
HO
OH
O
O
O
2
NO
ONO
2
nitrat hóa

9
Quá trình nitrat hóa isosorbid là một quá trình tưởng như đơn giản tuy nhiên lại
là một quá trình cần nghiên cứu kỹ và thận trọng vì đây là phản ứng ester hóa với
một acid vô cơ và khi sử dụng hỗn hợp ester hóa của acid nitric dễ gây nổ vì thế
khảo sát điều kiện phản ứng là việc làm hết sức quan trọng. Các tài liệu mà
chúng tôi tham khảo đều không đề cập đến điều kiện phản ứng này. Tuy vậy,
trước đây đã có các nghiên cứu về việc nitrat hoá những hợp chất tương tự như
glycerol để tạo nitroglycerin hay D-isoidid tạo D-isoidid dinitrat.
 Nitrat hoá glycerol [52]
Tác nhân nitrat hoá là hỗn hợp HNO
3
và H
2
SO
4
. Phản ứng tạo ra hợp chất nitrat
có khả năng gây nổ rất cao do đó nhiệt độ tiến hành không vượt quá 20
o
C, thường
được tiến hành ở khoảng < 15
o
C. Phản ứng được tiến hành chậm nhằm tránh sự
tăng nhanh nhiệt độ. Sau đó, dùng một lượng có thể tích gấp đôi nước lạnh tách
sản phẩm.
 Nitrat hoá D-isoidid (1,4:3,6 dianhydro-D-iditol) [38],[58]
D-isoidid là một đồng phân của isosorbid. Để nitrat hoá các nhóm –OH, tác nhân
nitrat hoá được dùng là acid nitric và hỗn hợp anhydrid acetic-acid acetic (2:1).
Nhiệt độ < 5
o
C. Phản ứng được tiến hành trong 2h và cũng được dừng lại bằng

cách cho vào gấp đôi lượng nước lạnh. Ngoài ra, để tinh chế sản phẩm còn dùng
đến dung môi là methanol nóng và than hoạt, sau đó để nguội cho D-isoidid kết
tinh lại.
2.3.4. Hấp thu – Chuyển hố – Đào thải [7],[11],[16], [50]
 Hấp thu: Isosorbid dinitrat được hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá nhưng cũng
nhanh chóng bò chuyển hoá, sinh khả dụng (SKD)=22%, có tác dụng sau 15-40
phút. Dạng dùng dưới lưỡi SKD=59%, cho nồng độ tối đa trong huyết tương sau 6
O
O
H
H
HO
OH
D-isoidid
O
O
H
H
ONO
2
ONO
2
HNO
3
/Ac
2
O,AcOH
D-isoidid dini
t
ra

t
H
2
C
HC
H
2
C
OH
OH
OH
HNO
3
H
2
SO
4
H
2
C
HC
H
2
C
ONO
2
ONO
2
ONO
2

Glycerol
Nitroglycerin


10
phút và giảm nhanh chóng (T
1/2
= 45 phút). Dạng tác dụng kéo dài cho SKD có
thể lên đến 75%, có tác dụng sau 30 phút và kéo dài khoảng 12h.
 Chuyển hoá: Chuyển hoá sinh học của các hợp chất nitrat hữu cơ là kết quả của
sự thuỷ phân và khử hóa được xúc tác bởi các enzym của gan.
2 R-O-NO
2
2[ H-O-N=O ] + 2ROH
2R-SH(glutation reductase )
2NO + 2H
2
O + R-S-S-R
Các enzym này sẽ chuyển các ester nitrat hữu cơ dễ tan trong lipid thành chất
chuyển hoá dễ tan trong nước và thành gốc tự do nitooxyd. Chính gốc tự do này
có tác dụng giãn mạch. Các chất chuyển hoá khác tạo thành cũng có tác động
giãn mạch nhưng yếu hơn.
Con đường chuyển hoá chính của isosorbid dinitrat trong cơ thể là denitrat hoá
sau đó liên hợp với acid glucuronic. Chất chuyển hoá chính là isosorbid-2-
mononitrat và isosorbid-5-mononitrat có thời gian bán thải dài hơn (2-5h).
 Đào thải: Thuốc và sản phẩm chuyển hoá được đào thải qua nước tiểu.
2.3.5. Tác dụng dược lý [11],[16]
Isosorbid dinitrat có tác dụng giãn cơ trơn bao gồm cơ trên động mạch và tónh
mạch mà không ảnh hưởng đến cơ tim và cơ vân. Làm giãn rõ rệt các động mạch
và tónh mạch lớn nên làm giảm tiền gánh, hậu gánh góp phần làm giảm tiêu thụ

oxygen cho cơ tim.
Gây tái phân phối máu và làm tăng tuần hoàn phụ ở vùng cơ tim bò thiếu máu.
Sự giảm tiền gánh làm tăng chênh lệch áp suất tưới máu thành tâm thất. Điều
này có lợi cho tưới máu nội tâm mạc.
2.3.6. Cơ chế tác động [7],[11],[16]
Isosorbid dinitrat giải phóng nitric oxid (NO), hoạt hoá guanylate cyclase kích
thích tổng hợp guanosin-3’,5’-monophosphat vòng (cGMP) dẫn đến sự
dephosphoryl hoá của myosin làm giãn mạch.







Sơ đồ 2.3.1. Cơ chế tác động của các thuốc giãn mạch nitrat
2.3.7. Chỉ định [7],[11],[16]
Phòng và điều trò cơn đau thắt ngực ở mọi thể, cắt cơn đau thắt ngực ở mọi thể.
NITRAT
NO
GTP
c-Guanylat Guanylat
c-GMP
Myosine-LC-PO
4

GIÃN CƠ TRƠN
Myosine-LC

11
Phù phổi cấp.
2.3.8. Độc tính [7],[11],[16]
Nhức đầu (giãn mạch não): thường gặp, biến mất khi ngừng thuốc và giảm liều.
Giãn mạch ngoại vi gây chứng đỏ bừng.
Cần thận trọng khi có chảy máu não hay chấn thương đầu.
Sử dụng liều cao (>120mg/ngày), trong thời gian dài sẽ dẫn đến hiện tượng dung
nạp thuốc. Nên dùng gián đoạn isosorbid dinitrat trong ngày.
2.3.9. Chống chỉ định [7],[11],[16]
Suy tim
2.3.10. Dạng dùng – Liều dùng [11]
Bảo quản: Bảng B ( dạng uống và đặt dưới lưỡi giảm độc B) [1]
 Dạng dùng: Viên ngậm dưới lưỡi, viên nén, viên tác dụng kéo dài, thuốc tiêm.
 Liều dùng:
Viên ngậm dưới lưỡi 2,5-10 mg mỗi 2-3 h
Viên nhai 5-10 mg mỗi 2-3 h
Viên uống 10-40 mg mỗi 6 h
Viên tác dụng kéo dài 40-80mg mỗi 8-12 h
Dòch truyền 2 mg/h
2.3.11. Một số chế phẩm lưu hành trên thị trường
Bảng 2.3.1. Các chế phẩm chứa isosorbid dinitrat trên thò trường
Tên Dạng dùng Hàm lượng Isosorbid dinitrat
APO-ISDN
Viên ngậm dưới lưỡi
Viên nén
5mg
10mg, 30mg
ISO MACK Retard Viên nang 20mg, 40mg
ISO MACK Spray Thuốc xòt họng 1,25mg/0.09mlx20ml
ISOKET 0,1% Dung dòch tiêm truyền 0.1% x 10 ml/ống

ISOMONIT 60 Retard Viên phóng thích kéo dài 60 mg
RISORDAN
5mg/10mg/LP20mg
Viên nén
Viên tác dụng kéo dài
5 mg, 10 mg
20 mg
SORBIDIN Viên nén 10 mg
DILATRATE Viên tác dụng kéo dài 40 mg
ISORDIL Viên nén 5 mg, 10 mg





12
O
O
OH
OH
O
O
OH
ONO
2
HNO
3
O
O
OH

ONO
2
2.4.SƠ LƯỢC VỀ ISOSORBID MONONITRAT
2.4.1. Tên khoa học và công thức cấu tạo





C
6
H
9
O
6
N

P.t.l: 191,1
Tên khoa học: 1, 4:3,6-dianhydro-D-glucitol -5-nitrat
Biệt dược : Imdur, Ismo, Corangin, Monicor
2. 4.2. Điều chế





isosorbid isosorbid -5-initrat
Trên thế giới có nhiều quy trình khác nhau nghiên cứu điều chế isosorbid-5-
nitrat. Theo các tài liệu tham khảo, isosorbid-5-nitrat có thể được điều chế từ
isomannid hoặc isosorbid.

2.4.2.1. Điều chế isosorbid -5-nitrat từ isomannid [55]


















Sơ đồ 2.4.1. Điều chế isosorbid -5-nitrat từ isomannid
Isosorbid -5-nitrat
Isosorbid-2-benzoat-
5-nitrat
Isosorbid-2-benzoat
Acid acetic băng
KOH/ethanol
t
o
= 50
o

C
Isomannid
Isomannid-2-p-
toluensulfonat
Kali benzoat
Dimethylformamid
1.Nước, KOH
2. Acid p-toluensulphonic
t
o
= 5
o
C
t = 6h
Đ
un hồi lưu 2h
HNO
3



13
Thực hiện phản ứng ester hoá giữa isomannid và acid p-toluensulfonic trong môi
trường xúc tác KOH ở 5
o
C trong 6h tạo isomannid -2-p-toluensulfonat. Đun hồi
lưu 2h sản phẩm tạo thành. Sản phẩm phản ứng với kali benzoat trong dung môi
dimethylformamid tạo isosorbid-2-benzoat. Nitrat hoá nhóm OH còn lại của
isosorbid-2-benzoat, sau đó thủy phân tách nhóm benzoat thu được isosorbid-5-
nitrat.

 Nhận xét: Phương pháp này có ưu điểm phản ứng xảy ra chọn lọc nên chỉ tạo ra
isosorbid-5-nitrat. Tuy nhiên, phương pháp này cũng gặp nhiều khó khăn như
isomannid đắt tiền, không có sẵn trên thò trường, qui trình điều chế chưa được
nghiên cứu kỹ. Ngoài ra, phương pháp này trải qua nhiều giai đoạn phức tạp, kéo
dài, sử dụng hoá chất đắt tiền. Do đó, phương pháp này không thích hợp để điều
chế isosorbid-5-nitrat ở qui mô lớn.
2.4. 2.2. Điều chế isosorbid-5-nitrat từ isosorbid [23],[29],[30], [45] ,[54]
Sau đây là một số phương pháp điều chế isosrbid-5-nitrat từ isosorbid đã được
nghiên cứu và điều chế
 Phương pháp 1 [29]
Nitrat hoá trục tiếp isosorbid bằng HNO
3
đđ hoặc hỗn hợp nitrat gồm HNO
3
,
anhydrid acetic, acid acetic ở nhiệt độ 10-15
o
C trong 2h tạo ra hỗn hợp gồm
isosorbid-5-nitrat, isosorbid-2-nitrat, isosorbid dinitrat và isosorbid. Sau đó, tinh
chế bằng sắc ký cột.
Sơ đồ 2.4.2. Điều chế isosorbid -5-nitrat bằng phương pháp nitrat hoá trực tiếp
Nhận xét: Phương pháp này không khả thi vì phản ứng nitrat hoá không chọn
lọc, tinh chế bằng sắc ký cột tốn nhiếu thời gian, chi phí mà hiệu suất không cao.
 Phương pháp 2 [23],[30],[54]
Nitrat hoá hoàn toàn isosorbid tạo isosorbid dinitrat. Sau đó thực hiện phản ứng
khử hóa isosorbid dinitrat bằng hydrazin hydrat trong hỗn hợp dung môi
tetrahydrofurfural (THF) và methanol ở nhiệt độ sôi trong 2h tạo thành hỗn hợp
Tinh chế bằng sắc ký cộ
t

Isosorbid
Hỗn hợp nitrat
Hỗn hợp HNO
3
,
anhydrid acetic,
acid acetic
Isosorbid-2-nitrat
t
o
= 10-15
o
C
t = 2h
Isosorbid-5-nitrat