Khảo sát đặc điểm lâm sàng, sinh học và bước đầu đánh giá hiệu quả điều trị của decitabine trên bệnh nhân loạn sinh tủy tại bệnh viện truyền máu huyết học thành phố hồ chí minh

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
----------------

LÊ THỊ HÀ

KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HỌC VÀ
BƢỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA
DECITABINE TRÊN BỆNH NHÂN LOẠN SINH TỦY
TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

---------------

LÊ THỊ HÀ

KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, SINH HỌC VÀ
BƢỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA
DECITABINE TRÊN BỆNH NHÂN LOẠN SINH TỦY
TẠI BỆNH VIỆN TRUYỀN MÁU HUYẾT HỌC
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

CHUYÊN NGÀNH: TRUYỀN MÁU - HUYẾT HỌC
KHÓA HỌC: 2018 – 2021
MÃ SỐ: NT 62 72 25 01

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC:
TS. BS. NGUYỄN PHƢƠNG LIÊN

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2021

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu và kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được cơng
bố trong bất kì cơng trình nào khác.

Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm với cam đoan của mình.
TP. Hồ Chí Minh, ngày 29 tháng 11 năm 2021
Người viết cam đoan

Lê Thị Hà

.


.

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
MỤC LỤC
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ................................................................................i
DANH MỤC BẢNG.............................................................................................iv
DANH MỤC BIỂU ĐỒ .......................................................................................vi
DANH MỤC SƠ ĐỒ .......................................................................................... vii
DANH MỤC HÌNH .......................................................................................... viii
ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................................1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .............................................................4
1.1. Tóm tắt về MDS ..............................................................................................4
1.2. Định nghĩa MDS ..............................................................................................4
1.3. Lịch sử về MDS ...............................................................................................4
1.4. Dịch tễ của MDS..............................................................................................6
1.5. Bệnh học MDS.................................................................................................7
1.6. Biểu hiện lâm sàng của MDS ........................................................................11
1.7. Chẩn đoán và phân loại MDS ........................................................................12
1.8. Các yếu tố tiên lượng. ....................................................................................22
1.9. Điều trị MDS .................................................................................................24

1.10. Đánh giá đáp ứng điều trị MDS ...................................................................30
1.11. Tổng quan về decitabine trong điều trị MDS ..............................................30
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..............36
2.1. Đối tượng nghiên cứu ....................................................................................36
2.2. Phương pháp nghiên cứu ...............................................................................37
2.3. Sơ đồ nghiên cứu ...........................................................................................43
2.4. Phương pháp thu thập số liệu.........................................................................43
2.5. Định nghĩa biến số .........................................................................................44
2.6. Xử lý số liệu ...................................................................................................48
2.7. Vấn đề y đức ..................................................................................................49
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .........................................................50
3.1. Đặc điểm dịch tễ, tế bào học và SHPT ..........................................................50
3.2. Kết quả đánh giá đáp ứng điều trị theo IWG 2006 và thời gian sống còn ....58
.


.

3.3. Tác dụng phụ và độc tính của decitabine.......................................................71
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ..................................................................................73
4.1. Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, tế bào học và SHPT ..........................................73
4.2. Kết quả đáp ứng điều trị theo IWG 2006 và thời gian sống còn ...................80
4.3. Tác dụng phụ và độc tính của decitabine.......................................................87
4.4. Hạn chế của nghiên cứu .................................................................................89
KẾT LUẬN ..........................................................................................................90
KIẾN NGHỊ.........................................................................................................92
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ CỦA TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

.


.

i

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
Tên đầy đủ

Tên viết tắt

Dịch nghĩa tiếng việt

TIẾNG VIỆT
BCH

Bạch cầu hạt

BV TMHH

Bệnh viện Truyền máu Huyết
học

ĐTĐ

Đái tháo đường

GTBG

Ghép tế bào gốc

HCL

Hồng cầu lắng

KTC

Khoảng tin cậy

NST

Nhiễm sắc thể

SHPT

Sinh học phân tử

THA

Tăng huyết áp

TTM

Truyền tĩnh mạch

VGSV B

Viêm gan siêu vi B

TIÊNG ANH
AML

Acute myeloid leukemia

Bạch cầu cấp dòng tủy

AMLFS

Free survival acute myeloid
leukemia

Thời gian sống không tiến
triển thành bạch cầu cấp dòng
tủy

BM

Bone marrow

Tủy xương

CCSS

Comprehensive Cytogenetic
Scoring System

Hệ thống chấm điểm di
truyền tế bào tồn diện

CMML

Chronic myelomonocytic
leukemia

Bạch cầu dịng tủy mono mạn
tính

CR

Complete Response

Đáp ứng hoàn toàn

.


.

ii

Del

Delete

Mất

EPO

Erythropoietin

Erythropoietin

FAB

French – American – British

Pháp - Mỹ - Anh

FDA

Food and Drug Administration Cục quản lý thực phẩm và
dược phẩm Hoa Kỳ

HLA

Human Leucocyte Antigen

Kháng nguyên bạch cầu của
người

HMA

Hypomethylating agents

Tác nhân chống methyl hóa

IPSS-R

Revised International

Prognostic Scoring System

Hệ thống tính điểm tiên
lượng quốc tế được sửa đổi

ITP

Immune thrombocytopenia

Giảm tiểu cầu miễn dịch

LLN

Lower limit of normal

Giới hạn dưới bình thường

mCR

Marrow complete response

Đáp ứng tủy hoàn toàn

MDS

Myelodysplastic syndrome

Hội chứng loạn sinh tủy

MDS-MLD

Myelodysplastic syndrome
with multilineage dysplasia

Hội chứng loạn sinh tủy với
loạn sinh đa dòng

MDS-EB

MDS with excess blasts

Loạn sinh tủy với tăng sinh tế
bào non

MDS-RS

MDS with ring sideroblasts

Loạn sinh tủy với nguyên bào
sắt vòng nhẫn

MDS-SLD

MDS with single lineage
dysplasia

Loạn sinh tủy với loạn sinh
đơn dòng

ORR

Overall response rate

Tỉ lệ đáp ứng chung

OS

Overall survival

Thời gian sống toàn bộ

PB

Peripheral blood

Máu ngoại biên

PFS

Progression-free survival

Thời gian sống không tiến
triển bệnh

PMF

Primary myelofibrosis

Xơ tủy nguyên phát

PNH

Paroxysmal nocturnal
hemoglobinuria

Tiểu huyết sắc tố kịch phát về
đêm

.


.

iii

Đáp ứng một phần

PR

Partial response

RAEB

Refractory anemia with excess Thiếu máu kháng trị với tăng
blasts
blast

RARS

Refractory anemia with ring

sideroblasts

Thiếu máu kháng trị với
nguyên bào sắt vòng nhẫn

RCMD

Refractory cytopenia with
multilineage dysplasia

Giảm các dòng tế bào máu
kháng trị với loạn sinh tủy đa
dòng

RCUD

Refractory cytopenia with
unilineage dysplasia

Giảm tế bào kháng trị với
loạn sinh chưa phân loại

RS

Ring sideroblasts

Nguyên bào sắt vòng nhẫn

SLD

Single lineage dysplasia

Loạn sinh tủy đơn dịng

ULN

Upper limit of normal

Giới hạn trên bình thường

WBC

White blood cell

Bạch cầu

WHO

World Health Organization

Tổ chức y tế thế giới

WPSS

WHO Classification-Based
Prognostic Scoring System

Hệ thống cho điểm tiên lượng
của WHO

.


.

iv

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Các yếu tố nguy cơ hình thành MDS .........................................................9
Bảng 1.2: Tiêu chuẩn chẩn đoán MDS theo WHO 2016 ..........................................13
Bảng 1.3: Bất thường về di truyền trong MDS theo WHO 2016 .............................15
Bảng 1.4: Các xét nghiệm ban đầu chẩn đốn MDS ................................................16
Bảng 1.5: Những hình thái tế bào loạn sinh trong máu và tuỷ xương ......................18
Bảng 1.6: Đột biến gen thường gặp trong MDS và tiên lượng .................................24
Bảng 1.7: Phác đồ các thuốc điều trị MDS ...............................................................29
Bảng 2.1: Những nguy cơ di truyền tế bào theo CCSS ............................................38
Bảng 2.2: Chấm điểm tiên lượng MDS theo IPSS-R................................................38
Bảng 2.3: Xếp nhóm nguy cơ MDS theo IPSS-R .....................................................39
Bảng 2.4: Chấm điểm tiên lượng MDS theo WPSS .................................................39
Bảng 2.5: Xếp nhóm tiên lượng MDS theo WPSS ...................................................40
Bảng 2.6: Tiêu chuẩn IWG 2006 đánh giá đáp ứng điều trị MDS ...........................40
Bảng 2.7: Định nghĩa biến số ....................................................................................45
Bảng 3.1: Triệu chứng lâm sàng trước điều trị .........................................................53
Bảng 3.2: Đặc điểm của huyết đồ .............................................................................53
Bảng 3.3: Phân bố mức độ giảm các dòng tế bào máu và số dòng loạn sinh ...........54
Bảng 3.4: Bất thường NST theo CCSS .....................................................................56
Bảng 3.5: Đột biến phát hiện trên NGS trên 13 người bệnh .....................................57
Bảng 3.6: Đặc điểm loạn sinh tuỷ theo phân loại WHO 2016 ..................................58
Bảng 3.7: Đặc điểm tiên lượng theo IPSS-R và WPSS ............................................58
Bảng 3.8: Thời gian từ lúc chẩn đoán đến lúc điều trị ..............................................59

Bảng 3.9: Thời gian nhập viện ..................................................................................59
Bảng 3.10: Kết quả đáp ứng điều trị theo IWG 2006 ...............................................63
Bảng 3.11: Một số yếu tố ảnh hưởng lên đáp ứng điều trị ........................................65
Bảng 3.12: Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống cịn........................................66
Bảng 3.13: Tác dụng phụ và độc tính của thuốc lên huyết học ................................71

.


.

v

Bảng 3.14: Tác dụng phụ và độc tính của thuốc ngồi huyết học ............................72
Bảng 4.1: So sánh giảm các dịng tế bào máu với một số nghiên cứu ......................75
Bảng 4.2 Phân loại loạn sinh tủy chỉnh sửa theo WHO 2016 .................................118
Bảng 4.3: Chấm điểm tiên lượng MDS theo IPSS-R..............................................120
Bảng 4.4: Những nguy cơ di truyền tế bào theo CCSS ..........................................120
Bảng 4.5: Xếp nhóm nguy cơ MDS theo IPSS-R ...................................................121
Bảng 4.6: Xếp nhóm tiên lượng MDS theo WPSS .................................................122
Bảng 4.7: Tiêu chuẩn IWG 2006 đánh giá đáp ứng điều trị MDS .........................124
Bảng 4.8: Phân độ xuất huyết theo WHO ...............................................................128
Bảng 4.9: Phân độ thiếu máu theo WHO ................................................................129

.


.

vi

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Phân bố độ tuổi người bệnh trong nghiên cứu .....................................50
Biểu đồ 3.2: Đặc điểm giới tính của mẫu nghiên cứu ...............................................51
Biểu đồ 3.3: Lý do nhập viện ....................................................................................51
Biểu đồ 3.4: Bệnh nền thường gặp ............................................................................52
Biểu đồ 3.5: Tỉ lệ tế bào blast trong tủy xương ........................................................55
Biểu đồ 3.6: Số chu kỳ điều trị ..................................................................................60
Biểu đồ 3.7: Tỉ lệ người bệnh phụ thuộc truyền HCL sau điều trị ...........................62
Biểu đồ 3.8: Tỉ lệ người bệnh phụ thuộc truyền tiểu cầu sau điều trị .......................62
Biểu đồ 3.9: Xác suất sống toàn bộ ...........................................................................63
Biểu đồ 3.10: Xác suất sống không tiến triển bệnh ..................................................64
Biểu đồ 3.11: Xác suất sống không tiến triển thành AML .......................................64
Biểu đồ 3.12: Xác suất OS; AMLFS khác nhau giữa hai nhóm IPSS-R ..................68
Biểu đồ 3.13: Xác suất OS, AMLFS khác nhau giữa hai nhóm đạt CR và khơng đạt
CR..............................................................................................................................69
Biểu đồ 3.14: Xác suất OS, AMLFS khác nhau giữa hai nhóm đạt đáp ứng và không
đạt đáp ứng điều trị....................................................................................................69
Biểu đồ 3.15: Xác suất OS, AMLFS khác nhau giữa hai nhóm điều trị ≤ 4 chu kỳ và
nhóm điều trị > 4 chu kỳ. ..........................................................................................70
Biểu đồ 3.16: Số chu kỳ điều trị ảnh hưởng lên PFS ................................................70
Biểu đồ 3.17: Xác suất PFS khác nhau giữa hai nhóm đạt CR và ORR so với nhóm
khơng đạt CR và ORR...............................................................................................71

.


.

vii

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu .....................................................................................43
Sơ đồ 2.2: Biến số trong nghiên cứu .........................................................................44
Sơ đồ 3.1: Sơ đồ sơ lược về hiệu quả điều trị ...........................................................61

.


.

viii

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Tỉ lệ mắc MDS theo tuổi, giới ...................................................................7
Hình 1.2: Sơ đồ tạo máu trong tuỷ xương ..................................................................8
Hình 1.3: Cơ chế bệnh sinh của MDS.......................................................................10
Hình 1.4: Hình ảnh tế bào loạn sinh trên lam máu và lam tủy .................................19
Hình 1.5: Điều trị hỗ trợ MDS ..................................................................................29
Hình 1.6: Cấu trúc phân tử của decitabine ...............................................................31
Hình 1.7: Cơ chế của decitabine ...............................................................................32

.


.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hội chứng loạn sinh tuỷ (Myelodysplastic syndrome: MDS) là một nhóm tân
sinh dịng tế bào tạo máu khơng đồng nhất đặc trưng bởi sự biệt hoá bất thường, rối
loạn hình thái tế bào, giảm một hoặc nhiều dịng tế bào máu và tăng nguy cơ tiến
triển thành bạch cầu cấp dịng tủy (Acute myeloid leukemia: AML). MDS có thể bị
ở mọi lứa tuổi nhưng tỉ lệ mắc bệnh tăng lên theo cấp số nhân từ sau 40 tuổi [62].
Đây là một bệnh lý thường gặp trong chuyên khoa huyết học. Tần suất mắc chung
trong dân số là 4,5 trên 100.000 người/1 năm [83]. Theo thống kê ở Mỹ, tần suất
mắc năm 2010 là 5,6; năm 2015 là 4,1 trên 100.000 người [107]. Tại Nhật Bản năm
2008, tần suất ở nam là 3,2; ở nữ là 2,5 trên 100.000 người [22]. Theo tổng kết sơ
bộ tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học (BV TMHH) trung bình có khoảng 100 ca
mới chẩn đoán MDS trong một năm [3].
Thời gian sống cịn trung bình trong khoảng 3 tháng đến 6 năm. Người bệnh
MDS thuộc nhóm nguy cơ cao cần đến nhóm thuốc chống methyl hóa (HMA:
Hypomethylating agents: azacitidine và decitabine) và ghép tế bào gốc (GTBG)
đồng loại ở những người bệnh trẻ. Các thử nghiệm lâm sàng với các thuốc HMA
cho thấy tỉ lệ đáp ứng khoảng 40% trong nhóm nguy cơ cao với thời gian đáp ứng
kéo dài trung bình 9-15 tháng. Người bệnh thất bại với các thuốc HMA có tiên
lượng xấu, có thời gian sống trung bình là dưới 5 tháng. GTBG đồng loại có thể
chữa khỏi cho 25-60% số người bệnh tùy thuộc vào nhóm tiên lượng nhưng bị hạn
chế vì người bệnh khi chẩn đốn thường lớn tuổi và nguồn người cho tế bào gốc
còn hạn chế [2].
Trước năm 2006, người bệnh MDS chủ yếu được điều trị triệu chứng như: truyền
chế phẩm máu, điều trị nhiễm trùng, điều trị nâng đỡ tổng trạng... Decitabine đã
được sử dụng tại Việt Nam từ năm 2008 và từ năm 2019 các thuốc HMA đặc biệt
decitabine tại Việt Nam đã được sử dụng phổ biến trên lâm sàng. Ở nước ngồi đã
có nhiều nghiên cứu đánh giá hiệu quả của nhóm các thuốc HMA trong giảm tần
suất truyền máu, tăng thời gian sống còn, kéo dài thời gian chuyển cấp… Tại Việt

.

.

2

Nam đã có một vài nghiên cứu của các tác giả: Huỳnh Thị Bích Huyền năm 2019 về
phân loại MDS theo phân loại Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) 2016, chủ yếu thuộc
loại MDS đa dòng (MDS-MLD: MDS with multilineage dysplasia) và chưa đánh
giá hiệu quả điều trị của MDS [3]. Năm 2015, tác giả Lại Thị Thanh Thảo đã báo
cáo 9 người bệnh được điều trị decitabine, với tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn
(CR:Complete Response) là 22,2%, nhưng số mẫu nghiên cứu còn hạn chế và chưa
đánh giá được thời gian sống toàn bộ (OS: Overall survival), sống không tiến triển
bệnh (PFS: Progression-free survival), sống không tiến triển thành AML (AMLFS:
Free survival acute myeloid leukemia) [4]. Năm 2021, Nguyễn Quang Hảo đã thực
hiện can thiệp lâm sàng không đối chứng ở 43 người MDS được điều trị decitabine với
đáp ứng chung 60,5%, giảm đáng kể tỉ lệ người bệnh phụ thuộc truyền chế phẩm máu,
tuy nhiên người bệnh của tác giả Nguyễn Quang Hảo chủ yếu thuộc nhóm nguy cơ
trung bình theo hệ thống tính điểm tiên lượng quốc tế được sửa đổi (IPSS-R:
Revised International Prognostic Scoring System), tỉ lệ người bệnh thuộc nhóm nguy
cơ cao, rất cao còn thấp và tác giả chưa đánh giá PFS, AMLFS [5].
Hiện tại với điều kiện chăm sóc nâng đỡ hóa trị liệu tốt hơn, số lượng người bệnh
được chẩn đoán MDS và điều trị với các thuốc HMA nhiều hơn. Nhóm thuốc
HMA đã được Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA: Food and
Drug Administration) công nhận năm 2006 [69], đưa vào các hướng dẫn điều trị
MDS của thế giới, cũng như phác đồ của BV TMHH vào năm 2019. Các xét
nghiệm sinh học phân tử (SHPT) cũng được sử dụng nhiều hơn trong chẩn đoán,
tiên lượng bệnh. Nên để đánh giá chính xác hơn đặc điểm lâm sàng, sinh học và
hiệu quả của decitabine trong điều trị MDS, đặc biệt trên đối tượng nguy cơ cao và
rất cao, chúng tôi thực hiện đề tài: “Mô tả đặc điểm lâm sàng, sinh học và bước đầu
đánh giá hiệu quả điều trị của decitabine trên bệnh nhân loạn sản tủy tại bệnh viện

truyền máu huyết học thành phố Hồ Chí Minh”, với mục tiêu nghiên cứu như sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, tế bào học, SHPT, phân nhóm tiên lượng bệnh theo
IPSS-R, WPSS.

.


.

3

2. Đánh giá đáp ứng điều trị theo IWG 2006 và xác định thời gian sống còn (OS,
PFS, AMLFS) sau 6 tháng và 1 năm.
3. Xác định tỉ lệ các tác dụng phụ và độc tính của decitabine.

.


.

4

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tóm tắt về MDS
MDS thường xảy ra phổ biến ở người lớn tuổi, nhưng tỉ lệ chính xác chưa được
xác định rõ ràng. Bệnh có khả năng tiến triển dần và có thể bị kết thúc bằng một
tình trạng chuyển cấp ở 20% người bệnh nên trước đây được gọi là tiền leukemia
[62]. Khi chuyển thành bệnh bạch cầu cấp, có xu hướng kháng với điều trị bạch cầu
cấp thông thường. Tỉ lệ sống tăng trong những năm gần đây vì cải thiện được việc
chăm sóc nâng đỡ, phân tầng nguy cơ tối ưu và điều trị các thuốc HMA (azacitadine

và decitabine) phù hợp. Hầu hết MDS là nguyên phát, chỉ có phần nhỏ là MDS thứ
phát. Phân loại chẩn đốn cần có sự phối hơp của biểu hiện lâm sàng, tế bào học và
di truyền học phân tử. Kết cục phụ thuộc vào biểu hiện lâm sàng, huyết đồ, hình ảnh
tủy và bất thường di truyền học tế bào và phân tử. Điều trị bao gồm: nâng đỡ, truyền
chế phẩm máu, bổ sung erythropoietin (EPO: epoetin alfa hay darbepoetin alfa)
nhóm các HMA (azacitidine và decitabine), lenalidomid, ATG ± cyclosporin và dị
GTBG tạo máu ở người bệnh thuộc nhóm nguy cơ cao, tái phát, kháng trị, trẻ tuổi,
có nguồn tế bào gốc.
1.2. Định nghĩa MDS
MDS là một nhóm tân sinh dịng tế bào tạo máu khơng đồng nhất bởi sự biệt hố
bất thường, rối loạn hình thái tế bào, giảm một hoặc nhiều dịng tế bào máu và tăng
nguy cơ tiến triển thành AML[62].
1.3. Lịch sử về MDS
Chẩn đoán MDS chủ yếu dựa vào hình thái tế bào từ đó là cơ sở để chúng ta làm
các xét nghiệm SHPT để chuẩn đoán loại trừ và tiên lượng bệnh. Tuy nhiên sinh
thiết tủy chưa được thực hiện cho đến năm 1920, nên MDS không được mô tả như
một hội chứng riêng biệt cho đến nữa đầu của thế kỷ thứ XX.

.


.

5

Vào giữa những năm 1920, Di Guglielmo ở Naples nước Ý đã mơ tả một nhóm
các rối MDS với hình dạng lạ liên quan đến dòng hồng cầu và giảm tế bào máu,
cuối cùng một số trường hợp đã tử vong. Nhiều năm sau đó, các nhà huyết học đã
mơ tả, một nhóm rối loạn sinh tủy khơng đồng nhất liên quan đến thiếu máu và rối
loạn chức năng hồng cầu được gọi là hội chứng Di Guglielmo là một thuật ngữ

được sử dụng thường xuyên và đôi khi vẫn được sử dụng để mơ tả bệnh bạch cầu
cấp dịng hồng cầu (AML-M6). Một số trường hợp hội chứng Di Guglielmo ngày
nay được phân loại lại gọi là MDS.
Thuật ngữ MDS ngày này, trước kia được gọi là: “thiếu máu kháng trị” vào năm
1930 để mô tả các người bệnh bị thiếu máu khơng giải thích được do hậu quả của
việc tủy giảm sản xuất và không đáp ứng với điều trị bằng hematinics: muối sắt và
chất chiết xuất từ gan được tìm thấy bởi Minot và Murphy vào đầu năm 1920 để
chữa bệnh thiếu máu ác tính ở thời điểm đó.
Năm 1949, Hamilton-Paterson ở Ln Đơn đã sử dụng thuật ngữ “thiếu máu tiền
leukemia” (preleukaemic anemia) để mô tả các người bệnh bị thiếu máu kháng trị.
Năm 1970, Dreyfus đã đề xuất tên gọi là: ”thiếu máu kháng trị với tăng blast
dịng tủy”. Năm 1976, ơng và các đồng nghiệp đã đề xuất sơ bộ phân loại hội chứng
này. Dreyfus đã xuất bản một bài báo trong đó: Thiếu máu kháng trị với sự tăng của
myeloblasts đã được lan rộng, nó như bệnh bạch cầu cấp tiềm tàng.
Năm 1976, phân loại Pháp-Mĩ-Anh (FAB: French – American – British) ra đời,
bệnh bạch cầu cấp được xác định bởi sự hiện diện của ≥ 30 % tế bào blast trong tủy;
các báo cáo ban đầu cũng bao gồm hai hội chứng tiền leukemia (preleukemia) nên
được phân biệt với bệnh bạch cầu cấp, thiếu máu kháng trị có tăng blast (refractory
anemia with excess blasts: RAEB) và bệnh bạch cầu mạn dòng tủy mono (chronic
myelomonocytic leukemia: CMML), được xác định bởi > 1 K/μL bạch cầu đơn
nhân trong máu. Bởi vì hầu hết người bệnh bị tiền bệnh bạch cầu không tiếp tục
phát triển thành bệnh bạch cầu, nhóm FAB đề xuất thuật ngữ hội chứng rối loạn

.


.

6

tăng sinh tủy (dysmyelopoietic syndrome) như là một thuật ngữ thay thế cho bệnh
tiền leukemia.
Một vài năm sau đó, hội chứng rối loạn tăng sinh tủy của người Hồi giáo đã được
sửa đổi thành MDS theo người Viking và vẫn được sử dụng cho đến ngày nay.
Phân loại FAB năm 1976 chỉ bao gồm hai phân nhóm hội chứng rối loạn tăng
sinh tủy, nhưng năm 1982, FAB đã đề xuất một phân loại MDS cụ thể dựa trên 4
yếu tố sau: (1) Tỉ lệ phần trăm của tế bào blast và đặc điểm hình thái trong máu
ngoại vi và trong tủy xương. (2) Nguyên bào sắt vòng nhẫn. (3) Số lượng tế bào
mono trong máu ngoại vi. (4) Thể Auer rods.
FAB đã chia làm 5 loại MDS bao gồm: thiếu máu kháng trị (refractory anemia:
RA), thiếu máu kháng trị với nguyên bào sắt vòng nhẫn (refractory anemia with
ring sideroblast: RARS), RAEB (được xác định bởi 5 - 19% blast tủy), thiếu máu
kháng trị với tăng blast biến đổi (RAEB-t, được xác định bằng 20-29% blast trong
tủy) và CMML. Những giới hạn trong phân loại FAB 1982, đã chứng minh tầm ảnh
hưởng và là cơ sở của các phân loại tiếp theo của MDS và các rối loạn liên quan của
WHO [60]. Sau đó WHO đã đề xuất phân loại mới cho MDS vào năm 2008 và có
chỉnh sửa 2016, dựa trên thông số mô tả đặc điểm sinh học của bệnh như số lượng
tế bào máu ngoại vi, đặc điểm loạn sinh dòng, và bất thường di truyền tế bào. Phân
loại gần nhất của WHO vào 2016 mang đến định nghĩa mới hơn từ đó mang đến giá
trị tiên lượng về thời gian tiến triển và thời gian sống còn của bệnh.
1.4. Dịch tễ của MDS
MDS có thể gặp ở mọi tuổi, nhưng tần suất tăng theo tuổi, đặc biệt tăng lên cấp
số nhân từ sau 40 tuổi. Tần suất mắc chung của dân số là 4,5 trên 100.000 người/
năm. Hiếm gặp ở trẻ em/trẻ vị thanh niên và người lớn trẻ hơn 40 tuổi tần suất 0,1
trên 100.000 người/năm. Tần suất mắc bệnh tăng lên đến 26,6 trên 100.000 người ở
độ tuổi 70-79 tuổi, 55,4 trên 100.000 người ở độ tuổi ≥ 80 tuổi [62], [83]. Theo
thống kê của Mỹ năm 2012 ước tính có khoảng > 10.000 người mới mắc MDS ở
Hoa Kỳ hàng năm và có 60.000 người bệnh với MDS đang sống tại Mỹ. Theo thống

.

.

7

kê ở Mỹ, từ năm 2003-2008, tần suất mắc MDS là 4,4 đến 4,6 trên 100.000 người,
năm 2010 tần suất 5,6 và năm 2015 là 4,1 trên 100.000 người [73]. Tỉ lệ này tăng
theo tuổi với tần suất 7,1 trên 100.000 người ở tuổi 60-69, tăng lên thành 35,5 trên
100.000 người ≥ 80 tuổi. Tuổi trung bình được chẩn đốn ở Mỹ là 76 tuổi, với tỉ lệ
86,4% người bệnh ≥ 60 tuổi, và hơn một nữa người bệnh ≥ 75 tuổi [107]. Tại Nhật
Bản năm 2008 tần suất ở nam là 3,2 trên 100.000 người, ở nữ là 2,5 trên 100.000
người [22]. Tuổi trung bình chẩn đốn MDS là 70-74 tuổi [83].
Tần suất mắc bệnh ở nam nhiều gấp 1,5 lần nữ, gặp nhiều hơn ở người da trắng
[62], [73].

Tỉ lệ mắc (số ca/100.000 dân)

Tỉ lệ MDS theo tuổi

Nam

Nữ

Nhóm tuổi

Hình 1.1: Tỉ lệ mắc MDS theo tuổi, giới [58]
1.5. Bệnh học MDS
Tế bào máu được tạo ra từ sự phân chia và biệt hoá của các tế bào gốc trong tuỷ
xương. Từ tế bào gốc tạo máu chung ban đầu sẽ biệt hoá thành tế bào gốc đa năng,

từ đó chúng biệt hố thành các tế bào tiền thân đầu dòng tuỷ, dòng lympho.

.


.

8

Hình 1.2: Sơ đồ tạo máu trong tuỷ xƣơng [26]
Chú thích: HSC (hematopoietic stem cell: tế bào gốc tạo máu); MPP (multipotent
progenitors: đầu dòng đa năng); CLP (common lymphoid progenitors: đầu dòng
lympho chung); NK (natural killer cell: tế bào diệt tự nhiên); T (T cell: tế bào
lympho T); B (B cell: tế bào lympho B); CMP (common myeloid progenitors: đầu
dòng tủy chung); GMP (granulocyte macrophage progenitor: đầu dòng đại thực 3
bào bạch cầu hạt); MDP (macrophage dendritic cell progenitor: đầu dòng tế bào
tua đại thực bào); DC (dendritic cells: tế bào tua); mono (monocyte: tế bào mono);
Mϕ (macrophage: đại thực bào); MEP (megakaryocyte erythrocyte progenitor: đầu
dòng hồng cầu mẫu tiểu cầu); MK (megakaryocyte: mẫu tiểu cầu); EB
(erythroblast: nguyên hồng cầu); Retic (reticulocyte: tế bào lưới); RBC (red blood
cell: hồng cầu).
MDS được hình thành do sự tân sinh theo dịng của các tế bào tạo máu đa năng
bị đột biến [28], [81], [101], [104]. Nguyên nhân chính xác của các đột biến là
không rõ đối với hầu hết các người bệnh, nhưng trong một số trường hợp có liên
quan đến phơi nhiễm với hóa trị liệu gây độc tế bào và/hoặc bức xạ ion hóa (MDS

.


.

9

liên quan đến trị liệu) hoặc độc tố môi trường (ví dụ, thuốc lá, benzen) [63], [67].
Nhìn chung, phần lớn các đột biến bao gồm các thay thế từ nucleotid C bằng
nucleotid T, với sự khử tự nhiên của cytosine, điều này xảy ra trong các tế bào gốc
tạo máu và giải thích một phần sự liên quan của MDS với sự lớn tuổi [102]. Các
trường hiếm gặp như: bất thường di truyền (ví dụ: hội chứng Down, hội chứng
Bloom, rối loạn vận động bẩm sinh và các bệnh lý telomere khác, hội chứng
Shwachman-Diamond, chứng thất điều-giãn mạch) hoặc các bệnh lý huyết học khác
(ví dụ: Tiểu huyết sắc tố kịch phát về đêm (PNH), giảm tế bào bạch cầu hạt (BCH)
bẩm sinh) dẫn tới phát triển thành MDS [75]. MDS gia đình đã được báo cáo liên
quan đến đột biến mầm: RUNX1, ANKRD26, CEBPA, DDX41, ETV6, TERC,
TERT, SRP72 và GATA2. Trước đây các trường hợp này được coi là hiếm gặp, tuy
nhiên gần đây, việc tiếp cận nhiều hơn với các xét nghiệm giải trình tự của các đột
biến MDS giúp tăng khả năng xác định các trường hợp có đột biến mầm tiềm ẩn.
Bảng 1.1: Các yếu tố nguy cơ hình thành MDS [68]
Khuynh hƣớng di truyền
Rối loạn sự hình thành gen
- Hội chứng Down
- Trisomy 8 thể khảm
- Một NST số 7 gia đình
U sợi thần kinh
U tế bào mầm (rối loạn phát triển phôi)
Giảm BCH bẩm sinh (hội chứng Kostmann's hoặc Shwachman-Diamond)
Thiếu sót sửa chữa ADN
- Bệnh thiếu máu Fanconi
- Chứng thất điều - giãn mạch
- Hội chứng Bloom
- Khơ da sắc tố

Mắc phải
Lão hóa
Suy tủy xương vô căn

.


.

10

Phơi nhiễm với tác nhân gây đột biến:
- Độc tính của điều trị:
+ Alkyl hóa
+ Tác nhân ức chế Topoisomerase II
+ Bức xạ gamma
+ Ghép tế bào tạo máu
- Môi trường, nghề nghiệp (ví dụ, tiếp xúc với benzen)
- Hút thuốc lá
PNH
Đa hồng cầu
Béo phì
MDS ngun phát thường có tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể (NST) chiếm khoảng
50% và ở MDS liên quan đến điều trị bằng hóa chất là 80%. Monosomy và mất
đoạn NST thường thấy trong MDS. Mất đoạn ở nhánh dài NST số 5 và monosomy
7 hoặc mất nhánh dài NST số 7 là những bất thường NST thường gặp nhất trong
MDS. Những dạng mất đoạn NST khác trong MDS bao gồm del(20q), del(17q) và
del(11q) [2].
Tấn công miễn
dịch

Thay đổi vi môi trường
(suy chức năng nguyên
tạo cốt bào)

Tiếp xúc vi mơi
trường

Tuổi

Xạ trị và hóa trị

Thay đổi biểu hiện
ngoài gen

Đột biến gen

Suy chức năng
phối hợp

Tăng sự chết tế bào đầu
dịng, kém biệt hóa

Sự phát triển dịng

MDS

MDS
tiến

triển

Giảm
các
dịng
tế
bào
máu

Tế bào trung mơ
AML

Sự chọn lọc dịng

Hình 1.3: Cơ chế bệnh sinh của MDS [7]

.

Nguy cơ phát triển thành
AML


.

11

1.6. Biểu hiện lâm sàng của MDS
Biểu hiện lâm sàng của MDS thường không đặc hiệu bao gồm những triệu chứng
chủ yếu của hội chứng suy tủy do giảm số lượng và/hoặc chất lượng của các dòng tế
bào máu. Một số ít trường hợp người bệnh có gan, lách, hạch to.

1.6.1. Hội chứng suy tủy
Thiếu máu là triệu chứng phổ biến nhất của MDS và nó có thể biểu hiện: mệt
mỏi, xanh xao, giảm khả năng gắng sức, đau thắt ngực, chóng mặt…[36], [49], [78].
Mệt mỏi là gần như phổ biến và thường mức độ nhiều hơn so với với mức độ thiếu
máu [6]. Ít phổ biến hơn, các biến chứng liên quan đến giảm bạch cầu (ví dụ, nhiễm
trùng, viêm nướu) hoặc giảm tiểu cầu với hội chứng xuất huyết (ví dụ, dễ bị bầm
tím, chảy máu).
Người bệnh MDS có thể bị nhiễm trùng liên quan đến giảm số lượng và rối loạn
chức năng BCH (ví dụ, giảm các chất sinh học và khả năng tiêu diệt vi khuẩn) [6].
Nhiễm trùng do vi khuẩn chiếm ưu thế, với da là ngõ vào phổ biến nhất. Mặc dù
nhiễm nấm, virus và mycobacteria có thể xảy ra, nhưng rất hiếm gặp ở người bệnh
không điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch.
Khi thăm khám người bệnh MDS phát hiện các triệu chứng không đặc hiệu như:
xanh xao, xuất huyết, loét niêm mạc/viêm nướu hoặc các ổ nhiễm trùng. Ngoài ra,
các triệu chứng gan to, lách to và hạch to không phổ biến gặp ở 5-10% [61].
1.6.2. Các triệu chứng khác
Các triệu chứng tồn thân như sốt, đổ mồ hơi hoặc sụt cân thì khơng phổ biến và
thường biểu thị cho các biểu hiện muộn của MDS hoặc chuyển cấp thành AML.
Sự bất thường của miễn dịch thích nghi cũng có thể xảy ra, mặc dù các tế bào
lympho thường khơng có nguồn gốc từ dịng tăng sinh ác tính. Việc sản xuất các
kháng thể miễn dịch cũng thường bị ảnh hưởng, với giảm gamma globulin huyết
thanh, tăng gamma globulin huyết thanh đa dòng, và bệnh tăng immunoglobuline
đơn dòng được báo cáo tương ứng ở 13%, 30% và 12% người bệnh [82].

.


.

12

Bất thường tự miễn dịch có thể xuất hiện ở 1/4 số người bệnh mắc MDS. Phân
tích một cơ sở dữ liệu lớn so sánh 2471 người bệnh mắc MDS với 42.886 đối tượng
được theo dõi từ dân số Medicare đã báo cáo rằng người bệnh mắc MDS có nhiều
khả năng biểu hiện rối loạn tự miễn hơn (23 so với 14%) [8]. Các rối loạn tự miễn
phổ biến nhất ở người bệnh mắc MDS là bệnh thấp khớp mạn tính (7%), viêm khớp
dạng thấp (6%), thiếu máu ác tính (6%), bệnh vẩy nến (2%) và viêm đa khớp dạng
thấp (2%). Các bất thường tự miễn khác bao gồm hội chứng Sweet, viêm màng
ngoài tim, tràn dịch màng phổi, loét da, viêm mống mắt, viêm cơ, bệnh thần kinh
ngoại biên và bất sản hồng cầu đơn thuần…
Bệnh hemoglobin H mắc phải (còn gọi là bệnh alpha thalassemia mắc phải) đã
được báo cáo trong <10% các trường hợp mắc MDS [43], [94], [95], [96], [97].
Bệnh hemoglobin H mắc phải có liên quan đến phổ các kết quả hình thái học (ví dụ,
hồng cầu nhỏ, đa dạng về hình dạng, giảm sắc tố, hemoglobin H-chứa các tế bào
hồng cầu). Đột biến (somatic) của ATRX (một gen liên kết X mã hóa protein liên
kết với NST) và việc mất các gen alpha globin có liên quan đến sự hiện diện của
hemoglobin H [95].
1.7. Chẩn đoán và phân loại MDS
Chẩn đoán MDS được xem xét cẩn thận dựa trên sự kết hợp biểu hiện lâm sàng,
số lượng tế bào máu, bất thường di truyền học tế bào và thời gian của bất thường
các tế bào máu giảm [83].
1.7.1. Chẩn đoán MDS
MDS nên được xem xét ở bất kỳ người bệnh nào có giảm các dịng tế bào máu
khơng rõ ngun nhân hoặc các biểu hiện lâm sàng liên quan như các triệu chứng
thiếu máu, nhiễm trùng hoặc xuất huyết.
Chẩn đoán MDS được dựa trên: sự giảm một hoặc nhiều dòng tế bào máu và
≥10% ít nhất một dịng tế bào có nhân có hình ảnh loạn sinh, < 20% tế bào blast
trong máu và tủy xương, và/hoặc phát hiện bất thường di truyền tế bào đặc trưng,
khơng có bằng chứng về một ngun nhân khác của các bất thường này.

.