Nghiên Cứu Nồng Độ Adiponectin, Leptin Huyết Tương Và Mối Liên Quan Với Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng Ở Người Bệnh Đái Tháo Đường Mới Mắc Sau Ghép Thận (Full Text).Docx

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y
--------

PHẠM VŨ THỤY

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ ADIPONECTIN, LEPTIN HUYẾT
TƯƠNG VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI LÂM SÀNG, CẬN LÂM
SÀNG Ở NGƯỜI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG MỚI MẮC
SAU GHÉP THẬN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2023


MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ
Danh mục các hình và sơ đồ
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................

1.1. Đái tháo đường mới mắc ở bệnh nhân sau ghép thận...................................
1.1.1. Điều trị BN bệnh thận mạn giai đoạn cuối bằng ghép thận....................
1.1.2. Đái tháo đường mới mắc sau ghép thận..................................................
1.2. Adiponectin và leptin ở người bệnh đái tháo đường mới mắc sau ghép
thận..................................................................................................................
1.2.1. Đại cương các adipokin của mô mỡ......................................................
1.2.2. Adiponectin...........................................................................................
1.2.3. Leptin....................................................................................................
1.2.4. Tỉ số leptin/adiponectin.........................................................................
1.3. Những nghiên cứu liên quan đến đề tài luận án.......................................
1.3.1. Nghiên cứu nước ngoài.........................................................................
1.3.2. Nghiên cứu trong nước..........................................................................
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.............
2.1. Đối tượng..................................................................................................
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng..............................................................


2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng................................................................
2.2. Phương pháp nghiên cứu..........................................................................
2.2.1. Nội dung nghiên cứu.............................................................................
2.2.2. Các tiêu chuẩn chẩn đoán, phân loại, đánh giá sử dụng trong nghiên
cứu...................................................................................................................
2.3. Đạo đức trong nghiên cứu........................................................................
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................
3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu...............................................................
3.1.1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu.................................................
3.1.2. Một số đặc điểm trước ghép ở đối tượng nghiên cứu...........................
3.1.3. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng BN NODAT.....................
3.2. Đặc điểm nồng độ adiponectin và leptin huyết tương ở người bệnh
đái tháo đường mới mắc sau ghép thận........................................................

3.3. Liên quan giữa nồng độ adiponectin, leptin, tỉ số leptin/adiponectin
với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả theo dõi sau 6
tháng................................................................................................................
3.3.1. Liên quan giữa nồng độ adiponectin, leptin, tỉ số leptin/adiponectin
với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng..................................................
3.3.2. Kết quả theo dõi kiểm soát glucose máu và một số chỉ số sau 6 tháng.
Chương 4: BÀN LUẬN.................................................................................
4.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu...............................................................
4.1.1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu.................................................
4.1.2. Một số đặc điểm trước ghép ở đối tượng nghiên cứu...........................
4.1.3. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng BN NODAT.....................
4.2. Đặc điểm nồng độ adiponectin và leptin huyết tương ở bệnh nhân
đái tháo đường mới mắc sau ghép thận.........................................................
4.2.1. Đặc điểm nồng độ Adiponectin.............................................................
4.2.2. Đặc điểm nồng độ Leptin......................................................................


4.2.3. Đặc điểm tỉ số leptin/adiponectin........................................................103
4.3. Liên quan giữa nồng độ adiponectin, leptin, tỉ số leptin/adiponectin
với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả theo dõi sau 6
tháng..............................................................................................................104
4.3.1. Liên quan giữa nồng độ adiponectin, leptin và tỉ số leptin/adiponectin
với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng..................................................104
4.3.2. Kết quả theo dõi kiểm soát glucose máu và thay đổi một số chỉ số
sau 6 tháng.....................................................................................................111
KẾT LUẬN..................................................................................................116
KIẾN NGHỊ.................................................................................................118
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN
CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN...................................................................119
TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
STT

Phần viết tắt

Phần viết đầy đủ

1.

AZA

: Azathioprine

2.

AUC

: Diện tích dưới đường cong ROC (Area under the curve)

3.

BTMT

: Bệnh thận mạn tính

4.

BMI

: Chỉ sớ khới cơ thể (Body mass index)

5.

BN

: Bệnh nhân

6.

CRP

: Protein phản ứng C (C reactive protein)

7.

CS

: Cộng sự

8.

CSA

: Cyclosporin A

9.

CMV

: Virus Cytomegalo (Cytomegalovirus)

10.

CNI

: Ức chế calcineurin (Calcineurin inhibitor)

11.

ĐTĐ

: Đái tháo đường

12.

ELISA

: Phương pháp miễn dịch hấp thụ liên kết enzyme
(Enzyme linked immuno sorbent assay)

13.

GĐC

: Giai đoạn cuối

14.

GLUT4

: Chất vận chuyển glucose 4 (Glucose transportor 4)

15.

HA

: Huyết áp

16.

HCV

: Virus viêm gan C (Hepatitis C virus)

17.

HCCH

: Hội chứng chuyển hóa

18.

HDL-c

: Lipoprotein tỷ trọng cao (High density lipoprotein)

19.

HLA

: Kháng nguyên bạch cầu người (Human leukocyte antigen)

20.

ISN

: Hội thận học Quốc tế (International Society of Nephrology)

21.

KDIGO

: Nhóm cải thiện kết quả bệnh thận toàn cầu
(Kidney Disease Improving Global Outcomes)

22.

KTC

: Khoảng tin cậy

23.

LAR

: Tỉ số leptin/ adiponectin (Leptin-adiponectin ratio)

STT

Phần viết tắt

Phần viết đầy đủ

24.

LDL-c

: Lipoprotein tỷ trọng thấp (Low density lipoprotein)

25.

MLCT

: Mức lọc cầu thận

26.

MMF

: Mycophenolate Mofetil

27. NKF/KDOQI : Hội thận học quốc gia Mỹ và Hội đồng lượng giá kết quả
bệnh thận (National Kidney Foundation/ Kidney Diease
Outcomes Quality Innitiative)
28.

NODAT

: Đái tháo đường mới mắc sau ghép
(New-onset diabetes after transplantation)

29.

OGTT

: Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống
(Oral glucose tolerance test)

30.

RLLP

: Rối loạn lipid

31.

RR

: Nguy cơ tương đối (Relative risk)

32.

SD

: Độ lệch chuẩn ( Standard deviation)

33.

Se

: Độ nhậy (Sensitivity)

34.

Sp

: Độ đặc hiệu (Specificity)

35.

TAC

: Tacrolimus

36.

THA

: Tăng huyết áp

37.

TG

: Triglyceride

38.

TNT

: Thận nhân tạo

39.

UCMD

: Ức chế miễn dịch

40.

USRDS

: Hệ thống cơ sở dữ liệu thận Hoa Kỳ
(United states renal data system)

41.

VB

: Vòng bụng

42.

VLDL

: Liporotein tỷ trọng rất thấp

(Very low density lipoprotein)

43.

WHO

: Tổ chức y tế thế giới ( World health organization )


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng

Tên bảng

Trang

1.1.

Hướng dẫn sàng lọc và chẩn đoán NODAT..........................................

1.2.

Các thuốc kiểm soát glucose máu ở người bệnh NODAT....................

2.1.

Phân chia mức độ thiếu máu.................................................................

2.2.

Phân loại RLLP máu theo Bộ Y tế Việt Nam.......................................

2.3.

Phân loại quốc tế BMI trên người trưởng thành...................................

2.4.

Các chỉ số sinh hố bình thường...........................................................

3.1.

So sánh tuổi giữa các đối tượng nghiên cứu.........................................

3.2.

So sánh giới giữa các đối tượng nghiên cứu.........................................

3.3.

So sánh phương pháp điều trị trước ghép thận giữa nhóm bệnh và
chứng bệnh............................................................................................

3.4.

So sánh hịa hợp nhóm máu, tiền mẫn cảm, HLA giữa người hiến và
BN ở nhóm bệnh và chứng bệnh...........................................................

3.5.

Một số yếu tố nguy cơ trước ghép liên quan đến NODAT...................

3.6.

So sánh đặc điểm thời gian sau ghép giữa 2 nhóm...............................

3.7.

So sánh phác đồ điều trị thuốc UCMD giữa 2 nhóm chứng bệnh và
NODAT.................................................................................................

3.8.

So sánh chỉ số BMI giữa nhóm chứng bệnh và nhóm NODAT...........

3.9.

So sánh chu vi vịng bụng giữa nhóm chứng bệnh và NODAT............

3.10. So sánh đặc điểm thiếu máu giữa nhóm chứng bệnh và NODAT........
3.11. So sánh tỉ lệ THA, rối loạn lipid máu giữa 2 nhóm chứng bệnh và
NODAT.................................................................................................
3.12. So sánh đặc điểm một số chỉ số sinh hoá giữa nhóm chứng bệnh và
nhóm NODAT.......................................................................................
3.13. So sánh đặc điểm CRP, lipid, MLCT, protein niệu giữa 2 nhóm
chứng bệnh và NODAT........................................................................


Bảng

Tên bảng

Trang

3.14. So sánh nồng độ glucose giữa nhóm chứng bệnh, NODAT mới và
đã chuẩn đoán........................................................................................
3.15. So sánh nồng độ adiponectin, leptin giữa các nhóm.............................
3.16. So sánh tỉ lệ tăng nồng độ adiponectin, leptin ở hai nhóm bệnh và
chứng bệnh............................................................................................
3.17. Đặc điểm nồng độ adiponectin, leptin ở nhóm bệnh và chứng bệnh....
3.18. Nồng độ adiponectin, leptin với giới ở nhóm NODAT........................
3.19. So sánh nồng độ adiponectin, leptin giữa các nhóm tuổi ở nhóm
NODAT.................................................................................................
3.20. So sánh tỉ lệ BN có bất thường adiponectin, leptin giữa các nhóm
tuổi ở nhóm NODAT............................................................................
3.21. So sánh nồng độ adiponectin, leptin ở nhóm NODAT đã phát hiện
và mới phát hiện....................................................................................
3.22. So sánh nồng độ, tỉ lệ tăng adiponectin, leptin ở các nhóm sử dụng
thuốc ức chế calcineurin khác nhau......................................................
3.23. Mối tương quan nồng độ adiponectin, leptin với thừa cân, béo phì.....
3.24. Mối tương quan giữa nồng độ adiponectin, leptin với BMI.................
3.25. Nồng độ adiponectin, leptin với béo bụng ở nhóm NODAT................
3.26. Mối tương quan giữa nồng độ adiponectin, leptin với vòng bụng........
3.27. Liên quan nồng độ adiponectin, leptin với THA..................................
3.28. Liên quan nồng độ adiponectin, leptin với rối loạn lipid máu..............
3.29. So sánh nồng độ adiponectin, leptin ở nhóm giảm và khơng giảm
mức lọc cầu thận...................................................................................
3.30. So sánh nồng độ adiponectin, leptin ở nhóm protein niệu (+) và
protein niệu (-).......................................................................................
3.31. Hồi quy logistic các yếu tố liên quan giảm adiponectin.......................

3.32. Hồi quy logistic các yếu tố liên quan tăng leptin..................................


Bảng

Tên bảng

Trang

3.33. Phân tích hồi quy tuyến tính đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến
adiponectin, leptin.................................................................................
3.34. Đặc điểm biến đổi BN sau 6 tháng theo dõi..........................................
3.35. Biến đổi một số chỉ số trước và sau 6 tháng ........................................
3.36. So sánh một số đặc điểm lâm sàng BN tại thời điểm T0 giữa nhóm
kiểm sốt glucose máu đạt và khơng đạt mục tiêu điều trị ..................
3.37. So sánh một số chỉ tiêu cận lâm sàng của BN tại thời điểm T0 giữa
nhóm kiểm sốt glucose máu đạt và khơng đạt mục tiêu điều trị ........
3.38. So sánh nồng độ adiponectin, leptin tại thời điểm T0 giữa nhóm
kiểm sốt glucose máu đạt và không đạt mục tiêu điều trị ..................


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang

3.1.

Phân bố BN theo tình trạng mới phát hiện NODAT.............................

3.2.

Tỉ lệ BN giảm adiponectin ở nhóm NODAT........................................

3.3.

Tỉ lệ BN tăng leptin ở nhóm NODAT...................................................

3.4.

Tỉ lệ BN tăng tỉ số leptin/adiponectin ở nhóm NODAT.......................

3.5.

Tương quan giữa Adiponectin với BMI................................................

3.6.

Tương quan giữa Leptin với BMI.........................................................

3.7.

Tương quan giữa LAR với BMI...........................................................

3.8.

Tương quan giữa Adiponectin với vòng bụng......................................

3.9.

Tương quan giữa Leptin với vòng bụng................................................

3.10. Tương quan giữa LAR với vòng bụng..................................................
3.11. Đường cong ROC các chỉ số dự báo giảm Adiponectin.......................
3.12. Đường cong ROC các chỉ số dự báo tăng Leptin..................................
3.13. Phân bố BN theo loại thuốc kiểm soát glucose máu ............................
3.14. Tỉ lệ BN kiểm soát glucose máu đạt mục tiêu theo khuyến cáo .................


DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỜ
Hình

Tên hình

Trang

1.1.

Cấu trúc phân tử của adiponectin người...............................................22

1.2.

Cấu trúc phân tử leptin ở người............................................................26

2.1.

Đường cong chuẩn của adiponectin và leptin.......................................46

2.2.

Máy định lượng nồng độ adiponectin và leptin huyết tương................46

2.3.

Bộ kít xét nghiệm nồng độ adiponectin và leptin.................................46

Sơ đồ

Tên sơ đồ

Trang

1.1.

Cơ chế bệnh sinh NODAT......................................................................7

1.2.

Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán và điều trị NODAT......................................14

1.3.

Tương tác của adiponectin, béo phì và đái tháo đường típ 2................25

1.4.

Vai trị điều hồ năng lượng của leptin.................................................29

1.5.

Vai trị của adipokin trong cơ chế bệnh sinh NODAT..........................34

2.1.

Cách sử dụng thuốc kiểm soát glucose máu.........................................43

2.2.

Sơ đồ thiết kế nghiên cứu......................................................................52


1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh thận mạn tính là bệnh lý đặc trưng bởi tổn thương nhu mơ thận
mạn tính và hoặc giảm chức năng thận từ 3 tháng trở lên. Bệnh tiến triển âm
thầm, khi mức lọc cầu thận < 15 ml/phút, BN cần được điều trị thay thế thận
suy bằng lọc máu hoặc ghép thận [1], [2]. Ghép thận là phương pháp điều trị
thay thế tốt nhất hiện nay, người bệnh được cấy ghép một quả thận từ người
hiến sống hoặc người hiến chết não hoặc người hiến ngừng tim.
Thận mới cấy ghép thực hiện được các chức năng, tuy nhiên người bệnh
sau ghép vẫn còn nhiều bệnh lý đi kèm cần được tiếp tục điều trị. Bên cạnh
đó, việc sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch chống thải ghép làm người bệnh
ln đối mặt với tình trạng mắc các bệnh mới như nhiễm trùng và đái tháo
đường. Đái tháo đường mới mắc sau ghép (New-onset diabetes after
transplantation - NODAT) là một biến chứng tương đối phổ biến sau ghép
tạng nói chung và ghép thận nói riêng, có ảnh hưởng rất lớn đến thời gian
sống của thận ghép cũng như thời gian sống còn của BN sau ghép [3], [4], [5].
Cơ chế bệnh sinh của NODAT giống với người bệnh mắc đái tháo đường típ

2 do liên quan đến kháng insulin và ức chế tế bào beta tuyến tụy. Hơn nữa,
người bệnh ghép thận có nhiều yếu tố làm gia tăng tần suất và mức độ nặng
của NODAT như một số yếu tố trước ghép và việc sử dụng thuốc ức chế
calcineurin (cyclosporin A và tacrolimus) và corticosteroid [6], [7]. NODAT
làm giảm đời sống tạng ghép, cũng như ĐTĐ típ 2 nếu khơng được phát hiện
và kiểm sốt tốt glucose máu sẽ có những biến chứng, trong đó các biến
chứng mạch máu là khởi đầu cho các biến cố tim mạch, làm gia tăng tỷ lệ tử
vong và sống cịn của tạng ghép.
Vai trị của mơ mỡ trong cơ chế bệnh sinh đái tháo đường típ 2 cũng như
NODAT đã được đề cập đến trong nhiều nghiên cứu. Các adipokin mơ mỡ có
vai trị sinh học trong việc thúc đẩy quá trình kháng insulin và suy chức năng


2
tế bào beta của tuyến tụy [8], [9]. Trong các adipokin thì adiponectin và leptin
là 2 chất có hoạt tính sinh học cao, trong đó adiponectin có hoạt tính điều hồ
dương và leptin điều hồ âm q trình tiết insulin và kháng insulin của tuyến
tụy. Vai trò của hai adipokin này cũng được khẳng định trong bệnh sinh
NODAT sau ghép tạng nói chung, ghép thận nói riêng [10], [11]. Cũng như
đái tháo đường típ 2, ở bệnh nhân NODAT, cần được điều chỉnh thuốc ức chế
miễn dịch, sử dụng các thuốc kiểm soát glucose máu và kiểm soát đa yếu tố,
để hạn chế các biến chứng do tăng glucose máu, duy trì chức năng thận ghép
cho bệnh nhân. Tại Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu về NODAT cũng
như vai trò của adiponectin, leptin trong cơ chế bệnh sinh, mối liên quan với
lâm sàng và cận lâm sàng bệnh nhân NODAT. Từ những lý do cấp thiết trên,
chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu nồng độ adiponectin, leptin huyết
tương và mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng ở người bệnh đái tháo
đường mới mắc sau ghép thận”, với 2 mục tiêu sau:
1. Khảo sát nồng độ adiponectin, leptin huyết tương ở người bệnh đái
tháo đường mới mắc sau ghép thận.

2. Phân tích mối liên quan giữa nồng độ adiponectin, leptin huyết
tương, tỉ số leptin/adiponectin với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
ở người bệnh đái tháo đường mới mắc sau ghép thận và kết quả theo dõi
sau 6 tháng.


3
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ĐÁI THÁO ĐƯỜNG MỚI MẮC Ở BN SAU GHÉP THẬN
1.1.1. Điều trị BN bệnh thận mạn giai đoạn cuối bằng ghép thận
Ghép thận được chỉ định cho tất cả các BN bệnh thận mạn giai đoạn cuối
(mức lọc cầu thận < 15 ml/ph/1,73m2). Sau ghép thận, chức năng thận được
phục hồi hoàn toàn nhờ thận ghép. Các rối loạn nội môi được điều chỉnh, các rối
loạn khác được điều chỉnh ổn định dần theo thời gian, tuy nhiên người bệnh vẫn
phải đối mặt với nhiều vấn đề do việc dùng thuốc chống thải ghép. Dựa vào
khuyến cáo của Tổ chức Y tế Thế giới, Hội Thận học thế giới, châu Âu, Mỹ theo
phác đồ khung, mỗi trung tâm ghép tạng có phác đồ riêng để phù hợp với hoàn
cảnh đất nước, thời điểm và từng người bệnh [12], [13], [14].
- Trước ghép: Để giảm tương tác tức thì các kháng thể ở người nhận với
thận người cho, người nhận thận thường được điều trị dẫn nhập (sử dụng các
thuốc ức chế miễn dịch trước ghép). Người nhận có thể được dùng kháng thể
đơn dịng đối kháng thụ thể IL-2 (Basiliximab) kết hợp corticosteroid liều cao
hoặc Globulin kháng tế bào lympho trước ghép. Trong trường hợp tiền mẫn
cảm cao, có thể sử dụng phác đồ chống thải ghép trước ghép gồm: thuốc ức
chế calcineurin và ức chế tăng sinh trước ghép 7-10 ngày.
- Ngày đầu sau ghép: Người bệnh được sử dụng 3 loại thuốc: ức chế
calcineurin (Cyclosporin A hoặc Tacrolimus), ức chế tăng sinh và
corticosteroid (liều cao giảm dần).
- Duy trì thuốc chống thải ghép: Điều trị duy trì thuốc uống nhằm tăng

hiệu quả ức chế miễn dịch và làm giảm tối đa tác dụng phụ. Liều thuốc
thường cao hơn trong 3 tháng đầu sau ghép và giảm dần sau đó. Sự kết hợp
thường phối hợp 3 thuốc ức chế miễn dịch gồm: thuốc ức chế calcineurin,
một thuốc chống tăng sinh và corticosteroid [14]. Loại thuốc, liều lượng


4
được cá thể hoá theo từng BN. Với những thuốc cần theo dõi nồng độ được
điều chỉnh liều uống theo nồng độ của từng BN với mỗi lần tái khám.
1.1.2. Đái tháo đường mới mắc sau ghép thận
1.1.2.1. Khái niệm
Đái tháo đường mới mắc sau ghép (New-onset diabetes after
transplantation - NODAT) đề cập đến đái tháo đường xuất hiện sau ghép các
tạng đặc hoặc sau ghép tủy và các tế bào gốc tạo máu ở những người trước
đây khơng có tiền sử đái tháo đường [15], [16], [17]. Khái niệm đái tháo
đường sau ghép ít được biết đến trong 50 năm qua, mà cách phổ biến nhất
được sử dụng để nói về vấn đề này theo định nghĩa lâm sàng là cần sử dụng
insulin sau ghép (tối thiểu 30 ngày). Theo hướng dẫn Đồng thuận Quốc tế
(The International Consensus Guidelines) năm 2003 về NODAT khuyến cáo
nên chẩn đoán NODAT dựa trên tiêu chuẩn của Hiệp hội đái tháo đường Hoa
Kỳ (ADA - American Diabetes Association) đối với NODAT như sau:
- Glucose máu lúc đói (nhịn ăn trước thời điểm xét nghiệm ít nhất 8
tiếng) ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/ dL) hoặc
- Glucose máu tại 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose máu đường uống
(OGTT - Oral glucose tolerance test) ≥ 11,1 mmol/L (200 mg/dL) hoặc Glucose
máu bất kỳ ≥ 11,1 mmol/L (200 mg/dL), ở 3 lần đo khác nhau [18], [19].
Xét nghiệm HbA1C ít được khuyến cáo sử dụng vì BN suy thận giai đoạn
cuối và BN mới được ghép thận thường kết hợp với thiếu máu (do mất máu trong
phẫu thuật, thiếu sắt, do thuốc ức chế miễn dịch, rối loạn chức năng sau ghép, do
thiếu đột ngột erythropoietin), dẫn đến thay đổi kết quả HbA1C.

1.1.2.2. Tần suất đái tháo đường mới mắc sau ghép
Tỉ lệ NODAT khác nhau giữa những người được ghép các tạng khác nhau.
Ở BN ghép thận tỉ lệ NODAT từ 7%-30% tuỳ theo đối tượng nghiên cứu [20],
[21], [22]. Tỉ lệ NODAT tăng dần theo thời gian sau ghép: Nghiên cứu của


5
Kasiske B.L. và CS cho thấy tỉ lệ NODAT từ 9,1% sau 3 tháng, tăng lên 16,0%
sau 12 tháng và 24,0% sau 36 tháng sau ghép thận [23].
NODAT phổ biến hơn ở BN da đen và gốc Tây Ban Nha so với người da
trắng, có thể là do đa hình di truyền giữa những người nhận ghép tạng da đen
và gốc Tây Ban Nha. Tỉ lệ NODAT ở Hoa Kỳ được báo cáo là khoảng 9,1%
BN ở thời điểm 3 tháng, 16% ở tháng thứ 12 và 24% ở thời điểm 36 tháng sau
ghép tạng. Ngoài ra, NODAT đã được ước tính xảy ra trong khoảng 4 đến
25% ca ghép thận, 2,5 đến 25% ca ghép gan, 4 đến 40% ca ghép tim và 30
đến 35% người ghép phổi. Nguy cơ NODAT tăng lên khi ghép gan nếu BN bị
nhiễm HCV và có thể dao động từ 40% đến 60%. Một số nghiên cứu báo cáo
phạm vi NODAT là từ 7% đến 30% trong năm đầu tiên sau khi ghép thận.
Ngoài ra, phần lớn những người nhận nội tạng (khoảng 76,5%) phát triển
NODAT trong 3 tháng đầu tiên. Sau 6 tháng, tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ gần như
tương đương với những BN không ghép tạng. Sử dụng liều cao hơn của thuốc
ức chế miễn dịch sau ghép tương quan với tỉ lệ mắc NODAT cao hơn [24].
1.1.2.3. Cơ chế bệnh sinh của NODAT
Sinh lý bệnh của NODAT cũng gần giống như ĐTĐ típ 2: tăng đề kháng
insulin và giảm chức năng tế bào beta của tuyến tụy. Trong NODAT, giảm tiết
insulin dường như có vai trị quan trọng hơn việc không dung nạp glucose. Bên
cạnh các yếu tố nguy cơ NODAT giống như yếu tố nguy cơ mắc ĐTĐ típ 2, cịn
những yếu tố khác chỉ gặp ở nhóm BN sau ghép đó là sử dụng liên tục các thuốc
ức chế miễn dịch để duy trì chức năng tạng ghép [24], [25].
Vai trò của của corticosteroid trong bệnh sinh của NODAT đã được mô tả

ở nhiều nghiên cứu [15], [25]. Cơ chế gây đái tháo đường của glucocorticoid
liên quan đến hai cơ chế là giảm hấp thu glucose phụ thuộc insulin ở các mô
ngoại vi và tăng tân tạo glucose tại gan.
Sử dụng ức chế calcineurin sau ghép thận cũng gây ra ĐTĐ do cơ chế gây
rối loạn bài tiết insulin bằng cách can thiệp vào yếu tố nhân của tín hiệu kích hoạt


6
tế bào T trong tế bào  của tụy. Thuốc tacrolimus gây ĐTĐ sau ghép thận do ức
chế bài tiết insulin ở mức độ phiên mã mRNA của insulin, do thuốc này bám vào
protein gắn kết số 12 là FK506 dẫn đến ức chế tiết insulin của tế bào  [26], [27].
Cơ chế gây ĐTĐ ở những BN nhiễm HCV trong ghép thận bao gồm do
gây kháng insulin, gây giảm khả năng hấp thu glucose và giảm khả năng tạo
glycogen tại gan, và do tác động trực tiếp lên tế bào beta của tuyến tụy [28].
Mối liên quan giữa nhiễm Cytomegalovirus (CMV) và tiến triển ĐTĐ sau
ghép ở những BN sau ghép thận đã được báo cáo [29]. Cơ chế được giả thiết
là do CMV kích thích giải phóng các cytokin tiền viêm, những chất này gây
chết hoặc rối loạn chức năng của tế bào beta tuyến tụy.
1.1.2.4. Một số yếu tố nguy cơ đái tháo đường mới mắc sau ghép thận
Một số yếu tố nguy cơ trước và sau ghép được cho là có thể dẫn đến phát
triển NODAT và cần được đánh giá để ngăn ngừa NODAT [30], (Sơ đồ 1.1).
- Một số yếu tố nguy cơ không thay đổi được
Cũng như BN ĐTĐ típ 2, tuổi, chủng tộc, di truyền, và tiền sử gia đình
là những dấu hiệu nguy cơ không thể thay đổi được đối với sự phát triển của
NODAT [31], [32], [33].
Tuổi cao là yếu tố nguy cơ lớn nhất và nhất quán nhất đối với NODAT
trong ghép thận và được báo cáo trong phần lớn các nghiên cứu. Ngoài ra, tốc độ
gia tăng các trường hợp NODAT sau 6 tháng đầu tiên ở người lớn tuổi nhanh
hơn đáng kể so với những người trẻ tuổi. Rodrigo E. và CS cho thấy những
người ghép thận đầu tiên từ 45 đến 59 tuổi có nguy cơ tương đối đối với

NODAT là 1,9 (KTC 95%: 1,73- 2,09; p < 0,0001), trong khi BN ≥ 60 tuổi có
nguy cơ 2,6 (KTC 95%: 2,32 - 2,92; p < 0,0001). Các tác giả đã kết luận: Tuổi
cao làm tăng nguy cơ phát triển bệnh ĐTĐ gấp 1,5 lần cứ mỗi 10 năm tuổi tăng
lên [31], [34].


7

Sơ đồ 1.1. Cơ chế bệnh sinh NODAT
* Nguồn: theo Chakkera H.A. và CS.(2013) [30]

Tương tự như tỉ lệ mắc ĐTĐ típ 2 và kháng insulin cao hơn, ở người da
đen và gốc Tây Ban Nha có nguy cơ phát triển NODAT cao hơn so với người
da trắng. Trong một nghiên cứu đơn trung tâm bao gồm 122 BN ghép thận,
những người nhận thận da đen có nguy cơ phát triển NODAT cao gấp đơi
theo tiêu chí đồng thuận năm 2003. Về chủng tộc, nguy cơ tương đối NODAT
là 1,68 (95% KTC: 1,52 -1,85; p < 0,0001) đối với BN da đen và 1,35 (95%
KTC: 1,19 -1,54; p < 0,0001) với người Tây Ban Nha [31]. Sự khác biệt ở
những BN thuộc các sắc tộc khác nhau có thể phản ánh sự khác nhau về dược
động học và cơ chế gây tiểu đường của các thuốc ức chế miễn dịch [31].
Kết quả từ các nghiên cứu phân tích mối liên quan giữa kiểu hình kháng
nguyên bạch cầu người (HLA - human leukocyte antigens) và NODAT là trái
ngược nhau. Do đó, kiểu hình HLA khơng thể được coi là một yếu tố nguy cơ


8
đáng tin cậy đối với NODAT [31], [35]. Trong dân số nói chung, một số đa
hình di truyền được coi là nguyên nhân gây ra bệnh ĐTĐ. Một số dạng đa
hình này có liên quan đến sự tiết insulin (thụ thể vitamin D và gen tách
protein 2), và một số trong số chúng liên quan đến độ nhạy insulin (chất tăng

sinh peroxisome - thụ thể hoạt hóa-γ). Tương tự như ĐTĐ típ 2, yếu tố di
truyền có thể góp phần vào sự phát triển của NODAT. Trong những năm qua,
một số kháng nguyên bạch cầu người như HLA-B2 và HLA-B27 đã được
phân tích và được coi như là yếu tố dự báo của NODAT. Gần đây, các kiểu
hình HLA-B13 và HLA-B15 đã được xác định là các yếu tố dự báo độc lập
của NODAT. Hơn nữa, một số đa hình gen đã được coi là góp phần gây ra
bệnh ĐTĐ, như đa hình của thụ thể vitamin D, đa hình gen promoter của
interleukin-6 [32], [36].
Việc BN có nồng độ glucose bất thường trước ghép có thể làm tăng nguy
cơ phát triển NODAT. Sự hiện diện của các thành phần khác của HCCH,
chẳng hạn như vòng bụng, tăng triglycerid máu và tăng huyết áp, có thể là
những yếu tố dự báo hữu ích của NODAT [31].
- Thừa cân, béo phì và tăng cân sau ghép
Béo phì là một yếu tố nguy cơ phù hợp cho phát triển NODAT và trên
thực tế dữ liệu từ “Hệ thống dữ liệu về thận Hoa Kỳ” cho thấy béo phì có
nguy cơ đối với NODAT là 1,73% [23], [31]. Tương tự như béo phì, thừa
cân cũng là một yếu tố nguy cơ của NODAT [32]. Tuy nhiên, nhiều BN tăng
cân đáng kể trong năm đầu tiên sau ghép, tỉ lệ NODAT không tương quan
với trọng lượng tăng lên [31], [33], [34]. Cơ chế của thừa cân, béo phì với
NODAT cho đến nay vẫn chưa hiểu hết, mặc dù chúng ta đều biết rằng béo
phì có liên quan đến sự kháng insulin ở ngoại vi, một yếu tố nguy cơ có thể
gây ra ĐTĐ típ 2. Hơn nữa, mơ mỡ bài tiết các adipokin đóng vai trị tác
động vào cơ chế gây NODAT. Đã có nghiên cứu chỉ ra rằng cứ giảm 1g/ml


9
của adiponectin trong huyết tương làm tăng nguy cơ phát triển NODAT lên
13% [37]. Béo phì cịn liên quan đến tăng các dấu ấn viêm trong huyết
tương, là những chất gây ra kháng insulin. Theo báo cáo của Ibernon M. và
CS. việc giảm thấp manose gắn của leptin trong huyết tương có liên quan

đến kháng insulin và do đó làm tăng nguy cơ NODAT [38].
- Nhiễm virus sau ghép
Nhiễm virus viêm gan C (HCV) gây tăng nguy cơ phát triển NODAT ở
năm đầu tiên có ý nghĩa thống kê so với những người âm tính với virus này
[23], [34]. Kamar N. và CS đã chứng minh rằng nếu điều trị thành công HCV
với interferon trước khi ghép làm giảm tỉ lệ phát triển NODAT [39]. Cơ chế
phát triển ĐTĐ do nhiễm HCV được giải thích là do nhiễm HCV gây ra sự
kháng insulin, làm giảm sự nhạy cảm của gan với insulin và gia tăng sản xuất
glucose tại gan. Hơn nữa, HCV dường như cịn có tác động trực tiếp lên hoạt
động của tế bào beta tuyến tụy, góp phần gây ra rối loạn tiết insulin [40].
Bên cạnh HCV, nhiễm Cytomegalovirus (CMV) như là một yếu tố nguy
cơ đối với NODAT vẫn đang được tranh cãi. Khả năng sử dụng Valacyclovir,
Ganciclovir hoặc Valganciclovir để ngăn ngừa nhiễm CMV và NODAT cần
được nghiên cứu tiếp để làm rõ yếu tố nguy cơ này [41], [42].
- Thuốc ức chế miễn dịch
Mối liên quan giữa NODAT và thuốc ức chế miễn dịch sử dụng sau
ghép thận đã được khẳng định, và là yếu tố chiếm tới 74% nguy cơ phát triển
NODAT [31], [43].
Các tác nhân có liên quan nhiều nhất với NODAT là corticoid. Tăng đề
kháng insulin và tăng cân được xem như là cơ chế chính của corticoid gây ra
NODAT. Sự liên quan giữa corticoid và NODAT chủ yếu phụ thuộc vào liều
lượng tích lũy và thời gian điều trị. Trong năm đầu tiên sau ghép, liều lượng
corticoid cao hơn được sử dụng và tỉ lệ NODAT được báo cáo là cao tới 46%.
Việc giảm dần liều lượng corticoid đã dẫn đến giảm tỉ lệ NODAT [44].