Nghiên cứu nồng độ adiponectin, leptin huyết tương và mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng ở người bệnh đái tháo đường mới mắc sau ghép thận.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y
--------

PHẠM VŨ THỤY

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ ADIPONECTIN, LEPTIN HUYẾT
TƯƠNG VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI LÂM SÀNG, CẬN LÂM
SÀNG Ở NGƯỜI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG MỚI MẮC
SAU GHÉP THẬN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2023


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y
--------

PHẠM VŨ THỤY

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ ADIPONECTIN, LEPTIN HUYẾT
TƯƠNG VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI LÂM SÀNG, CẬN LÂM
SÀNG Ở NGƯỜI BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG MỚI MẮC

SAU GHÉP THẬN
Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 9 72 01 07

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
1. PGS.TS LÊ VIỆT THẮNG
2. PGS.TS CẤN VĂN MÃO

HÀ NỘI - 2023


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan luận án này là cơng trình nghiên cứu của riêng tơi,
tất cả các số liệu trong luận án là trung thực và chưa công bố trong bất kỳ
cơng trình nào.
TÁC GIẢ

Phạm Vũ Thụy


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám đốc Học viện Quân y, phòng sau đại
học và các cơ quan chức năng đã tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi học tập và
thực hiện luận án.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện Quân y 103 đã tạo
điều kiện thuận lợi, tận tình giúp đỡ cho tôi thực hiện đề tài nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy PGS.TS. Lê Việt Thắng và
thầy PGS.TS. Cấn Văn Mão, các thầy đã dành thời gian quý báu truyền thụ
những kinh nghiệm, kiến thức, đã tận tình giúp đỡ và trực tiếp hướng dẫn tơi

trong q trình thực hiện và hồn thành luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn quý thầy cô, anh chị em bác sĩ, điều dưỡng
Bộ môn Khoa Thận Lọc Máu, Bệnh viện Quân y 103 đã tạo mọi điều kiện
thuận lợi cho tôi thực hiện nghiên cứu này. Tôi chân thành cảm ơn quý thầy
cô Bộ môn Sinh lý bệnh, Học viện Quân y đã giúp đỡ tôi trong q trình thực
hiện đề tài.
Tơi xin gởi lời cảm ơn tất cả bệnh nhân đã đồng ý tham gia nghiên cứu
để tôi có dữ liệu viết lên luận án này.
Nhân dịp này, tôi chân thành cảm ơn gia đình, các bạn bè, đồng nghiệp
đã ủng hộ, động viên tôi trong quá trình học tập và thực hiện luận án.
Hà Nội, năm 2023

Phạm Vũ Thụy


MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các biểu đồ
Danh mục các hình và sơ đồ
ĐẶT VẤN ĐỀ

1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

3

1.1. Đái tháo đường mới mắc ở bệnh nhân sau ghép thận

3

1.1.1. Điều trị BN bệnh thận mạn giai đoạn cuối bằng ghép thận3
1.1.2. Đái tháo đường mới mắc sau ghép thận

4

1.2. Adiponectin và leptin ở người bệnh đái tháo đường mới mắc sau ghép
thận 19
1.2.1. Đại cương các adipokin của mô mỡ

19

1.2.2. Adiponectin.22
1.2.3. Leptin.

25

1.2.4. Tỉ số leptin/adiponectin. 29
1.3. Những nghiên cứu liên quan đến đề tài luận án 34
1.3.1. Nghiên cứu nước ngoài. 34
1.3.2. Nghiên cứu trong nước. 35
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng

36

2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng 36
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng

37

36


2.2. Phương pháp nghiên cứu

37

2.2.1. Nội dung nghiên cứu

38

2.2.2. Các tiêu chuẩn chẩn đoán, phân loại, đánh giá sử dụng trong nghiên
cứu

47

2.3. Đạo đức trong nghiên cứu 51
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

53

3.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 53
3.1.1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 53

3.1.2. Một số đặc điểm trước ghép ở đối tượng nghiên cứu.

54

3.1.3. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng BN NODAT. 56
3.2. Đặc điểm nồng độ adiponectin và leptin huyết tương ở người bệnh đái
tháo đường mới mắc sau ghép thận. 63
3.3. Liên quan giữa nồng độ adiponectin, leptin, tỉ số leptin/adiponectin với
một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả theo dõi sau 6 tháng
68
3.3.1. Liên quan giữa nồng độ adiponectin, leptin, tỉ số leptin/adiponectin với
một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

68

3.3.2. Kết quả theo dõi kiểm soát glucose máu và một số chỉ số sau 6 tháng
82
Chương 4: BÀN LUẬN 87
4.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 87
4.1.1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu 87
4.1.2. Một số đặc điểm trước ghép ở đối tượng nghiên cứu

88

4.1.3. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng BN NODAT 89
4.2. Đặc điểm nồng độ adiponectin và leptin huyết tương ở bệnh nhân đái
tháo đường mới mắc sau ghép thận. 95
4.2.1. Đặc điểm nồng độ Adiponectin 96
4.2.2. Đặc điểm nồng độ Leptin 99

4.2.3. Đặc điểm tỉ số leptin/adiponectin

103

4.3. Liên quan giữa nồng độ adiponectin, leptin, tỉ số leptin/adiponectin với
một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả theo dõi sau 6 tháng
104
4.3.1. Liên quan giữa nồng độ adiponectin, leptin và tỉ số leptin/adiponectin với
một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng

104

4.3.2. Kết quả theo dõi kiểm soát glucose máu và thay đổi một số chỉ số sau 6
tháng. 111
KẾT LUẬN

116

KIẾN NGHỊ

118

DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

119

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
STT

Phần viết tắt

Phần viết đầy đủ

1.

AZA

: Azathioprine

2.

AUC

: Diện tích dưới đường cong ROC (Area under the curve)

3.

BTMT

: Bệnh thận mạn tính

4.

BMI

: Chỉ sớ khới cơ thể (Body mass index)

5.

BN

: Bệnh nhân

6.

CRP

: Protein phản ứng C (C reactive protein)

7.

CS

: Cộng sự

8.

CSA

: Cyclosporin A

9.

CMV

: Virus Cytomegalo (Cytomegalovirus)

10.

CNI

: Ức chế calcineurin (Calcineurin inhibitor)

11.

ĐTĐ

: Đái tháo đường

12.

ELISA

: Phương pháp miễn dịch hấp thụ liên kết enzyme
(Enzyme linked immuno sorbent assay)

13.

GĐC

: Giai đoạn cuối

14.

GLUT4

: Chất vận chuyển glucose 4 (Glucose transportor 4)

15.

HA

: Huyết áp

16.

HCV

: Virus viêm gan C (Hepatitis C virus)

17.

HCCH

: Hội chứng chuyển hóa

18.

HDL-c

: Lipoprotein tỷ trọng cao (High density lipoprotein)

19.

HLA

: Kháng nguyên bạch cầu người (Human leukocyte antigen)

20.

ISN

: Hội thận học Quốc tế (International Society of Nephrology)

21.

KDIGO

: Nhóm cải thiện kết quả bệnh thận toàn cầu
(Kidney Disease Improving Global Outcomes)

22.

KTC

: Khoảng tin cậy


23.

LAR

: Tỉ số leptin/ adiponectin (Leptin-adiponectin ratio)

STT

Phần viết tắt

24.

LDL-c

: Lipoprotein tỷ trọng thấp (Low density lipoprotein)

25.

MLCT

: Mức lọc cầu thận

26.

MMF

: Mycophenolate Mofetil

Phần viết đầy đủ

27. NKF/KDOQI : Hội thận học quốc gia Mỹ và Hội đồng lượng giá kết quả
bệnh thận (National Kidney Foundation/ Kidney Diease
Outcomes Quality Innitiative)
28.

NODAT

: Đái tháo đường mới mắc sau ghép
(New-onset diabetes after transplantation)

29.

OGTT

: Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống
(Oral glucose tolerance test)

30.

RLLP

: Rối loạn lipid

31.

RR

: Nguy cơ tương đối (Relative risk)

32.

SD

: Độ lệch chuẩn ( Standard deviation)

33.

Se

: Độ nhậy (Sensitivity)

34.

Sp

: Độ đặc hiệu (Specificity)

35.

TAC

: Tacrolimus

36.

THA

: Tăng huyết áp

37.

TG

: Triglyceride

38.

TNT

: Thận nhân tạo

39.

UCMD

: Ức chế miễn dịch

40.

USRDS

: Hệ thống cơ sở dữ liệu thận Hoa Kỳ
(United states renal data system)

41.

VB

: Vòng bụng

42.

VLDL

: Liporotein tỷ trọng rất thấp
(Very low density lipoprotein)

43.

WHO

: Tổ chức y tế thế giới ( World health organization )
DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng

Tên bảng

Trang

1.1.

Hướng dẫn sàng lọc và chẩn đoán NODAT

1.2.

Các thuốc kiểm soát glucose máu ở người bệnh NODAT

2.1.

Phân chia mức độ thiếu máu 48

2.2.

Phân loại RLLP máu theo Bộ Y tế Việt Nam

2.3.

Phân loại quốc tế BMI trên người trưởng thành 49

2.4.

Các chỉ số sinh hoá bình thường

3.1.

So sánh tuổi giữa các đối tượng nghiên cứu

53

3.2.

So sánh giới giữa các đối tượng nghiên cứu

54

3.3.

So sánh phương pháp điều trị trước ghép thận giữa nhóm bệnh
và chứng bệnh

3.4.

16
18

48

49

54

So sánh hịa hợp nhóm máu, tiền mẫn cảm, HLA giữa người
hiến và BN ở nhóm bệnh và chứng bệnh 55

3.5.

Một số yếu tố nguy cơ trước ghép liên quan đến NODAT

56

3.6.

So sánh đặc điểm thời gian sau ghép giữa 2 nhóm

3.7.

So sánh phác đồ điều trị thuốc UCMD giữa 2 nhóm chứng bệnh

57

và NODAT 57
3.8.

So sánh chỉ số BMI giữa nhóm chứng bệnh và nhóm NODAT
58

3.9.

So sánh chu vi vịng bụng giữa nhóm chứng bệnh và NODAT
58

3.10. So sánh đặc điểm thiếu máu giữa nhóm chứng bệnh và NODAT
59
3.11. So sánh tỉ lệ THA, rối loạn lipid máu giữa 2 nhóm chứng bệnh
và NODAT 59


3.12. So sánh đặc điểm một số chỉ số sinh hố giữa nhóm chứng bệnh
và nhóm NODAT 60
3.13.

So sánh đặc điểm CRP, lipid, MLCT, protein niệu giữa 2 nhóm chứng bệnh và
NODAT

61

Bảng

Tên bảng

Trang

3.14. So sánh nồng độ glucose giữa nhóm chứng bệnh, NODAT mới
và đã chuẩn đoán.

62

3.15. So sánh nồng độ adiponectin, leptin giữa các nhóm

63

3.16. So sánh tỉ lệ tăng nồng độ adiponectin, leptin ở hai nhóm bệnh
và chứng bệnh.

65

3.17. Đặc điểm nồng độ adiponectin, leptin ở nhóm bệnh và chứng
bệnh 66
3.18. Nồng độ adiponectin, leptin với giới ở nhóm NODAT 66
3.19. So sánh nồng độ adiponectin, leptin giữa các nhóm tuổi ở nhóm
NODAT

67

3.20. So sánh tỉ lệ BN có bất thường adiponectin, leptin giữa các nhóm
tuổi ở nhóm NODAT

67

3.21. So sánh nồng độ adiponectin, leptin ở nhóm NODAT đã phát
hiện và mới phát hiện. 68
3.22. So sánh nồng độ, tỉ lệ tăng adiponectin, leptin ở các nhóm sử
dụng thuốc ức chế calcineurin khác nhau. 69
3.23. Mối tương quan nồng độ adiponectin, leptin với thừa cân, béo
phì

70

3.24. Mối tương quan giữa nồng độ adiponectin, leptin với BMI

71

3.25. Nồng độ adiponectin, leptin với béo bụng ở nhóm NODAT 73
3.26. Mối tương quan giữa nồng độ adiponectin, leptin với vòng bụng.
74
3.27. Liên quan nồng độ adiponectin, leptin với THA 76


3.28. Liên quan nồng độ adiponectin, leptin với rối loạn lipid máu76
3.29. So sánh nồng độ adiponectin, leptin ở nhóm giảm và không giảm
mức lọc cầu thận. 77
3.30. So sánh nồng độ adiponectin, leptin ở nhóm protein niệu (+) và
protein niệu (-).

77

3.31. Hồi quy logistic các yếu tố liên quan giảm adiponectin 78
3.32.

Hồi quy logistic các yếu tố liên quan tăng leptin 78

Bảng

Tên bảng

Trang

3.33. Phân tích hồi quy tuyến tính đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến
adiponectin, leptin

79

3.34. Đặc điểm biến đổi BN sau 6 tháng theo dõi

82

3.35. Biến đổi một số chỉ số trước và sau 6 tháng

83

3.36. So sánh một số đặc điểm lâm sàng BN tại thời điểm T0 giữa
nhóm kiểm sốt glucose máu đạt và không đạt mục tiêu điều trị
84
3.37. So sánh một số chỉ tiêu cận lâm sàng của BN tại thời điểm T0
giữa nhóm kiểm sốt glucose máu đạt và khơng đạt mục tiêu
điều trị

85

3.38. So sánh nồng độ adiponectin, leptin tại thời điểm T0 giữa nhóm
kiểm sốt glucose máu đạt và không đạt mục tiêu điều trị

86

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang

3.1.

Phân bố BN theo tình trạng mới phát hiện NODAT

3.2.

Tỉ lệ BN giảm adiponectin ở nhóm NODAT

3.3.

Tỉ lệ BN tăng leptin ở nhóm NODAT

3.4.

Tỉ lệ BN tăng tỉ số leptin/adiponectin ở nhóm NODAT 65

3.5.

Tương quan giữa Adiponectin với BMI

3.6.

Tương quan giữa Leptin với BMI

72

3.7.

Tương quan giữa LAR với BMI.

72

3.8.

Tương quan giữa Adiponectin với vòng bụng

3.9.

Tương quan giữa Leptin với vòng bụng. 75

3.10. Tương quan giữa LAR với vòng bụng

56

64

64
71

74

75

3.11. Đường cong ROC các chỉ số dự báo giảm Adiponectin 80
3.12. Đường cong ROC các chỉ số dự báo tăng Leptin 81
3.13. Phân bố BN theo loại thuốc kiểm soát glucose máu

82

3.14. Tỉ lệ BN kiểm soát glucose máu đạt mục tiêu theo khuyến cáo

84


DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỜ
Hình

Tên hình

Trang

1.1.

Cấu trúc phân tử của adiponectin người 22

1.2.

Cấu trúc phân tử leptin ở người

2.1.

Đường cong chuẩn của adiponectin và leptin

2.2.

Máy định lượng nồng độ adiponectin và leptin huyết tương 46

2.3.

Bộ kít xét nghiệm nồng độ adiponectin và leptin

Sơ đồ

26
46
46

Tên sơ đồ

Trang

1.1.

Cơ chế bệnh sinh NODAT

7

1.2.

Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán và điều trị NODAT

1.3.

Tương tác của adiponectin, béo phì và đái tháo đường típ 2. 25

1.4.

Vai trị điều hồ năng lượng của leptin

1.5.

Vai trò của adipokin trong cơ chế bệnh sinh NODAT 34

2.1.

Cách sử dụng thuốc kiểm soát glucose máu.

2.2.

Sơ đồ thiết kế nghiên cứu.

52

14

29
43


1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh thận mạn tính là bệnh lý đặc trưng bởi tổn thương nhu mơ thận mạn
tính và hoặc giảm chức năng thận từ 3 tháng trở lên. Bệnh tiến triển âm thầm,

khi mức lọc cầu thận < 15 ml/phút, BN cần được điều trị thay thế thận suy bằng
lọc máu hoặc ghép thận [1], [2]. Ghép thận là phương pháp điều trị thay thế tốt
nhất hiện nay, người bệnh được cấy ghép một quả thận từ người hiến sống hoặc
người hiến chết não hoặc người hiến ngừng tim.
Thận mới cấy ghép thực hiện được các chức năng, tuy nhiên người bệnh sau
ghép vẫn còn nhiều bệnh lý đi kèm cần được tiếp tục điều trị. Bên cạnh đó, việc
sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch chống thải ghép làm người bệnh ln đối
mặt với tình trạng mắc các bệnh mới như nhiễm trùng và đái tháo đường. Đái
tháo đường mới mắc sau ghép (New-onset diabetes after transplantation NODAT) là một biến chứng tương đối phổ biến sau ghép tạng nói chung và
ghép thận nói riêng, có ảnh hưởng rất lớn đến thời gian sống của thận ghép cũng
như thời gian sống còn của BN sau ghép [3], [4], [5]. Cơ chế bệnh sinh của
NODAT giống với người bệnh mắc đái tháo đường típ 2 do liên quan đến kháng
insulin và ức chế tế bào beta tuyến tụy. Hơn nữa, người bệnh ghép thận có nhiều
yếu tố làm gia tăng tần suất và mức độ nặng của NODAT như một số yếu tố
trước ghép và việc sử dụng thuốc ức chế calcineurin (cyclosporin A và
tacrolimus) và corticosteroid [6], [7]. NODAT làm giảm đời sống tạng ghép,
cũng như ĐTĐ típ 2 nếu khơng được phát hiện và kiểm sốt tốt glucose máu sẽ
có những biến chứng, trong đó các biến chứng mạch máu là khởi đầu cho các
biến cố tim mạch, làm gia tăng tỷ lệ tử vong và sống cịn của tạng ghép.
Vai trị của mơ mỡ trong cơ chế bệnh sinh đái tháo đường típ 2 cũng như
NODAT đã được đề cập đến trong nhiều nghiên cứu. Các adipokin mơ mỡ có
vai trị sinh học trong việc thúc đẩy quá trình kháng insulin và suy chức năng tế
bào beta của tuyến tụy [8], [9]. Trong các adipokin thì adiponectin và leptin là 2
chất có hoạt tính sinh học cao, trong đó adiponectin có hoạt tính điều hồ dương
và leptin điều hồ âm q trình tiết insulin và kháng insulin của tuyến tụy. Vai


2
trò của hai adipokin này cũng được khẳng định trong bệnh sinh NODAT sau
ghép tạng nói chung, ghép thận nói riêng [10], [11]. Cũng như đái tháo đường

típ 2, ở bệnh nhân NODAT, cần được điều chỉnh thuốc ức chế miễn dịch, sử
dụng các thuốc kiểm soát glucose máu và kiểm soát đa yếu tố, để hạn chế các
biến chứng do tăng glucose máu, duy trì chức năng thận ghép cho bệnh nhân.
Tại Việt Nam, chưa có nhiều nghiên cứu về NODAT cũng như vai trò của
adiponectin, leptin trong cơ chế bệnh sinh, mối liên quan với lâm sàng và cận
lâm sàng bệnh nhân NODAT. Từ những lý do cấp thiết trên, chúng tôi thực hiện
đề tài: “Nghiên cứu nồng độ adiponectin, leptin huyết tương và mối liên quan
với lâm sàng, cận lâm sàng ở người bệnh đái tháo đường mới mắc sau ghép
thận”, với 2 mục tiêu sau:
1. Khảo sát nồng độ adiponectin, leptin huyết tương ở người bệnh đái tháo
đường mới mắc sau ghép thận.
2. Phân tích mối liên quan giữa nồng độ adiponectin, leptin huyết tương,
tỉ số leptin/adiponectin với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở người
bệnh đái tháo đường mới mắc sau ghép thận và kết quả theo dõi sau 6 tháng.


3
Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ĐÁI THÁO ĐƯỜNG MỚI MẮC Ở BN SAU GHÉP THẬN
1.1.1. Điều trị BN bệnh thận mạn giai đoạn cuối bằng ghép thận
Ghép thận được chỉ định cho tất cả các BN bệnh thận mạn giai đoạn cuối
(mức lọc cầu thận < 15 ml/ph/1,73m2). Sau ghép thận, chức năng thận được phục
hồi hoàn toàn nhờ thận ghép. Các rối loạn nội môi được điều chỉnh, các rối loạn
khác được điều chỉnh ổn định dần theo thời gian, tuy nhiên người bệnh vẫn phải
đối mặt với nhiều vấn đề do việc dùng thuốc chống thải ghép. Dựa vào khuyến cáo
của Tổ chức Y tế Thế giới, Hội Thận học thế giới, châu Âu, Mỹ theo phác đồ
khung, mỗi trung tâm ghép tạng có phác đồ riêng để phù hợp với hoàn cảnh đất
nước, thời điểm và từng người bệnh [12], [13], [14].
- Trước ghép: Để giảm tương tác tức thì các kháng thể ở người nhận với

thận người cho, người nhận thận thường được điều trị dẫn nhập (sử dụng các
thuốc ức chế miễn dịch trước ghép). Người nhận có thể được dùng kháng thể
đơn dịng đối kháng thụ thể IL-2 (Basiliximab) kết hợp corticosteroid liều cao
hoặc Globulin kháng tế bào lympho trước ghép. Trong trường hợp tiền mẫn cảm
cao, có thể sử dụng phác đồ chống thải ghép trước ghép gồm: thuốc ức chế
calcineurin và ức chế tăng sinh trước ghép 7-10 ngày.
- Ngày đầu sau ghép: Người bệnh được sử dụng 3 loại thuốc: ức chế
calcineurin (Cyclosporin A hoặc Tacrolimus), ức chế tăng sinh và corticosteroid
(liều cao giảm dần).
- Duy trì thuốc chống thải ghép: Điều trị duy trì thuốc uống nhằm tăng
hiệu quả ức chế miễn dịch và làm giảm tối đa tác dụng phụ. Liều thuốc
thường cao hơn trong 3 tháng đầu sau ghép và giảm dần sau đó. Sự kết hợp
thường phối hợp 3 thuốc ức chế miễn dịch gồm: thuốc ức chế calcineurin,
một thuốc chống tăng sinh và corticosteroid [14]. Loại thuốc, liều lượng được


4
cá thể hoá theo từng BN. Với những thuốc cần theo dõi nồng độ được điều
chỉnh liều uống theo nồng độ của từng BN với mỗi lần tái khám.
1.1.2. Đái tháo đường mới mắc sau ghép thận
1.1.2.1. Khái niệm
Đái tháo đường mới mắc sau ghép (New-onset diabetes after
transplantation - NODAT) đề cập đến đái tháo đường xuất hiện sau ghép các
tạng đặc hoặc sau ghép tủy và các tế bào gốc tạo máu ở những người trước đây
khơng có tiền sử đái tháo đường [15], [16], [17]. Khái niệm đái tháo đường sau
ghép ít được biết đến trong 50 năm qua, mà cách phổ biến nhất được sử dụng để
nói về vấn đề này theo định nghĩa lâm sàng là cần sử dụng insulin sau ghép (tối
thiểu 30 ngày). Theo hướng dẫn Đồng thuận Quốc tế (The International
Consensus Guidelines) năm 2003 về NODAT khuyến cáo nên chẩn đoán
NODAT dựa trên tiêu chuẩn của Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA American Diabetes Association) đối với NODAT như sau:

- Glucose máu lúc đói (nhịn ăn trước thời điểm xét nghiệm ít nhất 8 tiếng)
≥ 7,0 mmol/L (126 mg/ dL) hoặc
- Glucose máu tại 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose máu đường uống
(OGTT - Oral glucose tolerance test) ≥ 11,1 mmol/L (200 mg/dL) hoặc Glucose máu
bất kỳ ≥ 11,1 mmol/L (200 mg/dL), ở 3 lần đo khác nhau [18], [19].
Xét nghiệm HbA1C ít được khuyến cáo sử dụng vì BN suy thận giai đoạn cuối
và BN mới được ghép thận thường kết hợp với thiếu máu (do mất máu trong phẫu
thuật, thiếu sắt, do thuốc ức chế miễn dịch, rối loạn chức năng sau ghép, do thiếu đột
ngột erythropoietin), dẫn đến thay đổi kết quả HbA1C.
1.1.2.2. Tần suất đái tháo đường mới mắc sau ghép
Tỉ lệ NODAT khác nhau giữa những người được ghép các tạng khác nhau. Ở
BN ghép thận tỉ lệ NODAT từ 7%-30% tuỳ theo đối tượng nghiên cứu [20], [21],
[22]. Tỉ lệ NODAT tăng dần theo thời gian sau ghép: Nghiên cứu của Kasiske B.L.
và CS cho thấy tỉ lệ NODAT từ 9,1% sau 3 tháng, tăng lên 16,0% sau 12 tháng và
24,0% sau 36 tháng sau ghép thận [23].


5
NODAT phổ biến hơn ở BN da đen và gốc Tây Ban Nha so với người da
trắng, có thể là do đa hình di truyền giữa những người nhận ghép tạng da đen và
gốc Tây Ban Nha. Tỉ lệ NODAT ở Hoa Kỳ được báo cáo là khoảng 9,1% BN ở
thời điểm 3 tháng, 16% ở tháng thứ 12 và 24% ở thời điểm 36 tháng sau ghép
tạng. Ngoài ra, NODAT đã được ước tính xảy ra trong khoảng 4 đến 25% ca
ghép thận, 2,5 đến 25% ca ghép gan, 4 đến 40% ca ghép tim và 30 đến 35%
người ghép phổi. Nguy cơ NODAT tăng lên khi ghép gan nếu BN bị nhiễm
HCV và có thể dao động từ 40% đến 60%. Một số nghiên cứu báo cáo phạm vi
NODAT là từ 7% đến 30% trong năm đầu tiên sau khi ghép thận. Ngoài ra, phần
lớn những người nhận nội tạng (khoảng 76,5%) phát triển NODAT trong 3
tháng đầu tiên. Sau 6 tháng, tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ gần như tương đương với
những BN không ghép tạng. Sử dụng liều cao hơn của thuốc ức chế miễn dịch

sau ghép tương quan với tỉ lệ mắc NODAT cao hơn [24].
1.1.2.3. Cơ chế bệnh sinh của NODAT
Sinh lý bệnh của NODAT cũng gần giống như ĐTĐ típ 2: tăng đề kháng
insulin và giảm chức năng tế bào beta của tuyến tụy. Trong NODAT, giảm tiết
insulin dường như có vai trị quan trọng hơn việc không dung nạp glucose. Bên cạnh
các yếu tố nguy cơ NODAT giống như yếu tố nguy cơ mắc ĐTĐ típ 2, cịn những
yếu tố khác chỉ gặp ở nhóm BN sau ghép đó là sử dụng liên tục các thuốc ức chế
miễn dịch để duy trì chức năng tạng ghép [24], [25].
Vai trò của của corticosteroid trong bệnh sinh của NODAT đã được mô tả ở
nhiều nghiên cứu [15], [25]. Cơ chế gây đái tháo đường của glucocorticoid liên
quan đến hai cơ chế là giảm hấp thu glucose phụ thuộc insulin ở các mô ngoại vi và
tăng tân tạo glucose tại gan.
Sử dụng ức chế calcineurin sau ghép thận cũng gây ra ĐTĐ do cơ chế gây rối
loạn bài tiết insulin bằng cách can thiệp vào yếu tố nhân của tín hiệu kích hoạt tế bào
T trong tế bào  của tụy. Thuốc tacrolimus gây ĐTĐ sau ghép thận do ức chế bài tiết
insulin ở mức độ phiên mã mRNA của insulin, do thuốc này bám vào protein gắn kết
số 12 là FK506 dẫn đến ức chế tiết insulin của tế bào  [26], [27].


6
Cơ chế gây ĐTĐ ở những BN nhiễm HCV trong ghép thận bao gồm do
gây kháng insulin, gây giảm khả năng hấp thu glucose và giảm khả năng tạo
glycogen tại gan, và do tác động trực tiếp lên tế bào beta của tuyến tụy [28].
Mối liên quan giữa nhiễm Cytomegalovirus (CMV) và tiến triển ĐTĐ sau ghép
ở những BN sau ghép thận đã được báo cáo [29]. Cơ chế được giả thiết là do
CMV kích thích giải phóng các cytokin tiền viêm, những chất này gây chết
hoặc rối loạn chức năng của tế bào beta tuyến tụy.
1.1.2.4. Một số yếu tố nguy cơ đái tháo đường mới mắc sau ghép thận
Một số yếu tố nguy cơ trước và sau ghép được cho là có thể dẫn đến phát
triển NODAT và cần được đánh giá để ngăn ngừa NODAT [30], (Sơ đồ 1.1).

- Một số yếu tố nguy cơ không thay đổi được
Cũng như BN ĐTĐ típ 2, tuổi, chủng tộc, di truyền, và tiền sử gia đình là
những dấu hiệu nguy cơ không thể thay đổi được đối với sự phát triển của
NODAT [31], [32], [33].
Tuổi cao là yếu tố nguy cơ lớn nhất và nhất quán nhất đối với NODAT trong
ghép thận và được báo cáo trong phần lớn các nghiên cứu. Ngoài ra, tốc độ gia tăng
các trường hợp NODAT sau 6 tháng đầu tiên ở người lớn tuổi nhanh hơn đáng kể
so với những người trẻ tuổi. Rodrigo E. và CS cho thấy những người ghép thận đầu
tiên từ 45 đến 59 tuổi có nguy cơ tương đối đối với NODAT là 1,9 (KTC 95%:
1,73- 2,09; p < 0,0001), trong khi BN ≥ 60 tuổi có nguy cơ 2,6 (KTC 95%: 2,32 2,92; p < 0,0001). Các tác giả đã kết luận: Tuổi cao làm tăng nguy cơ phát triển
bệnh ĐTĐ gấp 1,5 lần cứ mỗi 10 năm tuổi tăng lên [31], [34].