TỔNG HỢP MỘT SỐ N-ARYL/HETARYL 2-{4-AMINO-5-[(4,6-DIMETHYL PYRYMIDIN-2-YLTHIO)METHYL]-4H-1,2,4-TRIAZOL-3-YLTHIO}ACETAMIDE

Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương
Thầy Nguyễn Tiến Công
LỜI CẢM ƠN
Để có thể hoàn thành tốt khóa luận tốt nghiệp, ngoài sự cố gắng nổ lực của bản
thân còn có sự giúp đỡ tận tình của thầy cô và các bạn trong khoa Hóa trường Đại
học Sư phạm Tp. Hồ Chí Minh.
Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn:
Cô Lê Thị Thu Hương, thầy Nguyễn Tiến Công đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ
em trong suốt quá trình thực hiện đề tài.
Thầy Trương Quốc Phú, thầy Nguyễn Thụy Vũ, thầy Nguyễn Trung Kiên đã tạo
điều kiện thuận lợi giúp em hoàn thành quá trình thực nghiệm.
Quý thầy cô, gia đình, bạn bè và đặc biệt là các bạn trong nhóm khóa luận đã
dành nhiều tình cảm, luôn động viên, hỗ trợ, giúp đỡ em trong suốt thời gian học
tập tại trường và hoàn thành khóa luận này.
Do kiến thức và kinh nghiệm còn hạn chế nên khóa luận không tránh khỏi
những thiếu sót. Vì vậy em xin ghi nhận và biết ơn những ý kiến đóng góp quý báu
từ Thầy Cô và các bạn để đề tài được hoàn thiện và có ý nghĩa hơn.
Kính chúc quý thầy cô, các bạn và những người thân của em lời chúc sức khỏe,
lời cảm ơn chân thành nhất!
Tp. Hồ Chí Minh ngày 10 tháng 05 năm 2012
Trần Thị Hạnh
SVTH: Trần Thị Hạnh 1
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương
Thầy Nguyễn Tiến Công
MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN 1
MỤC LỤC 2
LỜI MỞ ĐẦU 5
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 6
I. Pyrimidine 6
I.1. Đặc điểm cấu tạo 6

I.2. Tính chất 7
I.2.1. Tính chất vật lý 7
1.2.2. Tính chất hóa học 7
I.3. Tầm quan trọng của pyrimidine 9
I.4. Tình hình tổng hợp và nghiên cứu các dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine 12
II. Giới thiệu về 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione và dẫn xuất 15
II.1. Đặc điểm cấu tạo 15
II.2. Các phương pháp tổng hợp 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione 17
II.2.1. Từ thiocarbohydrazide 17
II.2.2. Từ hidrazide của acid carboxylic 19
II.2.3. Từ 1,3,4-oxadiazol-5-thione 22
II.3. Một số phản ứng chuyển hóa của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione 22
II.3.1. Phản ứng ở nhóm –SH 22
II.3.2. Phản ứng ở nhóm –NH
2
23
II.3.3. Phản ứng đồng thời ở nhóm –NH
2
và nhóm –SH (hoặc – C=S) 24
III. Giới thiệu về một số amide 32
CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM 36
I. Sơ đồ thực nghiệm 36
II. Tổng hợp 37
II.1. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol (N
1
) 37
II.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N
3
) 38
II.2.1. Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetate (N

2
) 38
SVTH: Trần Thị Hạnh 2
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương
Thầy Nguyễn Tiến Công
II.2.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohidrazide (N
3
)38
II.3. Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4-
triazole-3-thiol/thione (N
4
) 39
II.3.1. Tổng hợp kali thiolsemicarbazate (N
4’
) 39
II.3.2. Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4-
triazole-3-thiol/thione (N
4
) 40
II.4. Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4-
triazol-3-ylthio}-N-(4-metylphenyl)acetamide (N
5
) 41
II.5. Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4-
triazol-3-ylthio}-N-(4-nitrophenyl)acetamide (N
6
) 42
II.6. Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4-
triazol-3-ylthio}-N-phenylacetamide (N
7

) 42
II.7. Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4-
triazol-3-ylthio}-N-(benzo[d]thiazol-2-yl)acetamide (N
8
) 43
III. Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý 44
III.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy 44
III.2. Phổ hồng ngoại (IR) 44
III.3. Phổ cộng hưởng từ (
1
H-NMR) 44
III.4. Thăm dò hoạt tính sinh học 44
CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 47
I. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol(N
1
) 47
I.1. Cơ chế phản ứng 47
I.2. Phân tích phổ 47
II. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N
3
) 48
II.1. Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetate (N
2
) 48
II.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N
3
) 49
II.2.1. Cơ chế phản ứng 49
II.2.2. Phân tích phổ 49
III. Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4-triazole-3-

thiol (N
4
) 50
III.1. Tổng hợp kali thiolsemicarbazate (N
4’
) 50
SVTH: Trần Thị Hạnh 3
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương
Thầy Nguyễn Tiến Công
III.2. Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4-
triazole-3-thiol/thione (N
4
) 51
III.2.1. Cơ chế phản ứng 51
III.2.2. Phân tích phổ 52
IV. Tổng hợp các hợp chất amide 53
IV.1. Cơ chế phản ứng 53
IV.2. Phân tích phổ 54
V. Thăm dò hoạt tính sinh học 61
CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN 62
TÀI LIỆU THAM KHẢO 64
LỜI MỞ ĐẦU
Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, từ lâu các hợp chất dị
vòng đã được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều nghành khoa học, kĩ thuật, y
dược cũng như trong nhiều lĩnh vực khác của đời sống. Rất nhiều công trình nghiên
cứu đã được công bố, chứng tỏ quan tâm lớn của các nhà khoa học đối với các hợp
SVTH: Trần Thị Hạnh 4
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương
Thầy Nguyễn Tiến Công
chất dị vòng. Nhờ đó mà những đặc tính quý báu của hợp chất dị vòng được mọi

người biết đến và ứng dụng rộng rãi trong đời sống và sản xuất.
Các dẫn xuất của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol đã cho thấy có nhiều hoạt tính
sinh học (chống vi khuẩn, chống nấm, chống ung thư, thuốc lợi niệu, chống vi
trùng, chống viêm, kích thích sinh trưởng…) và nhiều ứng dụng rộng rãi khác trong
đời sống và sản xuất.
Hợp chất pyrimidine là những hợp chất quan trọng bởi tác dụng dược lý của
chúng. Đó là những chất có hoạt tính sinh học cao, có ý nghĩa trong việc điều trị
ung thư, kháng khuẩn, kháng virus, có tác dụng hạ sốt mạnh và nó còn tham gia vào
các hợp chất giữ vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa sinh học.
Bên cạnh đó, các hợp chất amide đã có nhiều đóng góp quan trọng trong nhiều
lĩnh vực đặc biệt là y học và dược học. Một số sản phẩm đã được sử dụng rộng rãi
Acetaminophen (pharacetamol), có tác dụng điều trị nhức đầu, đau cơ, viêm khớp,
đau lưng, đau răng, cảm lạnh, sốt. Acetazolamide là thuốc dùng để điều trị bệnh
mắt, tai, mũi, họng…
Ý nghĩa và tầm quan trọng của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol và các hợp chất
amide đã thúc đẩy chúng tôi thực hiện đề tài:
Tổng hợp một số N-aryl/hetaryl 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-
ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide
Mục tiêu của đề tài là:
+ Từ các thiourea và acetylacetone tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)-
thione, rồi tiếp tục tổng hợp ester, hydrazide, dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole-3-
thiol và tổng hợp một số N-aryl/hetaryl 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-
ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide.
+ Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương pháp
vật lý hiện đại như phổ IR,
1
H-NMR.
+ Thăm dò hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất amide.
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
SVTH: Trần Thị Hạnh 5

Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương
Thầy Nguyễn Tiến Công
I. Pyrimidine
I.1. Đặc điểm cấu tạo
Khi thay thế hai nhóm CH ở vị trí số 1 và số 3 trong phân tử benzene bằng các
nguyên tử N ta được dị vòng pyrimidine:
• Pyrimidine đơn giản nhất có công thức phân tử: C
4
H
4
N
2
và có
công thức cấu tạo:

Pyrimidine là một trong các dị vòng thơm điển hình. Tính đối xứng phân tử, độ
dài và góc của các liên kết, mật độ electron trên mỗi nguyên tử trong dị vòng
pyrimidine thay đổi nhiều so với vòng benzene. Tuy nhiên, trong dị vòng
pyrimidine vẫn có trục đối xứng qua hai nguyên tử C số 2 và số 5 (trục đối xứng
2,5). Phân tử 4,6-dimethylpyrimidine cũng vẫn chứa trục đối xứng 2,5. Phân tử
pyrimidine có chứa hệ thống 6 electron π trong vòng, nhưng được phân bố không
đều trên các đỉnh, các giá trị về độ dài các liên kết C-C và C-N, góc hóa trị và mật
độ electron trên các nguyên tử C và N như sau [14]:


Trên phổ tử ngoại của vòng pyrimidine có hai cực đại hấp thụ tại các bước sóng
243 và 298nm [1]. Trên phổ hồng ngoại, pic đặc trưng cho vòng pyrimidine là các
SVTH: Trần Thị Hạnh 6
Độ dài các liên kết
Trục đối xứng 2,5

Góc liên kết
Mật độ electron
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương
Thầy Nguyễn Tiến Công
dao động 1570, 1467, 1402cm
-1
. Trong khi đó, trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân giá
trị độ chuyển dịch hóa học (δ, ppm) của các proton và carbon như sau [2]:

Về mặt cấu trúc, pyrimidine giống pyridine nên có nhiều tính chất giống
pyridine nhưng do sự hiện diện của hai dị tố âm điện nên phân tử có tính phân cực
hơn pyridine. Chẳng hạn, pyrimidine có momen lưỡng cực là 2.42D, có cấu trúc
cộng hưởng như sau:
Từ các công thức cộng hưởng trên, chúng ta thấy rằng sự thế electrophile xảy ra
ở vị trí số 5 do vị trí số 5 ít bị mất hoạt hóa hơn cả.
I.2. Tính chất
I.2.1. Tính chất vật lý
Pyrimidine là chất lỏng không màu, dễ tan trong nước và ethanol, nóng chảy ở
22,5
o
C, sôi ở 124
o
C [3].
Pyrimidine có tính base yếu do ảnh hưởng qua lại giữa hai nguyên tử N trong
vòng.
I.2.2. Tính chất hóa học
I.2.2.1. Phản ứng oxi hóa
Dị vòng pyrimidine khá bền vững với tác dụng của các chất oxi hóa. Tuy nhiên,
dưới tác dụng của các chất oxi hóa mạnh nó có thể chuyển thành mono- hoặc di-N-
oxide.

SVTH: Trần Thị Hạnh 7
Độ chuyển dịch hóa học
của các proton
Độ chuyển dịch hóa học của
các nguyên tử cacbon
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương
Thầy Nguyễn Tiến Công
Phản ứng của N-oxide pyrimidine rất giống với các phản ứng của N-oxide
pyridine hay N-oxide quinoline.
I.2.2.2. Phản ứng thế eletrophile (S
E
)
Trong phản ứng thế electrophile (S
E
), khả năng phản ứng của pyrimidine kém
hơn pyridine và nhất là so với benzene. Nguyên nhân do sự có mặt của hai nguyên
tử N lai hóa sp
2
. Nhưng nếu trên vòng có gắn các nhóm hoạt hóa mạnh như hydroxy
hay amino thì lúc đó có thể thực hiện sự thế electrophile.
I.2.2.3. Phản ứng thế nucleophile (S
N
)
Phản ứng nucleophile có thể xảy ra ở các vị trí ortho hay para đối với dị tố nitơ
trong vòng. Nhưng các dữ kiện thực nghiệm cho thấy sự thế nucleophile các nguyên
tử halogen liên kết trực tiếp với vòng pyrimidine ở vị trí para dễ dàng hơn ở vị trí
ortho.
Các nguyên tử halogen, nhóm methylsulfonyl gắn vào các vị trí 2 và 4 dễ dàng
được thay thế bởi các tác nhân nucleophile.
Hydro của nhóm methyl có trên vòng pyrimidine ở các vị trí 2 và 4 có tính acid

và dễ ngưng tụ với các chất có nhóm carbonyl.
SVTH: Trần Thị Hạnh 8
(Sản phẩm thế
ở vị trí số 4)
là chủ yếu)
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương
Thầy Nguyễn Tiến Công
I.3. Tầm quan trọng của pyrimidine
Pyrimidine là một đối tượng hấp dẫn để nghiên cứu về tính chất và ứng dụng
của nó trong thực tiễn. Dị vòng pyrimidine có trong thành phần của nhiều hợp chất
thiên nhiên. Đặc biệt, nó thường tham gia vào thành phần các hệ thống hai vòng
purine và pteridine. Trong thiên nhiên cũng gặp những hợp chất chứa dị vòng
pyrimidine chưa ngưng tụ như acid orotic (vitamin B
13
), thiamin (vitamin B
1
),…
Đặc biệt, dị vòng pyrimidine tham gia vào các hợp chất giữ vai trò quan trọng
trong quá trình chuyển hóa sinh học. Nó là bộ khung của các phân tử uracil,
cytosine, thymine. Đó là những phân tử nằm trong thành phần các nucleotide và
acid nucleic.
5-bromuracil là tác nhân hóa học gây đột biến mạnh được sử dụng trong lĩnh
vực đột biến tế bào, chẳng hạn khi dùng nó để thay thế một bazơ nitơ nào đó trong
acid nucleic mẫu thì sẽ gây ra sự thay đổi các tính chất di truyền; 5-fluorouracil lại
được dùng làm chất chống ung thư mà không gây ra phản ứng phụ. Có những dược
phẩm có tính chất gây ngủ là dẫn xuất của pyrimidine như veronal và luminal:
Đặc biệt, pyrimidine còn dùng để tổng hợp nên nhiều loại dược phẩm, nông
dược,… Chẳng hạn như idoxuridine dùng làm thuốc chữa bệnh đau mắt, pentoxyl
(hay 5-hydroxymethyl-4-methyluracil) và metaxyl (hay 4-methyluracil) có tác dụng
SVTH: Trần Thị Hạnh 9

Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương
Thầy Nguyễn Tiến Công
hạ sốt mạnh… Ngoài ra, các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine còn là những dược
phẩm quan trọng trong điều trị ung thư và kháng virus như: AZT, Trifluridine
(TFT), Bromovinyldesoxyuridine (BVDU), Iododesoxycytidine, Zalcitabine (hay
2’,3’-didesoxycytidine, DDC), Idoxuridine, 5-fluorouracil, Cytarabine).
Các sulfametazin, dẫn xuất của pyrimidine, là sulfamide có đặc tính kháng
khuẩn mạnh, được dùng phổ biến trong điều trị nhiễm khuẩn [4]. Ví dụ:
SVTH: Trần Thị Hạnh 10
TFT và Iodoxuridine tác dụng tốt trên virus thủy đậu và virus của bệnh
Zona, Herpes 1 và 2, thường được sử dụng điều trị bệnh da, viêm kết mạc
virus.do
Dùng trong các trường
hợp ung thư máu.
Điều trị ung thư ống tiêu hóa, thận,
cổ tử cung, vòm hầu.
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương
Thầy Nguyễn Tiến Công
Ngoài ra, một số sulfamide được sử dụng để trị nhiễm khuẩn ở ngoài da dưới
dạng thuốc bột hay thuốc mỡ. Trong đó, muối bạc sulfadiazine có tác dụng kháng
khuẩn rất tốt. Nói chung, ít sử dụng các sulfamide trị nhiễm khuẩn da do sự có mặt
của PAB (acid p-aminobenzoic) trên các vết thương sẽ làm giảm tác dụng của
sulfamide và sự tăng mẫn cảm của da khi dùng sulfamide [5].
Ngoài ra, người ta còn sử dụng sự phối hợp giữa sulfamide với các thuốc khác
nhằm làm tăng hiệu quả như: sulfadoxin được dùng phối hợp với pyrimetamin trong
chế phẩm FANSIDAR dùng trị sốt rét.
Một số hợp chất chứa dị vòng pyrimidine được dùng làm thuốc trừ sâu như
Diaveridin, Dimpylat, ‘Enheptin-P’, Isocil, Vixin và Divixin (2,6-diamino-5-
hydroxypyrimidin-4(3H)-on), Convixin và Isouraxin (6-amino-5-
hydroxypyrimidin-2,4(1H, 3H)-dion), acid orotic (acid 2,6-dioxo-1,2,3,6-

tetrahydropyrimidin-4-carboxylic),…
I.4. Tình hình tổng hợp và nghiên cứu các dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine
Trong số các dẫn xuất của pyrimidine, các dẫn xuất hydroxy và sulfanyl được
nhiều tác giả quan tâm đến, do khả năng tạo phức của các dẫn xuất này với các ion
SVTH: Trần Thị Hạnh 11
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương
Thầy Nguyễn Tiến Công
kim loại. Có khá nhiều phương pháp để tổng hợp các dẫn xuất này. Chẳng hạn như
phương pháp đóng vòng từ acetylacetone với urea hoặc thiourea, đóng vòng từ
1,1,3,3-tetraethoxypropane và thiourea [15]:
Năm 1959, R.R. Hunt và cộng sự đã điều chế được các dẫn xuất pyrimidin-
2(1H)-one, pyrimidin-2(1H)-thione và một số dẫn xuất của chúng [16].
Đến năm 1994, Mustafina đã tổng hợp và nghiên cứu ảnh hưởng của các nhóm
thế CH
3
và NH
2
(tại vị trí 4 và 6) đến tính acid-base của pyrimidin-2(1H)-thione [6].
Một phương pháp mới để điều chế 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine bằng cách
thực hiện phản ứng decarbonyl hóa từ dẫn xuất S-thế [17]. Trong phương pháp này,
tác giả đã tiến hành phản ứng bằng cách trộn tert-butyl S-(4,6-dimethylpyrimidin-2-
yl)thiocarbonate với xeri amino nitrate (Ce(NH
4
)
2
(NO
3
)
6
) và acetonitrile (CH

3
CN)
rồi đun nóng trong hệ silicagel thu được sản phẩm với hiệu suất 96%. Bằng cách
này, tác giả đã tổng hợp được nhiều dẫn xuất khác nhau.
Nhiều tác giả đã nghiên cứu sự tạo phức của các dẫn xuất này với các ion kim
loại khác nhau. Chẳng hạn năm 1995, Castro Jesus A. và cộng sự đã tổng hợp được
4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)-one và 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine. Sau đó, họ
đã nghiên cứu khả năng tạo phức của chúng với Mn(II) [6]. Năm 1996, Godino-
Salido đã tổng hợp, nghiên cứu tính chất phổ và cấu trúc phân tử của phức bis(4,6-
dimethyl-2-sulfanylpyrimidine)tetraclorozincat (II) monohydrate. Cùng năm,
Lopez-Garzon đã nghiên cứu khả năng tạo phức của 4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)-
thione với ion Cd (II). Sau đó, tác giả đã nghiên cứu cấu trúc phân tử của phức 2-
sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidin trichlorocadimate (II). Năm 1997, Battistuzzi đã
nghiên cứu cân bằng oxi hóa-khử của phức hệ bát diện [Re
V
O]
3+
[Re
III
]
3+
với
phối tử 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiolate. Cũng trong năm 1997, Das đã nghiên
cứu cấu trúc của phức hệ (HgL
2
)
n
, trong đó L = 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiolate
[6].
SVTH: Trần Thị Hạnh 12

Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương
Thầy Nguyễn Tiến Công
Quá trình tautome hóa của các dẫn xuất này cũng là một đối tượng để nhiều tác
giả quan tâm đến. Năm 1990, S. Stoyanov đã nghiên cứu quá trình tautome hóa của
2-sulfanylpyrimidine. Trong đó, tác giả đã nghiên cứu tính chất phổ của các dạng
tautome. Đồng thời cũng nghiên cứu sự ảnh hưởng của dung môi (ethanol, nước và
dioxane), ảnh hưởng của nhiệt độ, quá trình cô cạn cũng như bức xạ của ánh sáng
mặt trời tới cân bằng tautome [18]. Năm 2003, Raul Martos đã nghiên cứu quá trình
tautome hóa của 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine nhờ lý thuyết lượng tử. Kết quả
tính toán khá phù hợp với số liệu mà các tác giả trước đó đưa ra [14].
Cũng trong năm 2003, M. S. Masoud đã nghiên cứu phổ hấp thụ electron của
muối 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine chlohydrate trong dải pH từ 2 đến 11. Tác
giả đã thấy hợp chất này hấp thụ ở những cực đại 216, 274 và 331nm với giá trị
ε
tương ứng là 3200-10400, 16700-20800 và 1600-5100. Đồng thời, tác giả cũng
nghiên cứu ảnh hưởng của pH đến quá trình ion hóa của phân tử [19]:
Smith [6] đã điều chế được ester của acid (4,6-dimethylpyrimidin-2-
ylsulfanyl)phenoxiacetic và nghiên cứu tính chất của các chất này.
Tiếp sau đó, năm 1995, Baumann đã điều chế được một số dẫn xuất của
pyrimidine có công thức như sau [6]:
SVTH: Trần Thị Hạnh 13
X = N, CH
Y = O, S
Z = CHO, CO
2
H, CO
2
H thế
R
2

, R
3
= hal, alkyl, alkoxy, alkylthio
R
4
= ankyl; R
6
= ankyl
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương
Thầy Nguyễn Tiến Công
Và đến năm 2005, Milda M.Burbuliene, Povilas Vainilavièius, Egle Maldutyte
đã tổng hợp thành công dẫn xuất chứa lưu huỳnh và oxy của acid alkanoic khi đi từ
6-phenyl-2-sulfanyl-4(3H)-pyrimidine và tiến hành nghiên cứu khả năng kháng
khuẩn, đặc biệt là hoạt động chống virus HIV-1RT [20].
Trong số các phương pháp điều chế dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine, phương
pháp tổng hợp đi từ thiourea với hợp phần 1,3-dicarbonyl có thuận lợi vì các
nguyên liệu ban đầu dễ kiếm, tương đối bền vững. Tuy nhiên, theo tài liệu mà các
tác giả đã nêu chúng tôi thấy về phương pháp có một số hạn chế đó là: thời gian
phản ứng khá lâu (tài liệu [6] thực hiện phản ứng trong 16 ngày), khi chuyển từ
muối chlorohydrate sang dạng tự do nếu dùng KOH (hoặc NaOH) rắn sẽ làm biến
chất sản phẩm do phản ứng tỏa nhiệt mạnh. Theo tài liệu [1], các tác giả Trần Quốc
Sơn và Phạm Quốc Toản đã cải tiến bằng cách sử dụng xúc tác Al
2
O
3
và dùng
K
2
CO
3

rắn để trung hòa HCl khi chuyển hóa từ dạng muối sang dạng tự do nhằm
làm giảm thời gian phản ứng và tăng hiệu suất.
Ester của acid carboxylic nói chung là nguyên liệu để tổng hợp các hydrazide
bằng phản ứng giữa ester với hydrazine hydrate ở các nồng độ khác nhau. Tác giả
Trần Quốc Sơn, Phạm Quốc Toản [1] đã tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một
số hydrazide N-thế là dẫn xuất của (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)aceto
hydrazide và aldehyde thơm.
Theo tài liệu [7], các hydrazide N-thế chứa dị vòng pyrimidine được tổng hợp từ
acetylacetone và thiourea theo sơ đồ sau:
Trong tài liệu [21], các tác giả đã đi từ pyrimidine-2-thiol (1) đã tổng hợp các
triazole (4) và tiếp tục tổng hợp các dẫn xuất azometin.
SVTH: Trần Thị Hạnh 14
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương
Thầy Nguyễn Tiến Công
II. Giới thiệu về 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione và dẫn xuất
II.1. Đặc điểm cấu tạo
Một số dẫn xuất của dị vòng 1,2,4-triazole như các dị vòng 1,2,4-triazole-5-thiol
và 1,2,4-triazole-5-ol tồn tại ở 2 dạng hỗ biến [22]:
Các tác giả [23], [8] cũng đã chứng minh được sự hỗ biến xảy ra ở các dẫn xuất 4-
amino-3-aryl-1,2,4-triazole-5-thione:
SVTH: Trần Thị Hạnh 15
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương
Thầy Nguyễn Tiến Công
Phổ hồng ngoại của 4-amino-3-[3,5-dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)]
methylen-1,2,4-triazole-5-thiol có vân hấp thụ đặc trưng cho liên kết N – H ( ở vùng 3350-
3450 cm
-1
) và C=S (ở 1180 cm
-1
). Đồng thời, trên phổ

1
H-NMR cũng xuất hiện tín hiệu
rộng của proton trong nhóm SH tại 10,9-11,1 ppm. Điều này chứng tỏ sự tồn tại đồng thời
của hai dạng hỗ biến trên.
Trên phổ hồng ngoại của các 4-amino-3-tolyloximethyl-1,2,4-triazole-5-thion, sự có
mặt của các vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N – H ở 3152 và 3150
cm
-1
, các vân có cường độ khá mạnh ở vùng 1319-1290 cm
-1
của nhóm C=S cùng với
những vân hấp thụ cường độ yếu ở vùng tần số 2600-2500 cm
-1
đặc trưng cho dao động
hóa trị của nhóm –SH chứng tỏ có hai dạng hỗ biến cùng tồn tại.
Trong khi đó, một số dẫn xuất khác lại tồn tại ở một trong hai dạng cấu trúc “thiol”
hoặc “thione”. Chẳng hạn, khi nghiên cứu cấu trúc một số azometin chứa dị vòng 1,2,4-
triazole từ thimol các tác giả [9] đã thấy rằng:
Với những dẫn xuất có nhóm thế Y là H, 4-(CH
3
)
2
N, 4-NO
2
thì tồn tại ở cấu trúc
“thiol”. Trên phổ IR, trong vùng 2700-3200 cm
-1
có cường độ mạnh hơn hẳn các 4-
arylidenamino-3-(ethylsunfanyl)-5-(thimyloximethyl)-1,2,4-triazole và xuất hiện thêm một
cực đại hấp thụ ở 2740-2770 cm

-1
. Điều đó chứng tỏ sự có mặt của liên kết S-H (tự do và
tham gia vào liên kết hiđro). Khảo sát phổ HMBC của các hợp chất này không thấy có pic
giao giữa tín hiệu của H
13a
và C
12
phù hợp với cấu trúc “thiol” của các hợp chất đó.
Với những dẫn xuất có nhóm thế Y là 3-CH
3
O và 4-Cl thì tồn tại ở cấu trúc “thione”.
Trên phổ IR, trong vùng 2700-3200 cm
-1
có cường độ hầu như không thay đổi so với các
4-arylidenamino-3-(ethylsunfanyl)-5-(thimyloximethyl)-1,2,4-triazole và không có thêm
pic hấp thụ ở 2740-2770 cm
-1
. Tuy nhiên, ở vùng 3100-3300 cm
-1
lại xuất hiện một pic tù
với cường độ khá mạnh, đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết N-H. Khảo sát phổ
HMBC của các hợp chất này thấy xuất hiện pic giao giữa tín hiệu của H
13a
và C
12
, điều đó
SVTH: Trần Thị Hạnh 16
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương
Thầy Nguyễn Tiến Công
chứng tỏ H

13a
và C
12
trong các hợp chất này phải ở cách nhau không quá 3 liên kết và sự
tồn tại của các hợp chất này ở cấu trúc “thione” là hợp lí.
Hiện chưa tìm được tài liệu nào giải thích về điều này.
II.2. Các phương pháp tổng hợp 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione
II.2.1. Từ thiocarbohydrazide
Theo tài liệu [24], một số dẫn xuất của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione (2)
được tổng hợp bằng cách đun hồi lưu hoặc đun nóng chảy acid carboxylic với
thiocarbohydrazide (1). Sơ đồ phản ứng như sau:
Phương pháp này cũng đã được các tác giả ở tài liệu [7] áp dụng để tổng hợp các
hợp chất triazole.
Tương tự, 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-(5’-amino-s-triazole-3-yl)ethane-4’-thiol
(4) được điều chế bằng cách đun nóng chảy (1) với acid 2-(6-methoxy-2-naphthyl)-
propanoic (3) [24].
Theo tài liệu [25], acid carboxylic (5) phản ứng với (1) thu được 3-[(5,6,7,8-
tetrahydro-naphthalen-2-yl)-oxymethyl]-4-amino-1,2,4-triazole-5-thione (6).
Người ta đã tổng hợp thành công aminotriazolthione (12) với hiệu suất đạt 40%
bằng phản ứng giữa (11) và (1) khi có mặt natri methoxide làm xúc tác [25].
SVTH: Trần Thị Hạnh 17
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương
Thầy Nguyễn Tiến Công
Theo tài liệu [26], nếu đi từ một acid béo hai chức và đun hồi lưu với 2 đương
lượng thiocarbohydrazide (1) thì thu được một dãy bis(4-amino-5-thioxo-1,2,4-
triazole-3-yl)alkane với hiệu suất khá cao:
Các tác giả [27] dùng ester thay cho acid carboxylic. Đun hồi lưu ester (9) với
(1) thì thu được 5-ankyl-4-amino-2-[4-amino-4H-3-oxo-1,2,4-triazole-3-yl]-2,4-
dihydro-3H-1,2,4-triazole-5-thiol (10):
Theo tài liệu [28], các tác giả Jian-yu Jin, Li-xue Zhang, An-jiang Zhang, Xin-

Xiang Lei và Jiang-Hai Zhu dùng dẫn xuất dihydrofuran-2-one thay cho ester. Cho
(13) phản ứng với (1) trong dung môi pyridine thu được 1-(4-amino-5-sulfanyl-4H-
1,2,4-triazole-3-yl)pentane-1,2,3,4,5-pentaol (14).
SVTH: Trần Thị Hạnh 18
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương
Thầy Nguyễn Tiến Công
II.2.2. Từ hydrazide của acid carboxylic
Bên cạnh phản ứng giữa acid carboxylic hoặc ester với thiocarbohydrazide,
người ta còn tổng hợp dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione bằng phương
pháp tổng hợp Hoggarth: đi từ chất đầu là hydrazide của acid carboxylic, sau đó tác
dụng với CS
2
trong EtOH/KOH để chuyển thành dithiocarbazate. Từ
dithiocarbazate, có thể ngưng tụ vòng trực tiếp bằng cách cho tác dụng với
hydrazine hoặc gián tiếp tác dụng với CH
3
I rồi đóng vòng trong hydrazine. Đây là
phương pháp được sử dụng rất nhiều trong tổng hợp bởi tính đơn giản trong việc
tìm các chất đầu và hiệu suất khá cao của nó. Trong sơ đồ dưới đây, người ta tổng
hợp các aminotriazole (16) từ các hydrazide của acid carboxylic (15) [29,30,31]:
Theo cách tương tự, các hợp chất 4-amino-5-aryl-1,2,4-triazole (17) được điều
chế từ muối kali của acid dithiocarbazinic thế tương ứng với hydrazine hydrate.
SVTH: Trần Thị Hạnh 19
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương
Thầy Nguyễn Tiến Công
Adamantane-1-carbohydrazide (18) được ngưng tụ với carbon disulfide trong
ethanol và KOH cho ngay sản phẩm kali acylhydrazine dithioformate (19). Sau đó,
đóng vòng (19) với hydrazine hydrate (dư) cho hợp chất 4-amino-3-(D-
glucopentitol-1-yl)-1,2,4-triazole-5-thione (20).
N

N
H
N
S
N
H
2
H
N
N
H
2
O
C
S
2
,
K
O
H
E
t
O
H
SVTH: Trần Thị Hạnh 20
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương
Thầy Nguyễn Tiến Công
N
H
2

N
H
2
O
N
H
H
N
S
S
K
(
18)
(19)
(20)
Đặc biệt, theo tài liệu [25], sau khi đun hồi lưu kali dithiocarbazate (21) với
hydrazine trong dung môi ethanol người ta thu được một hỗn hợp sản phẩm gồm 4-
amino-1,2,4-triazole-5-thione (22) và 1,3,4-oxadiazoline-5-thione (23).
SVTH: Trần Thị Hạnh 21
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương
Thầy Nguyễn Tiến Công
Ngoài ra, nếu đi từ bishydrazide của acid terephtalic thì theo phương pháp trên,
Reid và Heindel thu được sản phẩm 3,3’-(1,4-phenylene)bis(4-amino-1H-1,2,4-
triazole-5(4H)-thione) (24).
Bên cạnh việc dùng hydrazine hydrate thì có thể dùng hydrazide của acid
isonicotinic với các kali dithiocarbazate (25) để thu được các sản phẩm 4-(N-
pyridylcarboxamido)-3-aryl-1,2,4-triazole-5-thiol (26).
Xuất phát từ ethyl 3,5-dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-4-pyrazoleacetate (27),
Himatkumar V.Patel, P.Sfernandes và Kavita A.Vyas

[23] thực hiện một dãy chuyển
hóa như trong sơ đồ sau tạo 4-amino-3-[3,5-dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-
4-yl]methylene-1,2,4-triazole-3-thiol (28).
SVTH: Trần Thị Hạnh 22
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương
Thầy Nguyễn Tiến Công
Tổng quát, theo tài liệu [25], khi đi từ hydrazide của acid carboxylic người ta đã
tổng hợp được các dẫn xuất aminotriazole sau (29÷39):
II.2.3. Từ 1,3,4-oxadiazol-5-thione
Tác giả [32] đã thu được dẫn xuất của dị vòng 4-amino-1,2,4-triazole (50) khi
cho 1,3,4-oxadiazole-5-thione tác dụng với hydrazine hydrate.
SVTH: Trần Thị Hạnh 23
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương
Thầy Nguyễn Tiến Công
II.3. Một số phản ứng chuyển hoá của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione
II.3.1. Phản ứng ở nhóm –SH
Tác giả [33] chế hoá (51) với ClCOOEt và ClCH
2
COOH thì thu đuợc các dẫn
xuất thế trên S (52) và (53).
Theo tài liệu [10], các giả Trần Quốc Sơn, Lê Thanh Sơn, Ngô Đại Quang,
Nguyễn Tiến Công cho (54) phản ứng với C
2
H
5
I thì thu được (55).
Tác giả Phan Văn Nhân, Nguyễn Tiến Công [11] cũng đã tổng hợp được hợp
chất (56).
II.3.2. Phản ứng ở nhóm -NH
2

II.3.2.1. Phản ứng thế
Chế hoá các aminotriazothione với halonitrile, acrylonitrile trong dung môi
ethanol với sự có mặt của trimethyl amine và K
2
CO
3
thu được sản phẩm N-thế sau:
SVTH: Trần Thị Hạnh 24
Khóa Luận Tốt Nghiệp GVHD: Cô Lê Thị Thu Hương
Thầy Nguyễn Tiến Công
II.3.2.2. Phản ứng acyl hoá
Theo tác giả [33, 34], khi acyl hoá các hợp chất (57), (59) thu được các sản
phẩm N-thế (58), (60) tương ứng:
II.3.2.3. Phản ứng ngưng tụ
Sản phẩm 4-(arylmethylidene)amino-5-(D-galactopentatol-1-yl)-3-mercapto-
4H-1,2,4-triazole (61) được tổng hợp bởi sự ngưng tụ giữa 4-amino-1,2,4-triazole-
3-thiol (14) với các benzaldehyde thế [28].
Tương tự, tác giả [32] cũng thu được sản phẩm ngưng tụ (62) khi cho ngưng tụ
hợp chất (57) với các benzaldehyde thế.
SVTH: Trần Thị Hạnh 25