3 qua trinh viem va co che ton thuong co quan

QUÁ TRÌNH VIÊM VÀ CƠ CHẾ TỔN THƯƠNG CƠ QUAN
Nội dung
1. Quá trình viêm
2. Cơ chế gây tổn thương các cơ quan
1. Quá trình viêm:
1.1.

Quá trình viêm bình thường:

Viêm là quá trình chống lại tình trạng nhiễm khuẩn. Tại vị trí tổn thương, nội mạc
bị tổn thương kết dính với các chất để thu hút bạch cầu. Đồng thời, bạch cầu đa
nhân được hoạt hóa gắn kết với các phân tử tại vị trí tổn thương và kết dính với bờ
của nội mạc tổn thương. Để thực bào vi khuẩn và các mơ bị chết, đại thực bào này
thốt mạch và di chuyển đến mô tổn thương .
Đại thực bào phóng thích các chất trung gian, gây nên các biểu hiện viêm tại vị trí
nhiễm khuẩn hay tổn thương:
-

Dãn mạch và sung huyết.

-

Tăng tính thấm thành mạch, gây phù với dịch giàu protein.

Tiến trình gây viêm tại chổ này (kết dính, hóa hướng động, thực bào và giết vi
khuẩn) là tiến trình ban đầu nhưng hiệu quả và được điều hòa bởi nhiều mức độ
khác nhau, chủ yếu là các cytokine của đại thực bào. Khi đại thực bào được hoạt
hóa trong q trình xâm nhập của vi khuẩn, đại thực bào tiết ra các cytokine .
Các cytokine được tiết như TNF sau đó tự kích thích. Nồng độ các cytokine càng
tăng cao, bới sự phóng thích các cytokine gây viêm khác như IL-1, IL-2, IL-6, IL-8,
IL-10 và yếu tố hoạt hóa tiểu cầu, Interferon và eicosanoids. Các chất này hoạt hóa

thêm nữa đại thực bào, bạch cầu đa nhân, tế bào lympho. Tất cả quá trình này bình
thường giúp loại bỏ vi khuẩn, mãnh chết tế bào và giúp lành mô .
Trong một số trường hợp, chất trung gian được phóng thích q mức, đáp ứng viêm
lúc này xảy ra toàn thân .
1.2.

Nhiễm khuẩn huyết (NKH) được xem là một q trình viêm ác tính
trong lịng mạch:

-

Nhiễm khuẩn huyết là q trình viêm vì nó là đáp ứng kịch phát của một quá
trình viêm bình thường.
26


-

Q trình viêm được xem ác tính vì đó là q trình viêm kéo dài khơng tự kiểm
sốt và điều chỉnh được.

-

Được xem là trong lịng mạch vì q trình viêm gây ra bởi các chất lưu thơng
trong tuần hồn.

Khi mơ bị tổn thương hay nhiễm khuẩn, có sự phóng thích đồng thời các chất gây
viêm và kháng viêm. Sự cân bằng của các chất nầy giúp làm lành vết thương và
giúp mô hồi phục. Khi cân bằng này bị phá hủy, các chất trung gian tác động toàn
thân và tổn thương mô xảy ra

-

Hậu quả quan trọng của hoạt hóa các chất gây viêm bao gồm: tổn thương nội
mạc, rối loạn chức năng vi mạch, giảm cung cấp oxy cho mô và suy cơ quan.

-

Hậu quả quan trọng của hoạt hóa các chất kháng viêm là giảm năng lượng và ức
chế miễn dịch.

-

Quá trình gây viêm và kháng viêm có thể tương tác với nhau làm nặng thêm tình
trạng phá hủy hệ thống miễn dịch.

Các yếu tố giúp xác định nhiễm khuẩn nặng bao gồm: tình trạng của bệnh nhân, mơi
trường và vi khuẩn
1.3.

Q trình viêm trong NKH:

Các cytokine gây viêm:
Các cytokine gây viêm quan trọng trong NKH là TNF và IL-1. Hai cytokine này có
nhiều đặc tính sinh học giống nhau. Các dữ liệu hổ trợ vai trò của TNF trong NKH
là:
-

TNF tăng cao trong máu bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết. Có thể do phức hợp nội
độc tố và protein gắn nội độc tố kích thích đại thực bào tiết TNF.

-

Truyền TNF gây nên các biểu hiện giống sốc nhiễm khuẩn.

-

Kháng thể kháng TNF bảo vệ động vật thực nghiệm bởi nội độc tố.

Các cytokine gây viêm gây kết dính bạch cầu đa nhân trung tính, hoạt hóa hệ thống
đơng máu và hình thành huyết khối. Chúng gây phóng thích nhiều chất trung gian
khác như leukotriene, histamine, bradykinine, lipooxygenase, catecholamine,
serotonine .
Vi khuẩn:

27


Vi khuẩn xâm nhập trực tiếp hay độc tố của vi khuẩn có ảnh hưởng trên bệnh sinh
của NKH. Nội độc tố, thành tế bào vi khuẩn (peptidoglycan, lipotechoic acid) và
các sản phẩm của vi khuẩn (staphylococcal enterotoxin B, toxic shock syndrome
toxin-1, Pseudomonas exotoxin A, và M protein của streptococci nhóm A) là các
chất liên quan đến bệnh sinh của nhiễm khuẩn.
Nội độc tố khi được truyền vào người gây nên các biểu hiện lâm sàng của nhiễm
khuẩn. Rối loạn đơng máu, hoạt hóa bổ thể, ly giải fibrinogen được hoạt hóa bởi nội
độc tố. Điều này gây tăng tính thấm thành mạch, gây dãn mạch và huyết khối.
Nội độc tố phát hiện ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và tăng nội độc tố liên quan
với sốc và suy cơ quan.
NKH được khởi đầu bằng sự xâm nhập của vi khuẩn vào cơ thể bệnh nhân. Tương
tác giữa hệ thống miễn dịch của bệnh nhân và vi khuẩn dẫn đến hoặc nhiễm khuẩn
được giải quyết hoặc nhiễm khuẩn trở nên nặng hơn gây sốc nhiễm khuẩn, suy cơ

quan và tử vong.
Tiến trình vi khuẩn gây bệnh xâm nhập vào mơ:
Kết dính vi khuẩn vào bề mặt biểu mơ của bệnh nhân

Chuyển tín hiệu từ tế bào đến tế bào, điều hòa biểu hiện gen

Điều hòa biểu hiện gen và tăng biểu hiện yếu tố gây độc

Xâm nhập của vi khuẩn vào mô của bệnh nhân

hệ thống
chủ,
vi khuẩn
Các yếu tố Tấn
giúpcông
vi khuẩn
bámmiễn
dínhdịch
vàocủa
bềký
mặt
biểu
mơ: tồn tại và phát triển

Kết dính: các protein của vi khuẩn giúp vi khuẩn bám dính vào thành phần của mô
(các sợi collagen). Rối loạn chức năng hệ miễn dịch và gây tổn thương mô
Nhung mao, chiên mao và fimbriae bình thường giúp vi khuẩn di động, có vai trò
giúp vi khuẩn bám vào tế bào và chất nền ngoại bào.

28

Các chất tiết giúp vi khuẩn đưa protein vào nội bào.
Sau khi bám dính, vi khuẩn tiết các protein giúp vi khuẩn đưa các sản phẩm vào
trong tế bào hay ngồi tế bào.
Sau khi xâm nhập vào mơ, vi khuẩn có các cơ chế để tránh hiện tượng thực bào:
-

Ưc chế hóa hướng động bằng tạo nang.

-

Thay đổi kháng nguyên bề mặt để tránh bị nhận diện.

-

Phóng thích các chất gây độc

-

Tăng sinh trong tương bào và lysosome.

-

Gây chết tế bào miễn dịch theo chương trình.

-

Hình thành các polysaccharide (tạo biofilm) bao phủ quanh các khúm vi
khuẩn (tạo nang) giúp vi khuẩn tồn tại.

Sau khi xâm nhập vào mô, vi khuẩn gây bệnh phải vượt qua được các cơ chế bảo vệ
tại chổ: các chất tiết của tế bào biểu mô, các enzyme như lysosome và hoạt động
của biểu mô. Để vượt qua được cơ chế bảo vệ tại chổ, vi khuẩn phải phát triển đủ số
lượng để có thể vượt quan cơ chế đề kháng tại chổ. Vi khuẩn sẽ phát triển hệ thống
thông tin liên lạc tế bào-tế bào giúp vi khuẩn đánh giá mật độ của vi khuẩn và phản
ứng lại môi trường xung quanh.
Sau khi tạo đủ số lượng vi khuẩn để phản ứng đáp ứng của cơ chế bảo vệ tại chổ, vi
khuẩn tăng tổng hợp và phóng thích các yếu tố gây độc. Khả năng xâm nhập vào cơ
thể tùy thuộc vào số lượng và chất lượng các chất độc được tạo ra. Vi khuẩn phải tối
đa lượng chất độc được tạo ra của cả nhóm vi khuẩn và duy trì các chất độc này dù
có các cơ chế bảo vệ của ký chủ.
Sau khi bám dính, tiết các chất gây độc. Vi khuẩn vượt qua tế bào biểu mô, xâm
nhập vào cơ thể và gây nhiễm khuẩn.
Khái niệm các dạng phân tử kết hợp với vi khuẩn (pathogen- associated
molecular patterns (PAMPs)): là các thành phần tế bào của vi khuẩn gram âm,
gram dương, nấm và ký sinh trùng gắn kết qua các thụ thể trên bề mặt của ký chủ để
gây bệnh. PAMPs gắn kết với các thụ thể của chúng trên tế bào ký chủ (pattern
recognition-receptors) .

29


Damage-associated molecular patterns (DAMPs) , : bao gồm các dạng phân tử kết
hợp với vi khuẩn gây bệnh và các protein được phóng thích khi mơ bị tổn thương
như Heat shock proteins, fibrinogen, fibronectin, hyaluran, biglycans and high
mobility group box-1 (HMGB-1).
Thụ thể nhận biết tác nhân gây bệnh (pattern recognition-receptors- PRPS): Có
ít nhất 4 loại thụ thể được đề cập Toll-like receptor (TLRs), thụ thể nucleotideoligomerization domain (NOD) và acid-inducible gene I (RIG-I)-like helicases và
thụ thể C-type lectin receptors trên tế bào myeline. Các thụ thể này có thể nhận biết

các thành phần của vi khuẩn và từ các tế bào chết từ mô bị tổn thương.
Toll-like receptors: là các thụ thể trên bề mặt tế bào của ký chủ giúp nhận biết các
thành phần của tác nhân xâm nhập . TLRs có 13 loại có thể nhận biết vi trùng, nấm,
ký sinh trùng, virus và có vai trị quan trọng trong hệ thống miễn dịch bẩm sinh. Rối
loạn chức năng cơ quan trong NKH nặng có thể là rối loạn điều hòa miễn dịch bẩm
sinh qua TLRs. Lipopolysaccharide của vi khuẩn gram âm gắn với TLR-4 và
peptidoglycan của vi khuẩn gram dương gắn TLR-2. Sự gắn kết này kích hoạt con
đường tín hiệu bên trong tế bào, kích hoạt yếu tố nhân của tương bào, hoạt hóa gen
và hoạt hóa protease của tương bào. TLRs cũng kích thích tạo IL-1 .
Tế bào cũng có các thụ thể trong bào tương giúp nhận biết tác nhân gây bệnh.
Sơ đồ minh họa q trình đáp ứng của cơ thể khi có tác nhân gây bệnh xâm nhập:

30


-

PAMPs: pathogen- associated molecular patterns

- DAMPs: Damage-associated molecular patterns.
-

PRRs: pattern recogniton receptors

-

TLRs: Toll like receptors; NOD-LRRs: nucleotide-oligomerization domain
leucine-rich repeat proteins, RLHs: retinoic-acid-inducible gene I (RIG-I)like helicases. ASC: apoptosis-associated speck-like protein containing
caspase.

-

NF-kβ: nuclear factor –kβ.

Nguồn: Ismail Cinel, Steven M. Opal (2009). "Molecular biology of inflammation and
sepsis: A primer*." Crit Care Med 37: 291–304.

-

Có 4 loại thụ thể nhận biết tác nhân gây bệnh. chúng là khởi đầu đáp ứng miễn
dịch với tác nhân xâm nhập.

-

PRRs cũng bị kích thích khi có tổn thương tế bào do giảm tưới máu, tái tưới
máu sau thiếu máu. Do vậy hệ thống này vừa có lợi vừa có những tác dụng bất
lợi.

-

TLR nhất là TLR4 liên quan đến những kháng nguyên nội sinh như giảm tưới
máu, tái tưới máu sau thiếu máu.

Sau khi gắn thụ thể TLR sẽ gây hoạt hóa tín hiệu trong nội bào. Sơ đồ sau minh họa
hoạt hóa tín hiệu bên trong tế bào sau khi tác nhân gắn trên thụ thể TLR:

31


-

IRF, interferon regulatory factor

-

JNK; c Jun N-terminal kinase

-

Phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/Akt, activator protein-1

-

Cytosolic nuclear factor-kappa _ (NF-kβ).

Nguồn: Ismail Cinel, Steven M. Opal (2009). "Molecular biology of inflammation
and sepsis: A primer*." Crit Care Med 37: 291–304.
-

Sau khi LPS gắn với TLR4 gây hoạt hóa tín hiệu trong tế bào, bao gồm
interferon regulator factors, phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/Akt, activator
protein-1, and cytosolic nuclear factor-kappa (NF-kβ).

-

NF-kβ sẽ kích thích nhân tạo các protein giai đoạn cấp, iNOS, yếu tố đông
máu và các cytokine gây viêm, protease của tế bào.

Caspase là các cysteine protease mà có thể thay đổi hoạt tính men của protein đích.
Caspase quan trọng trong chết tế bào theo chương trình, viêm và điều hòa tế bào .

2. Cơ chế tổn thương các cơ quan trong NKH
2.1. Hoạt hóa bổ thể:
Bổ thể có vai trò loại bỏ vi khuẩn xâm nhập. Các bằng chứng chứng tỏ vai trò của
bổ thể trong NKH:
-

Ức chế bổ thể cải thiện tình trạng viêm và tử vong ở động vật.

32


-

Ở chuột dùng kháng thụ thể đối với bổ thể C5a làm giảm tình trạng viêm, giảm
tình trạng tăng tính thấm thành mạch và cải thiện tử vong. Các kết quả cũng ghi
nhận khi ức chế bổ thể C1.

2.2.

Tổn thương tế bào:

Cơ chế chính xác gây tổn thương tế bào trong nhiễm khuẩn huyết vẫn chưa rõ. Trên
tử thiết người ta nhận thấy có tổn thương nhu mơ và nội mạc trong hội chứng rối
loạn chức năng đa cơ quan. Lý do tổn thương tế bào gồm:
-

Thiếu máu.

-

Tổn thương tế bào trực tiếp do các chất gây viêm.

-

Tăng tình trạng chết theo chương trình.

Giảm oxy mơ do thiếu máu: ton thương vi tuần hoàn cùng tổn thương nội mạc làm
giảm tình trạng oxy hóa của mơ. Tăng tình trạng gắn kết của neutrophil vào nội mạc
bị tổn thương làm tăng các gốc oxy hóa, các men ly giải, các chất dãn mạch (nitric
oxide, endothelin, yếu tố tăng trưởng từ tiểu cầu -platelet-derived growth factor- và
yếu tố hoạt hóa tiểu cầu). Tổn thương vi tuần hoàn làm giảm khuếch tán oxy của tế
bào do giảm diện tích bề mặc để trao đổi khí.

Giảm tính thay đổi hình dạng của hồng cầu trong các vi tuần hoàn bị rối loạn, hồng
cầu cứng cũng được ghi nhận trong NKH. Tất cả góp phần giảm oxy mô.
Tổn thương tế bào do các chất gây độc tế bào:

33


Nội độc tố, TNF và NO góp phần làm tổn thương vận chuyển các electron của ty
lạp thể. Anh hưởng này làm thay đổi chuyển hóa năng lượng trong tế bào. Vì vậy
làm thay đổi cấu trúc hay rối loạn chức năng của các màng và các chất nền trong tế
bào.
NO ức chế cĩ hồi phục men cytochrome oxidase của ty lạp thể bằng cch cạnh tranh
với oxy tại vị trí gắn trn men ny. Khi giảm oxy, ảnh hưởng ny nặng thm. Nghin cứu
ở chuột cho thấy khi cung cấp cytochrome c cải thiện co bĩp của tim .
Trong nghiên cứu đánh giá nồng độ ATP (chất chỉ điểm của q trình phosphoryl
hóa của ty lạp thể) của cơ vân trên 28 bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn. Nhận thấy nồng
độ ATP giảm nhiều ở 12 bệnh nhân tử vong. Ngồi ra cũng có mối liên quan giữa

giảm các chất kháng oxy hóa, tạo NO quá mức với mức độ nặng của NKH. Vì vậy
tổn thương tế bào trong NKH có thể do giảm oxy hóa của tế bào hay giảm khả năng
sự dụng.
Tăng tình trạng chết theo chương trình:
Chết theo chương trình là quá trình thay đổi hình dạng và sinh lý của tế bào dẫn đến
chết tế bào. Đây là cơ chế chính qua đó các tế bào bị thay đổi chức năng bị đào thải.
Khi tình trạng nhiễm khuẩn thuyên giảm, chết theo chương trình là quá trình chính
giúp đào thải tế bào chết. Các cytokine gây viêm có thể làm chậm q trình chết
theo chương trình được hoạt hóa bởi đại thực bào hay bạch cầu đa nhân. Tình trạng
này làm kéo dài hay nặng thêm tình trạng gây viêm vì vậy góp phần gây rơi loạn
chức năng cơ quan. Tuy nhiên, ở một số tế bào, như ruột non, chúng có thể làm hoạt
hóa quá trình này.
Chết theo chương trình (apoptosis) là quá trình điều hòa đáp ứng viêm trong NKH.
Chết tế bào bạch cầu đa nhân trung tính theo chương trình là nền tảng của giải quyết
tình trạng viêm và tăng sinh tế bào. Chết tế bào bạch cầu đa nhân có thể qua con
đường nội sinh và ngoại sinh. Ty lạp thể có vai trò trong chết tế bào bạch cầu đa
nhân theo chương trình. Bạch cầu đa nhân giết vi khuẩn qua ROS và RNS. Quá
trình chết theo chương trình giúp dọn sạch tế bào bạch cầu đa nhân này. Nếu quá
trình này chậm, bạch cầu đa nhân lại gây tổn thương mơ và tế bào .
2.3.

Mất cân bằng của q trình gây viêm và kháng viêm :

34


-

Nếu 2 quá trình này cân bằng, nhiễm khuẩn ban đầu được giải quyết, cân bằng
nội môi được phục hồi.

-

Tổn thương ban đầu nặng có thể gây biểu hiện tồn thân và rối loạn chức năng
các cơ quan.

-

Trong hầu hết bệnh nhân cân bằng trên không được thiết lập, hoặc là kháng
viêm hoặc là gây viêm chiếm ưu thế. Biểu hiện lâm sàng có thể là ức chế miễn
dịch hay hội chứng đáp ứng viêm.

Sơ đồ biểu hiện mất cân bằng của gây viêm và kháng viêm trong NKH:

Sơ đồ: Anh hưởng của cytokine gây viêm và kháng viêm trên vi tuần hoàn:

35


-

Mất cân bằng giữa cytokine gây viêm: TNF-, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, PAF
(protease activating factor), MIF (migration inhibitory factor), HMGB-1
(high mobility group box).

-

Các cytokine kháng viêm: kháng thụ thể hòa tan TNF- (soluble tumor
necrosis factor receptor), kháng thụ thể IL-1, IL-10, Il-4, TGF- (transforming
growth factor).

-

Tiểu động mạch là nơi dãn mạch

-

Mao mạch là nơi mà nội mạc bị tổn thương và huyết khối hình thành, tăng
tính thấm.

-

Tĩnh mạch là nơi bạch cầu kết dính
Tổn thương tại tiểu động mạch, mao mạch và tĩnh mạch gây giảm dòng máu
cung cấp cho mô. Gây giảm oxy mô.

Nguồn: Ismail Cinel, Steven M. Opal (2009). "Molecular biology of inflammation
and sepsis: A primer*." Crit Care Med 37: 291–304.
Yếu tố ức chế di chuyển của đại thực bào [MIF (macrophage migration inhibitory
factor) ]: là chất trung gian đáp ứng với stress và gây viêm qua glucocorticoid. Ưc
chế protein này làm giảm TNF- và IL-1 ở chuột, làm giảm tử vong ỡ chuột NKH.
MIF làm tăng biểu hiện TLR4 trên đại thực bào, làm tăng nhạy cảm của hệ thống tế
bào miễn dịch với LPS . Alejandro Bruhn và cs trên chuột bị NKH cho thấy
dexamethasone không làm tăng MIF .
Miễn dịch bẩm sinh :
Thay đổi hình thái của các neucleotide làm tăng nhạy cảm với nhiễm khuẩn và có
tiên lượng kém.
Hệ thống miễn dịch bẩm sinh (innate immuno system) cũng giúp cơ thể bảo vệ lại
vi khuẩn. Hệ thống này tác dụng thông qua các thụ thể, mỗi thụ thể đáp ứng với các
vi khuẩn khác nháu. Có ít nhất 4 loại thụ thể được đề cập Toll-like receptor (TLRs),

thụ thể nucleotide-oligomerization domain (NOD) và acid-inducible gene I (RIG-I)like helicases và thụ thể C-type lectin receptors trên tế bào myeline. Các thụ thể này
có vai trị điều hòa đáp ứng miễn dịch trước tiên với sự xâm nhập của vi khuẩn và
của mô tổn thương . TLRs có 13 loại có thể nhận biết vi trùng, nấm, ký sinh trùng,

36


virus và có vai trị quan trọng trong hệ thống miễn dịch bẩm sinh. Rối loạn chức
năng cơ quan trong NKH nặng có thể là rối loạn điều hịa miễn dịch bẩm sinh qua
TLRs. Lipopolysaccharide của vi khuẩn gram âm gắn với TLR-4 và peptidoglycan
của vi khuẩn gram dương gắn TLR-2. Sự gắn kết này kích hoạt con đường tín hiệu
bên trong tế bào, kích hoạt yếu tố nhân của tương bào, hoạt hóa gen và hoạt hóa
protease của tương bào. TLRs cũng kích thích tạo IL-1 .
Các thụ thể toll-like của vi khuẩn gram âm và gram dương:

Vai trò của các thụ thể Toll-like trong NKH :

37


Sơ đồ minh họa các PAMPs và vai trò của PPRs trong bệnh sinh của NKH:

2.4.

Mất cân bằng tăng đông và kháng đơng :

Trong NKH có tình trạng tăng đơng q mức, giảm q trình kháng đơng và giảm
q trình loại bỏ fibrin. IL-6 kích thích yếu tố mơ gây tăng đơng. TNF- ức chế q
trình kháng đơng. Hậu quả là tăng đơng trong nội mạch, hình thành huyết khối trong
tuần hồn, giảm dịng máu và giảm tưới máu cơ quan gây rối loạn chức năng các cơ

quan .
Quá trình kháng đông máu khi nội mạc bị tổn thương trong điều kiện bình thường:

38


Prothrombin được hoạt hóa, hình thành thrombin. Thrombin (T) gắn với
thrombomodulin (TM). Phức hơp thrombin-thrombomoduli (T-TM) chuyển protein
C thành protein C hoạt hóa (APC). APC cùng với protein s bất hoạt yếu tố Va.
Q trình kháng đơng máu khi nội mạc bị tổn thương trong tình trạng viêm:

Khi viêm, các chất trung gian làm mất di thrombomodulin của mạch máu. Thay vào
đó, tế bào bạch cầu gắn kết với các E-selectin và P-selectin của nội mạc và tiểu cầu.
Yếu tố mô (TF) trên tế bào bạch cầu đơn nhân gắn với yếu tố VIIa để hoạt hóa yếu

39


tố X. yếu tố Xa cùng với yếu tố Va hoạt hóa prothrombin thành thrombin. Rất ít
protein C hoạt hóa được hình thành, lượng protein s cũng ít do vậy giảm chức năng
của phức hợp protein C và protein s. Vì vậy yếu tố Va khơng chuyển thành Vi được.
Sơ đồ q trình đơng máu trong NKH:
2.5.

Rối loạn chức năng nội mạc :

Nội mạc có vai trị quan trọng trong điều hịa tình trạng viêm và miễn dịch đối với
tình trạng nhiễm khuẩn. Rối loạn chức năng nội mạc do tương tác giữa lớp nội mạc
và thành phần của vi khuẩn hay chính các yếu tố từ ký chủ; ở mức độ phân tử rối
loạn chức năng nội mạc có thể do giảm hoạt tính sinh học của NO; ở mức độ tế bào

rối loạn chức năng nội mạc do tình trạng chết của tế bào nội mạc theo chương trình.
Mạch máu góp phần vào q trình viêm bởi tình trạng tăng tính thấm thành mạch và
thay đổi huy động bạch cầu
Các chất được tạo ra từ quá trình chết tế bào hay hoạt hóa tế bào có thể góp phần
vào q trình gây viêm và rối loạn đơng máu. Các chất đó có thể từ tiểu cầu, bạch
cầu, hồng cầu, hay thành phần của mạch máu mà chủ yếu là tế bào nội mạc, đại
thực bào .
Rối loạn chức năng vi tuần hoàn trong NKH với tiểu động mạch dãn, giãm hoạt tính
co mạch. Tại mao mạch, nội mạc bị tổn thương làm hình thành huyết khối, tăng tính
thấm mao mạch. Tại tĩnh mạch, bạch cầu đa nhân trung tính tăng kết dính làm tắc
nghẽn dịng máu tại vi tuần hồn. Tất cả gây giảm tách oxy cho mơ :

40


2.6.

Rối loạn chức năng ty lạp thể.

Bất thường hệ thống vi tuần hồn đã được mơ tả trong thực nghiệm và trong NKH ở
người. Tuy nhiên chỉ đơn thuần rối loạn này không gây nên được cơ chế bệnh sinh
của NHK. Giảm tiêu thụ oxy mô và tăng áp suất oxy mơ chứng tỏ có tình trạng rối
loạn sử dụng oxy của ty lạp thể trong tề bào trong NKH. Thay đổi chức năng ty lạp
thể góp phần gây rối loạn chức năng cơ quan trong NKH. O người, rối loạn chức
năng ty lạp thể của cơ liên quan đến độ nặng của NKH và tiên lượng . Giảm
glutathione khử của ty lạp thể, một chất có tính oxy hóa sẽ làm tăng ROS và RNS.
Các chất này ức chế q trình phosphoryl hóa và tạo ATP của ty lạp thể . Điều này
gây giảm oxy do độc tế bào (cytopathic hypoxia) và gây rối loạn chức năng cơ
quan.
Bên cạnh vai trò tạo năng lượng ATP của tế bào, ty lạp thể cũng có vai trị quan

trọng trong truyền tín hiệu của tế bào. Các chất phản ứng oxygen của ty lạp thể
(reactive oxygen species – ROS) được xem như là chất truyền tin thứ 2 trong tế bào
đáp ứng với tình trạng giảm oxy tế bào. Chúng có tác dụng lên trương lực mạch
Các nghiên cứu thực nghiệm trong NKH cho thấy có thay đổi hơ hấp tế bào của ty
lạp thể trong NKH và TNF –, peroxynitrite là các chất ức chế chức năng ty lạp thể
trong NKH
-

TNF- làm tăng ROS và tác dụng gây độc tế bào thông qua làm tổn thương ty lạp
thể. TNF- ức chế quá trình phosphoryle của men cytochrome c oxidase. dùng
TNF làm giảm ATP của tế bào.

-

Oxide nitric ức chế sự vận chuyển electron của ty lạp thể. Khi nồng độ oxide
nitric cao gây ức chế không hồi phục chức năng của ty lạp thể. Khi oxide nitric
nhiều, cùng với anion superoxide tạo ra peroxynytrite. Chất này ức chế chức
năng ty lạp thể do ức chế vận chuyển eletron. Khi có tình trạng viêm chất này
được tạo ra gấp 1 triệu lần. Peroxynitrite gây chết tế bào qua sơ đồ sau:

41


42


Tóm tắt sơ đồ bệnh sinh của NKH:

Nguồn: Ismail Cinel, Steven M. Opal (2009). "Molecular biology of inflammation
and sepsis: A primer*." Crit Care Med 37: 291–304.

- RAGE: receptor for advanced glycation end products;
- ROCK: RhoA/Rho kinase
- PARP-1: poly(ADP ribose) polymerase-1;
- PAR: protease activated receptor;

43


TÀI LIỆU THAM KHẢO

44