[Vi] Bào Chế Và Sinh Dược Học (Tập 1) (2021).Pdf

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

Bộ MÔN BÀO CHÉ

BÀO CHẾ VÀ SINH DƯỢC HỌC
TẬP I

NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC
Hà Nội-2021


CHỦ BIÊN
PGS.TS. Nguyễn Đăng Hồ

THAM GIA BIÊN SOẠN
•

PGS.TS. Nguyễn Đăng Hoà
PGS.TS. Vũ Thị Thu Giang

TS. Nguyễn Thị Mai Anh

TS. Nguyễn Trằn Linh
TS. Trần Thị Hải Yến

2


LỜI NÓI ĐẦU

Bào chê và sinh dược học bào chể (Pharmaceutics & Biopharmaceutics) là môn

học chuyên môn cốt lõi trong chương trình đào tạo dược sĩ được thực hiện ở tât cả các
trường đại học/khoa dược trong nước và nước ngồi, trong đó có Trường Đại học Dược
Hà Nội.

Để có tài liệu dạy - học và tham khảo cho sinh viên, Bộ mơn Bào chê đã biên soạn
bộ giáo trình "Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc" gôm 2 tập, sách được
in ở Nhà xuất bàn Y học năm 2005 và được in tái bản nhiều lần sau đó. Trong khoảng
thời gian 15 năm đà qua kề từ lần in đầu tiên, Bào chế và Sinh dược học bào chê đà
không ngừng phát triền, dựa trên việc ứng dụng các thành tựu, tiên bộ của nhiêu ngành
khoa học & công nghệ khác nhau trong bào chế các dạng thuốc. Rât nhiêu chê phàm
thuốc mới có độ ồn định cao, có hiệu quả điều trị tốt, an tồn, thích hợp VỚI từng đường
dùng thuốc, từng tình trạng bệnh và người bệnh đà ra đời, băng các kỳ thuật & công
nghệ bào chế hiện đại.
Đế cập nhật kiến thức trong dạy - học về Bào chế và Sinh dược học bào chê, băt
kịp chương trình đào tạo dược cùa các nước trong khu vực và thê giới, các giảng viên
của Bộ môn Bào chế biên soạn lại bộ giáo trình "Bào chề và Sinh dược học". Sảch gom
2 tập, có nội dung kiến thức được thiết kế đáp ứng đúng Chương trình chi tiêt mơn học
"Bào chế và Sinh dược học" đã được Nhà trường phê duyệt với thời lượng dạy - học la

6 tín chi.
Tập I của giáo trình gồm 7 chương (thời lượng dạy - học 3 tín chi) được sap xêp
như sau: Chương đầu là Đại cương về bào chế và sinh dược học; 3 chương tiêp theo
được xếp theo hệ phân tán của các dạng thuốc là: Dung dịch thuôc, Nhũ tươn^ thuôc và
Hỗn dịch thuốc; 3 chương tiếp theo được xếp theo đường dùng thuôc là: Thuôc tiêm &
thuốc tiêm truyền, Thuốc nhỏ mắt và Thuốc dùng theo đường hô hâp. NỘI dung kiên
thức được đề cập trong giáo trình là những kiến thức cơ bản nhât vê Bào chê và Sinh
dược học bào chế cần thiết cho các dược sĩ, một số kiến thức chuyên sâu sẽ được trình
bày trong các chuyên đề sau đại học. Để lượng giá học phân này, có bộ câu hỏi trăc
nghiệm được biên soạn thành quyên riêng.

Mặc dù đã rất cố gắng để biên soạn được giáo trình này, song chăc chăn cịn nhiêu
thiếu sót. Chúng tơi mong nhận được nhiều ý kiến đóng góp từ người đọc đê lân xuât

bản sau tài liệu được hoàn thiện hơn.
CÁC TÁC GIẢ

3



MỤC LỤC
Chương 1: ĐẠI CƯƠNG VÈ BÀO CHÉ VÀ SINH DƯỢC HỌC

11

PGS. TS. Nguyền Đãng Hoà
I. GIỚI THIỆU Sơ LƯỢC VÈ BÀO CHÉ VÀ SINH DƯỢC HỌC BÀO CHÉ

11

II. DẠNGTHUÓC

13

1. Khái niệm dạng thuốc

13

2. Độ ổn định, tuổi thọ và hạn dùng của thuốc

14

3. Phân loại các dạng thuốc

15

4. Thành phần của dạng thuốc

•

20

32

III. SINH KHÀ DỤNG
1. Q trình sinh dược học của thuốc trong cơ thể

32

2. Khái niệm sinh khả dụng

35

3. Các yếu tố ành hường đến sinh khả dụng

37

4. Đánh giá sinh khả dụng

50

5. Tương đương sinh học

56

Chương 2: DƯNG DỊCH THUÓC

TS. Nguyễn Thị Mai Anh

I. ĐẠI CƯƠNG VÈ DƯNG DỊCH THƯỚC
1. Khái niệm chung

2. Ưu, nhược điểm

59

.

59

1

'60

3. Phân loại

60

4. Độ tan, tốc độ tan của chất tan

62

5. Độ ổn định của dung dịch thuốc

76

II. THÀNH PHẦN DƯNG DỊCH THƯĨC

80

1. Dược chất

80

2. Tá dược

80

3. Bao bì

96

III. KỸ THUẬT BÀO CHẾ DUNG DỊCH THUỐC
1. Quy trình chung trong bào chế dung dịch thuốc

99
99

rv. YÊU CÀU CHÁT LƯỢNG CỦA DƯNG DỊCH THC

107

V. MỘT SỊ CƠNG THỨC DƯNG DỊCH THƯĨC

108

5


Chương 3: NHŨ TƯƠNG THUÓC

114

PGS.TS. Vù Thị Thu Giang

ỉ. ĐẠI CƯƠNG VÈ NHŨ TƯƠNG THƯỚC
1. Định nghĩa
2. Phân loại nhũ tương thuốc
3. Ưu, nhược điểm của thuốc nhũ tương
II. THÀNH PHÀN NHŨ TƯƠNG THƯÓC
1. Các thành phần cơ bản trong nhũ tương thuốc
2. Các chât nhũ hóa thường dùng trong bào chê nhũ tương thuôc
III. KỲ THUẬT BÀO CHÉ NHŨ TƯƠNG THƯỚC
1. Chuẩn bị pha dầu và pha nước
2. Nhũ hóa hai pha
3. Đóng gói và bảo quản nhũ tương thuốc
rv. CÁC YẾU TĨ ẢNH ướng đến sự HÌNH THÀNH VÀ ĨN ĐỊNH
NHŨ TƯƠNG THỰĨC
1. Nhừnẹ biểu hiện khơng ổn định của nhũ tương thuốc
2. Các yêu tô ảnh hường đến sự hình thành và ổn định nhũ tương thc

V. YÊƯ CÀƯ CHÁT LƯỢNG NHŨ TƯƠNG THƯỚC
1. Yêu càu chất lượng theo Dược điển Việt Nam
2. Yêu cầu chất lượng áp dụng trong nghiên cứu, phát triển nhũ tương thuôc
VI. MỘT SỐ CƠNG THỨC NHƯ TƯƠNG THƯĨC
Chương 4: HƠN DỊCH THUÓC

H

114
114
115
112
1 J8
11 8
121
133
133
134
142
142

142
144
150
150
152
154
155

PGS.TS. Vủ Thị Thu Giang

I. ĐẠI CƯƠNG VÈ HÒN DỊCH THUỐC
1. Định nghĩa
2. Phân loại
3. Ưu, nhược điểm của thuốc hỗn dịch
II. THÀNH PHÀN HỎN DỊCH THƯÓC
1. Dược chất
2. Môi trường phân tán
3. Các chất gây thấm và gây phân tán
4. Bao bì
III. KỲ THUẬT BÀO CHẾ HỎN DỊCH THUỐC
1. Phương pháp phân tán
2. Phương pháp kết tủa
IV. CÁC YÉU TO ẢNH HƯỜNG ĐÉN ĐỘ ÒN ĐỊNH VẬT LÝ CỦA THUỐC
HỎN DỊCH1. Hỗn dịch kết bông và không kết bông
2. Các yếu tố ảnh hường đến độ ổn định vật lý của hỗn dịch thuốc
V. YÊU CẦU CHẤT LƯỢNG HỎN DỊCH THUỐC
1. Yêu càu chất lượng theo Dược điển Việt Nam
2. Yêu cầu chất lượng áp dụng trong nghiên cứu phát triển sản phẩm
VI. MỘT SĨ CƠNG THỨC HỎN DỊCH THUỐC

6

155
155
156
158
159
159
160
161

165
166
166
168
170
170
171
174
174
175
176


Chương 5: THUÓC TIÊM - THU0C TIÊM TRUYÈN
T51. Trấn Thị Hài Yen, PGS. TS. Nguyền Đũng Hoà
ỉ. ĐẠI CƯƠNG VÈ THUỐC TIÊM VÀ THUỐC TIÊM TRU YEN
1. Định nghĩa
2. Các đường tiêm thuốc
3. Phân loại thuốc tiêm
4. Những tru diêm và hạn chế của dạng thuốc tiêm
n. THÀNH PHÂN THUỐC TIÊM
1. Dược chât
2. Tá dược
3. Bao bì
III. KỲ THUẬT BÀO CHẾ THUỐC TIÊM
1. Cơ sở pha chế, sản xuất thuốc tiêm
2. Phương pháp tiệt khuẩn
3. Thiết bị, dụng cụ pha chế
4. Quy trình bào chê
IV. YÊU CÀU CHÁT LƯỢNG CÙA THUỐC TIÊM

179
179
Ị 79
180
182
183
185
185
186
212
215
215
218
222
224
232

1. Hình thức
2. Độ trong
3. Kích thước tiểu phân pha phân tán
4. Hàm ẩm
5. Định tính, định lượng
6. Thê tích, độ đồng đều khối lượng, độ đồng đều hàm lượng

232
232
233
234
234

234

7. pH
8. Vô khuẩn
9. Chất gây sốt và nội độc tố vi khuẩn
V. MỘT só CONG THỨC THUỐC TIÊM
VI. THC TIÊM TRUYỀN
1. Đặc tính cùa thuốc tiêm truyền
2. Những lưu ý khi phối hợp thuốc tiêm và thuốc tiêm truyền
3. Một số cóng thức dịch truyền thường dùng trong lâm sàng
4. Một số công thức thuốc tiêm truyền

234
234
235
237
239
239
240
241
251

Chương 6: THC NHỎ MÁT
TS. Nguyền Thị Mai Anh, PGS.TS. Nguyễn ĐăngHồ
I. ĐẠI CƯƠNG VỀ THUÓC ĐIÊU TRỊ BỆNH MẢT
1. Bệnh mắt và đường dùng thuốc trong điều trị bệnh mắt
2. Các dạng thuốc dùng tại chồ trong điều trị bệnh mắt
3. Một số đặc điểm sinh lý của mắt liên quan đến hấp thu dược chất từ
thuốc nhỏ mắt
4. Một số biện pháp làm tăng hiệu quả điều trị của thuốc nhỏ mắt

n. THÀNH PHÀN THUÓC NHỎ MẮT
1. Dược chất

252

2. Tá dược
3. Bao bì

252
252
254
255

259
261
261
263
271
7


ĨII. KỶ THUẬT BÀO CHÉ THUỐC NHỎ MAT

272

1. Cơ sờ và thiết bị
2. Quy trinh bào che
IV. YỂU CÀU CHÁT LƯỢNG THUỐC NHỎ MẮT
1. Độ trong
2. Kích thước tiểu phân

3. Vơ khuẩn
4. Giới hạn về thể tích
5. Các chỉ tiêu khác
*
V. MỘT só CỊNG THỨC THUỐC NHỎ MẮT

272
272
273
273
274
274
274
274
274
277

» * _7_7_‘

Chương 7: THƯÓC DÙNG QUA ĐƯỜNG HO HAP
____
r
. r. ,
PGS.TS. Nguyễn Đăng Hòa, TS. Nguyên Trân Linh
I. ĐẠI CƯƠNG VÈ THUỐC DỪNG QUA ĐƯỜNG HÔ HẤP
1. Giới thiệu về thuốc dùng qua đường hô hấp

277
277

2. Đặc điểm giải phẫu - sinh lý đường hô hấp liên quan đến thuôc dùng
qua đường hô hấp
3. Ưu, nhược điểm của thuốc dùng qua đường hô hấp
II. THÀNH PHÀN, CẨU TẠO, NGUYÊN TÁC BÀO CHÉ MỘT só DẠNG
THUOC DUNG QUA ĐƯỜNG HƠ HẤP
1. Thành phần, cấu tạo, nguyên tắc bào chế một số dạng thuôc dùng ở
đường hô hấp trên
2. Thành phần, cấu tạo, nguyên tắc bào chế một số dạng thuốc dùng cho
đường hô hấp dưới
III. YÊU CÀU CHẤT LƯỢNG THUÓC DÙNG QUA ĐƯỜNG HÔ HÁP
■
TÀI LIỆU THAM KHAO

8

285
285
286

298
299


CHÚ GIẢI CÁC CHỦ VIẾT TẢT
Chừ viết tát

API
Aưc

NỘÌ clung

Active pharmaceutical ingredient - Thành phần dược phẩm có hoạt tính

BFS

Area under curve - Diện tích dưới đường cong
Blow fill seal - Thổi đóng hàn kín khép kín

BHA

Butyl hydroxy anisol

BHT

Butyl hydroxy toluen
British pharmacopoeia - Dược điển Anh
Nồng độ cực đại

BP

Cmax
CMC

D/N
DĐVN

EP
GMP
HDPE
HLB
HPMC

LDPE
MAT

MEC
MRT

Carboxy methyl celulose
Dầu trong nước

Dược điên Việt Nam
European pharmacopoeia - Dược điển châu Âu
Good manufacturing practice - Thực hành sản xuất tốt

Hight density polyethylene - Polyethylen tỷ ưọng cao
Hydrophyte lipophyle balance - Giá trị cân bằng dầu - nước
Hydroxy propyl methyl celulose
Low density polyethylene - Polyethylen tỳ trọng thấp

Mean absorption time - Thời gian hap thu trung bình
Minimun effective concentration - Nồng độ tối thiểu có tác dụng

MSC

Mean residence time - Thời gian lưu trú trung bình
Maximum safe concentraion - Nồng độ toi đa an toàn

N/D

Nước trong dầu

Na CMC

Natri carboxy methyl celulose

PC

Polycarbonat

PEG
PET

Polyethylen glycol
Polyethylen terephthalat

PG

Propylen glycol
Polypropylen
Polystyren

pp
PS
PVC
PVP

SAN
SKD
Tpiax
ƯSP

Polyvinyl clorid

Polyvinyl pyrolidon
Styren-butadien-acrylonitril
Sinh khả dụng
Thời gian đạt nồng độ cực đại

United States pharmacopeia - Dược điên Mỳ

9


10


Chương 1
ĐẠI CƯƠNG VÈ BÀO CHÉ VÀ SINH DƯỢC HỌC
PGS. TS. Nguyễn Đăng Hoà

MỤC TIÊU HỌC TẬP:
1. Nêu được cảc lĩnh vực nghề nghiệp cần áp dụng các kiến thức, kỹ năng về bào chế
và sình dược học bào chế.
2. Trình bày dược khái niệm về dạng thuốc, độ ồn định, tuổi thọ và hạn dùng
của thuốc.
3. Hệ thống được về cách phán loại các dạng thuốc.
4. Trình bày’ được thành phần chung về dược chắt và tả dược trong dạng thuốc.

5. Nêu được chức năng và yêu cầu chung cùa bao bì đựng thuốc.
6. Trình bày được ưu nhược diem, thành phần, phân loại và yêu cầu kiểm tra chat

lượng bao bì đựng thc bảng thuỳ tinh, chât dẻo, cao su, kim loại.

7. Trình bày được quá trình sinh dược học cùa thuốc và khái niệm sinh khả dụng.

8. Phân tích được ảnh hường cùa yếu tổ dược học đến sinh khả dụng, vận dụng trong
bào chế và hướng dân sử dụng các dạng thuốc.
9. Phân tích được ảnh hường cùa yếu to sinh học đến sình khá dụng, vận dụng trong
bào chế và hướng dân sử dụng các dạng thuốc.

10. Trình bày được nguyên tăc đảnh giả sinh khả dụng và nêu được ý nghĩa của sinh
khả dụng.
11. Nêu được một số khái niệm về tương đương và nguyên tắc đảnh giả tương đương
sinh học.

I. GIỚI THIỆU Sơ LƯỢC VÈ BÀO CHÉ VÀ SINH DƯỢC HỌC BÀO CHÉ

Lịch sừ ghi nhận từ thời Ai Cập cô đại (khoảng 3000 trước Công nguyên), các nhà
hiền triết kiêm thầy thuốc đà biết pha chế thuốc chữa bệnh từ các nguyên liệu động vật,
thực vật và khoáng vật. Nhiều sản phẩm từ cây cị, động vật, khống vật được ghi chép
đến nay vẫn đang được sừ dụng, ví dụ như opium, nhựa thơm, cam thảo.
Với sự cống hiến của Claudius Galenus (210 - 131 trước Công nguyên), thầy
thuốc thời đế chế La Mã. Ông đã để lại hànẹ trăm tác phẩm về y học, trong đó có sách
về phân loại thuốc và chi tiết về cách pha chế một số dạng thuốc. Từ đó, ơng được coi là
người sáng lập mơn Bào chế học và người ta lấy tên ông đặt tên cho môn học
"Pharmacie Galenique".

11


Từ cuối Thế kỹ thứ xrx đầu Thế kỳ XX, nhờ sự phát triển cùa các ngành khoa

học vật lý, hoá học, sinh học..., đã thúc đẩy cho Bào chế học phát triên mạnh mẽ. Kỳ
thuật bào chế thuốc đà được xây dựng trên cơ sở vận dụng thành tựu của nhiêu môn
khoa học liên quan. Ngành công nghiệp dược phẩm ra đời với nhiều dạng thuôc được
sản xuất công nghiệp như thuốc tiêm, viên nén, viên nang mềm...

Cách mạng khoa học kỳ thuật không ngừng phát triển, sàn xuât dược phàm cũng
không ngừng phát triền với hệ thống máy, thiết bị dùng trong sản xuât dược phâm ngày
càng hiện đại, cho ra thị trường nhiều biệt dược (biệt dược là tên cúa nhà sản xuât đặt
cho sản phẩm thuốc của họ) với hình thức trình bày đẹp, hấp dẫn, thay thê dân
thuốc pha che theo đơn, giúp cho thầy thuốc và người bệnh có nhiêu lựa chọn thc
trong điều trị.
Tuy nhiên, bắt đầu từ những năm 60 của thế ký 20, người ta nhận thay răng một
sản phẩm thuốc có hình thức đẹp chưa chắc đà có tác dụng tốt. Khởi đâu từ Mỹ, qua
thực tế sừ dụng trên lâm sàng, thầy thuốc và người bệnh đã phát hiện ra nhiều biệt dược
của các nhà sản xuất khác nhau, tuy cùng dạng thuốc, cùng hàm lượng dược chất (tương
đương về bào chế), cùng đường dùng thuốc, nhưng đáp ứng điều trị lại khơng tương
đương nhau, thậm chí khơng có tác dụng. Ví dụ như viên nén aspirin 500 mg, viên nang
cloramphenicol 250 mg...
Nghiên cứu định lượng dược chất trong máu sau khi dùng thuốc với các thiết bị
phân tích hiện đại, người ta nhận thấy: trường hợp thuốc không có tác dụng là do lượng
dược chất vào được tuần hoàn máu của nhiều biệt dược thấp hơn nhiều so với biệt dược
gốc (thuốc đầu tiên được cấp phép lưu hành), thậm chí thấp dưới ngưỡng nồng độ dược
chất tối thiều cần thiết để có tác dụng dược lý.

Vậy nguyên nhân của những hiện tượng không tương đương này là gì? Đi sâu vào
nghiên cứu số phận của thuốc trong cơ thể, các nhà bào chế đã chì ra rằng hiệu quà điều
trị của thuốc không chỉ phụ thuộc vào hàm lượng dược chất mà còn phụ thuộc vào dạng
thuốc, thành phần tá dược đưa vào thuốc, kỹ thuật bào ché, bao bì đựng thuốc, đường
dùng thuốc và người dùng thuốc. Đó chính là nội dung nghiên cứu của Sinh dược học
bào chế.

Sự ra đời của Sinh dược học bào chế đà đánh dấu bước chuyển từ Bào chế quy
ước (conventional pharmaceutics) sang Bào chế hiện đại (modem pharmaceutics).
Trong Bào che hiện tại, chất lượng của dạng thuốc không chỉ được đánh giá về mặt vật
lý, hoá học, vi sinh học mà còn phải đánh giá về khả năng giải phóng và hấp thu dược
chất từ dạng thuốc (đánh giá sinh khả dụng của thuốc).

Như vậy có thê nói: Bào chế học là môn học về các nguyên ỉý khoa học và công
nghệ được áp dụng trong xây dựng công thức, pha chế, sàn xuất, đóng gỏi, hào quản
các dạng thuôc (dosage forms), đáp ứng được các tiêu chuãn chât lượng quy định,
thuận tiện, an toàn và hiệu quà khỉ sử dụng cho người dùng thuốc.

Nghiên cứu về bào chế và sinh dược học bào chế sẽ giúp người học có kiến thức,
hình thành năng lực và kỹ năng để thực hành nghề nghiệp trong các lĩnh vực:

- Nghiên cứu xây dựng công thức (formulations):

12


+ Trên cơ sở thu thập các thông tin về: tính chất vật lý, tính chất hố học, tác dụng
dược lý, đặc tính dược động học cùa dược chất; yêu cầu dự định của dạng thuoc về hàm
lượng, mơ hình giải phóng, vị trí giải phóng dược chất trong đường dung thuốc; đặc
diem sinh lý của đường dùng thuốc; đối tượng dùng thuốc đặc biệt như người cao tuồi
và trẻ nhị.
+ Phân tích, nhận định, lựa chọn loại tá dược, tá dược cụ thể, lượng dùng trong
cơng thức, đê có thê bào chế ra sàn phẩm thuốc đáp ứng được các yêu cầu nêu trên, dựa
vào tính chât vật lý, hố học của từng tá dược.
+ Phân tích, nhận định, lựa chọn chất liệu, kiểu dáng bao bì đựng thuốc thích hợp
với thành phân và dạng thuốc dự định bào chế, sao cho khơng có tương tác thuốc - bao
bì và duy trì được độ ồn định của thuốc đựng trong bao bì.

+ Từ phân tích, nhận định, lựa chọn ờ các bước nêu hên sẽ đưa ra công thức
ban đầu.
- Nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế (processing) và lựa chọn công thức
tốt nhất:

+ Thực hiện pha chế thuốc theo cơnệ thức ban đầu, theo quy trình bào chế chung
áp dụng cho dạng thuôc, với các thông sô kỳ thuật được xác định phù hợp với thành
phân công thức và quy mơ thí nghiệm.
+ Đánh giá chất lượng của sản phẩm bào chế được, đối chiếu với mức chỉ tiêu
chất lượng dự kiến cho sản phẩm, từ đó đưa ra nhận định, dự kiến điều chinh về công
thức cũng như thông số kỳ thuật bào chế.
+ Tiếp tục thực hiện bào chế thuốc theo các công thức và quy trình đà điều chỉnh
(nên áp dụng quy hoạch thực nghiệm nếu có thề) để đưa ra được cơng thức tốt nhắt
trong sô các công thức đã nghiên cửu và quy trình bào chế thích hợp.
- Nghiên cứu nâng cấp, thẩm định quy trình bào chế ở quy mơ pilot, rồi quy mô
sản xuât. Thực hiện đúng các quy định hiện hành vê thực hành tốt sản xuất.
- Đánh giá sàn phẩm theo tiêu chuẩn chất lượng đã công bố (thử nghiệm về vật lý,
hoá học, vi sinh và khả năng giải phóng dược chất...). Nghiên cứu đánh giá độ ổn
định, xác định tuôi thọ và đưa ra hạn dùng cùa chế phẩm thuốc. Đăng ký xin cấp phép
lưu hành.
- Thực hiện tồn trữ, bảo quàn và phân phối thuốc theo đúng các quy định hiện
hành đê duy trì và đàm bảo chất lượng thuốc trong lưu thông.
- Tư vấn lựa chọn dạng thuốc, đường dùng thuốc, hướng dẫn sừ dụng cho thầy
thuôc và người dùng thuốc đúng cách, đúng liều, đúng khoảng liều, đàm bảo an tồn, có
hiệu quả điều trị cao, hạn chế hoặc phòng tránh được các tác dụng không mong muốn
của thuốc.
II. DẠNG THUỐC

1. Khái niệm dạng thuốc

Dược chất rất hiếm khi được dùng một mình trực tiếp cho người bệnh mà thường
được dùng dưới dạng thuốc.

13


Dọng thuổc hay dạng bào chế là sản phẩm cuối cùng cùa q trình bào chê, trong
dó một hay nhiều dược chất dược phối hợp với một hay nhiêu tá dược thành thc,
đỏng gói trong bao bì thích hợp, thuận tiện cho việc chia liêu, sừ dụng và đưa thuôc đên
người bệnh. Dọng thuốc phải được kiếm nghiệm đạt các tiêu chuân vê vật lý, hóa học,
sinh học áp dụng cho dạng thuốc đó, đồng thời đạt các tiêu chuẩn chát lượng theo yêu
cầu của đường dùng thuốc và chế độ liều (neu có).
Ví dụ: Dược chất paracetamol có thể được bào chế dưới các dạng thuôc: dung
dịch, hỗn dịch, viên nén, viên nang, viên sủi bọt, bột sủi bọt dùng đê uống hoặc dạng
thuốc đạn đề đặt trực tràng hoặc dạng dung dịch đề tiêm truyền.
Có một số dạng thuốc đặc biệt (specialized dosage forms) với tên gọi hệ phân
phối thuốc (drug delivery systems) là dạng thuốc mà khi sừ dụng cho người bệnh thì tốc
độ, thời gian, vị trí giải phóng dược chất trong cơ thể được kiềm sốt, làm tăng hiệu quả
điều trị và độ an tồn của thuốc.

Ví dụ: Hệ trị liệu qua da chứa nitroglycerin (nitroglycerin transdermal therapeutic
system), có biệt dược Nitro-Dur 0,2mg/giờ dùng dán trên da, được chỉ định để phịng
nhơi máu cơ tim, duy trì tác dụng trong khoảng 12 giờ. Hệ mang thuốc cài đặt ở mắt có
chứa pilocarpin (ocusert pilocarpin system), có biệt dược Ocusert Pilo-20, được chì định
điều trị hạ nhãn áp trong bệnh glaucoma, duy trì được tác dụng điều tri trong 7 ngày.

2. Độ ổn định, tuổi thọ và hạn dùng của thuốc

Độ ổn định của thuốc (drug stability) là khả năng của thuốc bảo quàn trong điều kiện

xác định mà van giữ được những đặc tính von có về vạt lý, hố học, vi sinh học, tác dụng
dược lý và độc tỉnh trong giới hạn được quy định trong tiêu chuẩn chất lượng của thuốc.
Độ ổn định của thuốc không chỉ phụ thuộc vào bàn chất vốn có của thuốc mà cịn
phụ thuộc rất lớn vào điều kiện bảo quản thuốc như nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng của mơi
trường bảo quản và bao bì đựng thuốc đó.
Hội nghị qc tê vê hài hồ các thủ tục đăng kỷ dược phẩm dùng cho người thống
nhất chia ra 5 vùng khí hậu (bảng 1.1).

Bảng 1.1. Các vùng khí hậu quy định đề đánh giá độ ổn định cùa thuốc
Vùng khí hậu

Loại khí hậu

Nhiệt độ

Độ ầm tương đối

Vùng 1

ơn đới

21°c±2°c

45% ± 5%

Vùng II

Cận nhiệt đới

25°c ± 2°c

60% ± 5%

Vùng III

Nóng, khơ

30°C ± 2°c

35% ± 5%

Vùng IVa

Nóng, ẩm

30°C ± 2°c

65% ± 5%

Vùng IVb

Nóng, rất ẩm

30°C ± 2°c

75% ± 5%

Với một số thuốc phải bào quản đặc biệt thì phải tiến hành đánh giá độ ổn định
của thuốc ờ điều kiện bảo quàn yêu cầu. Bảo quản lạnh ờ nhiệt độ 5°c ± 3°c, bảo quản
đông lạnh ở nhiệt độ -20°C ± 5°c và khơng có quy định về độ ẩm.

14


Theo phân loại vùng khí hậu trên, Việt Nam thuộc vùng khí hậu rvb là vùng khí
hậu nóng và rât âm. Các thuôc lưu hành ờ Việt Nam phải được nghiên cứu độ ổn định
dài hạn ở điêu kiện nhiệt độ và độ ẩm tương đối của vùng IVb.

Tuổi thọ của thuốc (drug shelf life) là khống thời gian tính từ khi thuốc được sản
xuất đên khi còn đáp ứng được các yêu cầu chát lượng theo tiêu chuẩn quy định, trong
điêu kiện báo quán xắc định.
Tuồi thọ cùa một thuốc được xác đinh dựa trên kết quả nghiên cứu đánh giá độ ổn
định cùa ít nhât 3 lơ thc ở quy mô pilot, được lấy mẫu và bảo quàn trong điều kiện
theo quy định của từng nước, phù hợp với vùng khí hậu hoặc điều kiện bảo quản đặc
biệt đã xác định.

Cân lưu ý răng, tuổi thọ cùa cùng một sàn phầm thuốc được bảo quản, lưu hành ờ
các vùng khí hậu khác nhau khơng như nhau. Ví dụ, một sản phầm thuốc được lưu hành
ở Pháp, thuộc khí hậu vùng II, được xác định có tuồi thọ là 60 tháng nhưng sản phẩm
thuôc này khi được lưu hành ở Việt Nam, thuộc khí hậu vùng rvb, sẽ có tuồi thọ ngắn
hơn, có thể chỉ bằng khoảng 2/3 thời gian khi lưu hành ở khí hậu vùng II, thậm chí cịn
ngắn hơn nữa (tuỳ theo từng sản phẩm thuốc).
Hạn dùng cùa thuoc (expiration date or expiry date) là thời gian sừ dụng ấn định
cho một lô thuốc mà sau thời hạn này thuẳc không được phép sử dụng.

Hạn dùng của thuốc được thể hiện bằng khoảng thời gian tính từ ngày sản xuất
đến ngày hết hạn hoặc thể hiện bằng ngày, tháng, năm het hạn; trường họp hạn dung chỉ thề
hiện tháng, năm hêt hạn thì hạn dùng được tính đên ngày cuối cùng của tháng hết hạn.
Hạn dùng của thuốc do nhà sản xuất công bố căn cứ vào tuổi thọ của thuốc và
phải chịu trách nhiệm về chất lượng thuốc theo hạn dùng đã công bé, với điều kiện
thuôc được bảo quản đúng điêu kiện như đã đăng ký với cơ quan quản lý về thuốc. Hạn

dùng của thuốc phải được ghi trên bao bì của từng đơn vị đóng gói nhỏ nhất. Hạn dùng
của thuốc khơng được dài hơn tuổi thọ của thuốc đà nghiên cứu được.

3. Phân loại các dạng thuốc
Các dạng thuốc có thể được phân loại theo nhiều cách.

3.1. Theo đường dùng thuốc

Phân loại các dạng thuốc theo đường dùng thuốc là cách phân loại được áp dụng
phô biên, gắn dạng thuốc với đường dùng. Với cách phân loại này, thuốc đồng thời phài
đáp ứng các chi tiêu chât lượng của dạng thuôc và các chỉ tiêu chất lượnẹ đáp ứng được
các đặc điêm sinh lý cùa đường dùng thuốc. Dạng thuốc được thiết ke phù hợp theo
đưịng dùng để tối ưu hố đáp ứng điều trị, giảm thiểu tối đa tác dụng khơng mong
muốn của thuốc.
Với cách phân loại này có:

- Các dạng thuốc dùng theo đường tiêu hoá.
- Các dạng thuốc dùng theo đường tiêm.

15


- Các dạng thuốc dùng ở đường hô hấp và qua dường hô hấp.
- Cảc dạng thuốc dùng trên da và qua da.

- Các dạng thuốc dùng cho mắt, tai.
- Các dạng thuốc dùng theo đường âm đạo.
Khi đưa thuốc vào cơ thề theo các đường dùng trên, tuỳ vào mục đích điểu trị,
người ta chia ra:

- Thuốc tác dụng tồn thân (systemic administration): khi đó dược chất sẽ được
hấp thu từ dạng thuốc vào tuần hoàn máu, rồi phân bố đến các mơ trong cơ thê, trong đó
có mơ đích tác dụng. Như vậy, khi dùng các thuốc tác dụng tồn thân, tất cả mơ của cơ
thể đều bị phơi nhiễm với thuốc nên có thể gây ra nhiều tác dụng không mong muốn đôi
với người dùng thuốc.
- Thuốc tác dụng tại chỗ (local administration): khi đó dược chất có tác dụng ngay
tại chỗ ờ vùng mơ tiếp xúc trực tiếp với thuốc, nên tăng cường được tác dụng tại chỗ
của thuốc, hạn chế phơi nhiễm các mô khác với thuốc, nhờ đỏ có thể tránh được tác
dụng khơng mong muốn của thuốc đối với người dùng thuốc.

3.2. Theo mơ hình giải phóng dược chất
Dựa trên mơ hỉnh giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc, có thể bào chế
các dạng thuốc đáp ứng các mơ hình như minh hoạ ở lùnh 1.1:

- Dạng thuốc giải phóng ngay (immediate release): Là dạng thuốc được bào chế

sừ dụng những tá dược và kỹ thuật bào chê kinh điên, không cỏ tác động chủ ý đê thay
đồi tốc độ giải phóng dược chât ra khỏi dạng thc.
Dạng thuốc giải phóng ngay có đặc trưng là nồng độ dược chất được hâp thu vào
tuần hoàn máu tăng lên rất nhanh sau đó giảm đi tuỳ thuộc vào mức độ chuyển hố và
thải trừ thuốc ra khỏi cơ thề.

Đó là các dạng thuốc quy ước như viên nén, viên nang, hỗn dịch, dung dịch dùng
đường uống, các dạng viên đặc biệt như viên ngậm, viên nhai, viên đặt dưới lười..., và
các dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương dùng đường tiêm.

Trường hợp viên nén, viên nang có thêm hay khơng thêm tá dược rẫ không được
xem là làm thay đổi sự giải phóng dược chất.
- Dạng thuốc giải phóng muộn (delayed release): Là dạng thuốc được bào chê đà
tác động có chủ ý, để trì hoan sự giải phóng dược chất một khoảng thời gian sau khi

dùng thuốc hoặc dược chất chỉ được giải phóng khi thuốc đã tới được vị trí nhất định

của đường tiêu hố.
Đó là các dạng thuốc bao tan ở ruột (enteric-coated), khi uống vào dạ dày, màng
bao được giữ nguyên ưong môi trường acid của dịch dạ dày, cản trờ sự giải phóng dược
chất ưong dạ dày, chi khi thuốc di chuyển đến môi trường ruột non, màng bao bị phá
vờ, dược chất được giải phóng và hâp thu nhanh qua ruột non.

16


Nồng dộ gây độc

Hình 1.1. Mơ hình giải phóng^và hấp thu thuốc; A- Giải phóng ngay, B- Giải phóng kéo dài,
C- Giải phóng cổ kiểm sốt, D- Giải phóng muộn, E- Giải phóng hai pha
Các thc giải phỏng tại đại tràng (colon-targeted release) cũng là dạng thuốc giải
phóng muộn. Thuốc được bào chế sao cho sau khi uống, trong thời gian thuốc di chuyến
trong đường tiêu hoá, dược chất hầu như khơng được giải phóng, chỉ khi đến đại tràng
dưới tác động của pH và hệ vi sinh của đại tràng, câu trúc cùa thuốc bị phá vờ và dược
chât được giải phóng ngay, tập trung tác dụng của thuốc tại đại tràng.
Các thuốc giải phóng theo nhịp (pulsatile release) cũng được xem là dạng thuốc
giải phóng muộn. Thc được bào chê sao cho sau khi uống, quá trình giải phóng dược
chất được trì hỗn khoảng 5-6 giờ.

- Dạng thuốc giải phóng kéo dài (extended release/sustained release/prolonged
release): Là các dạng thuốc được bào chế đà áp dụng các tác động có chủ ý để kéo dài
tơc độ giải phóng dược chất, so với tốc độ giải phóng dược chất của dạng thuốc giải
phóng ngay.

Dạng thuốc giải phóng kéo dài có đặc trưng là nồng độ dược chất được hấp thu

vào tuần hồn máu tăng lên từ từ sau đó cũng giảm chậm để duy trì nồng độ dược chất
có hiệu quả điêu trị trong một thời gian dài, đủ để giảm số lần dùng so với dạng thuốc
giải phóng ngay.
Thc ng giải phóng kéo dài đang lưu thơng trên thị trường có loại kéo dài 12
giờ hoặc 24 giờ. Thuốc tiêm giải phóng kéo dài có thể duy trì tác dụng trong 24 giờ,
trong nhiều tuần, thậm chí nhiều tháng.

- Dạng thuốc giải phỏng có kiểm sốt (controlled release): Là một dạng đặc biệt
cùa dạng thuốc giải phóng kéo dài, có mơ hình giải phóng khởi đầu là giải phóng ngay
một phần dược chất, được hấp thu nhanh đạt tới ngưỡng điều trị, tiếp theo là sự giải
phóng kéo dài và hằng định của dược chất còn lại trong khoảng thời gian được dự định.
- Dạng thuốc giải phóng hai pha (bimodal release): Là dạng thuốc được bào che
có một phần liều thuốc được giải phỏng ngay, phần liêu còn lại được giải phóng muộn
hoặc giải phóng kéo dài.

17


3.3. Theo thể chất

- Dạng thuốc lỏng: Thuốc dung dịch, thuốc hồn dịch, thuốc nhũ tương, cao lòng
dược liệu.
- Dạng thuốc mềm: Thuốc mờ, bột nhão, kem, gel.
- Dạng thuốc bán rắn: Thuốc đạn, thuốc trứng.
- Dạng thuôc răn: Thuốc bột, thuốc cốm, viên nén, viên nang cứng...

3.4. Theo cấu trúc hệ phân tán
- Các dạng thuốc thuộc hệ phân tán đồng thể: bao gồm các thuốc là dung dịch
thật, dung dịch keo và dung dịch cao phân từ.
- Các dạng thuốc thuộc hệ phân tán dị thề: bao gồm các thuốc có câu trúc gơm 2

pha khơng đồng tan với nhau, được phân tán vào nhau, hình thành pha phân tán và mơi
trường phân tán; trong đó kích thước của pha phân tán, tuỳ thuộc vào công nghệ bào chế
được áp dụng mà có kích thước cờ nanomet đến hàng trăm micromet. Đại diện là các
thuốc nhũ tương và thuốc hỗn dịch, có đặc tính chung là kém ồn định về ưạng thái
phân tán.

- Các dạng thuốc thuộc hệ phân tán cơ học: là hệ phân tán của các tiểu phân rắn,
có kích thước từ hàng chục đến hàng trăm ngàn micromet; bao gồm cảc dạng thuốc như
thuốc bột, thuốc cốm, viên nén, viên nang cứng...
Sự phân loại trên chi là tương đôi. Thực tê trong bào chê thuôc, một sơ thc có
thể cấu trúc gồm nhiều hệ phân tán.

3.5. Thuốc pha chế theo đơn

Thực tế hành nghề dược ở tất cả các quốc gia trên thế giới, đặc biệt là ở các nước
phát triển, thuốc được dùng trong phòng và chữa bệnh cho người bệnh đều tuân thủ theo
kê đơn của thầy thuốc. Thuốc được kê đơn thông thường là các thuốc sàn xuất công
nghiệp, đã được cơ quan quản lý về thuốc ở từng quốc gia cấp số đăng ký lưu hành
(licensed pharmaceutical products) nhưng thuốc sản xuất công nghiệp không thề phù
hợp với mọi bệnh nhân trong mọi điêu kiện. Chính vì thê, trong nhiêu trường hợp thuôc
được kê đơn là các thuốc không được câp phép (unlicensed pharmaceutical
preparations), đó là các thuốc được pha che ngay tại khoa dược bệnh viện hoặc các
phòng pha chế theo đơn của nhà thuốc, được cấp phát dùng ngay cho người bệnh.
Thuốc pha chế theo đơn giúp điều chình liều thuốc, chuyển đôi dạng thuốc, chuyển
đường dùng thuốc cho phù hợp nhắt với tình trạng bệnh, giới tính, lứa tuải và thể trạng
cùa tưng cá thể bệnh nhân; tạo thuận lợi cho người bệnh được cá thể hoá trong chăm sóc
dược (individualised pharmaceutical care) kill mà thc sản xt cơng nghiệp khơng sẵn
có hoặc khơng thoả mãn được trong tình huống đặc biệt.
Ví dụ, trường hợp một bé ẹái 2 tháng tuổi, mắc hội chứng bệnh liên quan đến
vùng dưới đồi cần được điều trị bằng thuốc hydrocortison. Thuốc sàn xuất cơng nghiệp

sẵn có là thuốc tiêm hydrocortison natri succinat, viên nén và viên nang hydrocortison;
nhưng cha mẹ của bệnh nhi không muốn bé phải tiêm thuốc, cũng không muốn nghiền
18


thuốc viên cho bé uống do bé rất dễ bị nơn. Đe có thuốc phù hợp cho bệnh nhi này, thầy
thuốc đà kê đơn thuốc cần pha chế dưới dạng thuốc đạn đặt hậu mơn; thầy thuốc có thổ
kê đơn theo truyền thống bằng tiếng Latin như sau:

Rp:

Hydrocortison
24 mg
Bơ cacao qs
1,5 g
M.f. supp. D.t.d N°6
D.S: Ngày đặt một viên vào buồi sáng

Hoặc

Rp:

Hydrocortison
144 mg
Bơ cacao qs
9g
M.f. supp. D.in p. aeq. N°6
D.S: Ngày đặt một viên ngày vào buổi sáng

Chú giải các chữ Latin viết tắt: Rp là viết tắt của recipe - lấy; qs là viết tắt của

quantum sufficiat - lượng vừa đủ; M.f là viết tắt của mice - trộn lẫn và f là viết tắt của
fiat - làm thành; supp là viết tắt của suppositoria - thuốc đạn; D.t.d N°6 là viết tắt của
Dentur tales doses N°6 - cho 6 liều như thế; D.in p. aeq. N°6 là viết tắt của Dividiatur in
partes aequales N°6 - chia thành 6 phần bằng nhau; D.S là viết tắt của da, signa - liều và
cách dùng.
Thực tế hành nghề hiện nay, thầy thuốc thường kê đơn theo ngơn ngữ chính thức
cùa mỗi quốc gia.

Dù là thuốc sản xuất công nghiệp hay thuốc pha chế theo đơn thì việc đảm bảo
chát lượng thc luôn phài được chú trọng đê đảm bào hiệu quả và an toàn khi dùng
thuốc cho bệnh nhân.
Do vậy, khi nhận được đơn thuốc, người dược sĩ phải kiểm tra đơn thuốc thật kỹ
trước khi thực hiện pha chế thuốc về các nội dung: Đơn thuốc đà có đầy đù các thông
tin về người bệnh, người kê đơn theo quy chế hiện hành về kê đơn thuốc hay chưa; tên
thuôc, nông độ hay hàm lượng, dạng thuôc cân pha chê, đường dùng, liều dùng, các
thành phần phối hợp trong dạng thuốc, các tương kỵ, tương tác... Nếu phát hiện có
những điêu chưa hợp lý thì phải trao đơi lại với người kê đơn.
Các loại thuốc pha chế theo đơn:

- Thuốc pha chế theo đơn có thể là thuốc được pha lại (reconstitution) từ thuổc
sản xuất công nghiệp như các dạng thuốc rắn đề pha dung dịch hay hỗn dịch thuốc, các

dạng thc lỏng đậm đặc phải pha lỗng trước khi dùng cho người bệnh.
- Thuốc pha chế theo đơn có thể dùng nguyên liệu ban đầu là thuốc sản xuất cơng
nghiệp có dược chất được kê đơn nhưng liều lượng, dạng thuốc, đường dùng cần được
thay đồi cho phù họp với người bệnh được kê đơn.
- Thuốc pha chế theo đơn đi từ nguyên liệu là dược chất và tá dược đã được phép
sử dụng làm thuốc.
Công thức pha chế thuốc theo đơn nếu có thể thì nên dùng các cơng thức đà được
cơng bố chính thức trong y văn hoặc đã được phê duyệt.

19


Cơ sờ thực hiện pha chế thuốc theo đơn phải là các phòng pha chế đáp ứng yêu
cầu về thực hành sản xuất tốt (Good manufacturing practice).
4. Thành phần của dạng thuốc

Dạng thuốc là sự phối hợp của dược chất, tá dược và bao bì, bằng kỹ thuật hay
cơng nghệ bào chế thích hợp đề tạo thành sản phẩm thuốc.

Dược chất, tả dược, bao bi sử dụng làm nguyên liệu bào chê các dạng thuôc, phải
đạt tiêu chuẩn chất lượng đã đăng ký với cơ quản quản lý dược phâm mới được đưa vào
pha chế, sản xuất.
Các nguyên liệu nêu trên hoặc phải đạt tiêu chuẩn được quy định trong dược điên
hiện hành cùa từng quốc gia hoặc phải đạt tiêu chuẩn cơ sở (tiêu chuân của nhà sản
xuất). Tiêu chuẩn cơ sờ phải có mức chất lượng cho mơi chỉ tiêu không được thâp hơn
mức chất lượng cùa chi tiêu đó được ghi trong dược điển.

4.1. Dược chất
Dược chất (drug substance), còn gọi là hoạt chắt (active substance) hay thành
phần dược phấm có hoạt tinh (active pharmaceutical ingredient - API) ỉà chât hoặc hôn
hợp các chất dùng để bào che thuốc, có tác dụng dược ỉỷ hoặc có tác dụng trực tiêp
trong phòng bệnh, chấn đoản bệnh, chừa bệnh, điều trị bệnh, giảm nhẹ bệnh, điêu chinh
chức năng sình ỉý cơ thê người.
Hiện có hàng nghìn dược chắt đang được sử dụng đề sàn xuất các dạng thuốc,
đàng thời người ta cũng khơng ngừng tìm kiếm, bồ sung các dược chất mới. Các dược
chất có thề được sản xuất bằng cách chiết xuất từ dược liệu, bán tồng hợp, tổng hợp hoá
học hoặc sinh tồng hợp.

Các được chắt dùng để bào chế các dạng thuốc thuộc nhiều nhóm thuốc khác nhau
như: kháng khuẩn, kháng sinh, kháng ung thư, chống viêm giảm đau không steroid,
corticosteroid, tim mạch, huyết áp, đường huyết, lợi tiểu, hormon, enzym, vitamin,
nguyên tố vi lượng...
Để xây dựng được cơng thức và quy trình bào chế cho một sàn phẩm thuốc có
chất lượng tốt, phải có nghiên cứu tiền xây dựng cơng thức (preformulation) về các tính
chất cùa dược chất liên quan đến độ tan, tính thấm, độ ồn định...

Một số dược chất, tự bản thân nó có tính thấm rất kém với màng hâp thu. Đe cải
thiện khả năng hấp thu cùa các dược chất này, người ta tạo ra các tiền dược chất
(prodrugs) tương ứng với dược chất ban đầu.
Tiền dược chất là các hợp chất dùng làm thuốc, khơng có tác dụng dược lý trực
tiếp, chi sau khi đưa vào cơ thể, dưới tác dụng của các enzym có trong dịch sinh học cùa
cơ thê, hợp chât đó được chuyển hố thành dược chất có tác dụng dược lý.

Tiền dược chất cũng được dùng để cải thiện tính hướng đích của thuốc hay làm
giảm tác dụng khơng mong muốn của thuốc.
Hiện có khoảng 10% các thuốc lưu thơng trên thị trường tồn cầu được xem là
tiền dược chất. Ví dụ: fosphenytoin là tiền dược chất của phenytoin, bambuterol là tiền

20


dược chẩt cứa terbutalin, dipivefrin tiền dược chất của epinephrin, bacampicilin tiền
dược chất của ampicilin...
4.2. Tả dược
Tá dược (excipients} là các thành phần dược dụng, khơng có tác dụng dược lý,
dược thêm vào thành phân cùa dạng thuôc, thực hiện các vai trò khác nhau như: làm
táng độ tan, tăng độ nhớt, phán tản, nhũ hoá, thay đối khả năng giải phóng, thay đoi
tinh tham, hảo qn, cài thiện tính tương hợp, đảm hảo độ ổn định, tạo hương vị hâp

dẫn..., đê có được dạng thuốc đạt tiêu chuẩn chất lượng đã định.

Sau đây là các nhóm tá dược thường gặp trong thành phần của các dạng thuốc,
bao gồm:

- Các dung mơi (solvents).
- Các chất sát khuẩn (antimicrobials) cịn gọi là các chất bào quản (preservatives).
- Các chất làm tăng độ tan (solubilizers).
- Các chất điều chỉnh pH và hệ đệm (pH adjusting agents and buffers).
- Các chat chống oxy hoá (antioxidants).

- Các chat đẳng trương (tonicity agents). '

- Các chat nhũ hoá (emulsifiers).
- Các chất thấm ẩm (wetting agents).
- Các chất tạo độ nhớt (viscosity agents).
- Các chất tạo hương, vị (flavours and sweeteners).

- Các chất màu (colourants).
- Các tá dược độn (fillers) còn gọi là tá dược pha lỗng (diluents).
- Các tá dược dính (binders).
- Các tá dược rã (disintegrants).
- Các tá dược trơn/chày (lubricants/glidants).

- Các tá dược bao (coating agents).

- Các tá dược kiềm sốt giải phóng (release controlling agents).
- Các chất làm tăng thấm (permeation enhancers).
Trong từng nhóm tá dược nêu trên có nhiều chắt khác nhau. Các chất tá dược cụ
thể thuộc từng nhóm tá dược trên sẽ được trình bày chi tiết trong các chương tiếp theo

về từng dạng thuốc, nhưng cằn lưu ý là:

- Một tá dược trong thành phần một chế phẩm thuốc có thể có nhiều vai trị khác
nhau. Ví dụ, polysorbat 20 trong thành phần của thc hơn dịch nhị măt vừa là chất gây
phân tán vừa là chắt làm tăng thấm dược chất qua giác mạc.
- Cùng một tá dược có thề sử dụng cho nhiều dạng thuốc khác nhau.

21


4.3. Bao bì đựng thuốc
4.3.1. Chức năng của bao bì đựng thuốc

Hình 1.2. Một số bao bì trực tiếp được chế tạo từ các vật liệu khác nhau

22


Đê có các sàn phâm thc hồn chinh, thuốc phái được đóng gói trong bao bì
thích hợp. Bao bì đựng thuôc phải thực hiện được các chức năng kinh tê - kỳ thuật như:
chứa đựng, bào vệ, giới thiệu, nhận dạng (chống thuốc già dựa trên nhận diện bao bi,
nhãn, logo...), thông tin, thuận tiện và hỗ trợ bệnh nhân tuân thủ trong quá trình bảo
quàn và sử dụng thuốc.
Bao bì đựng thuốc phải đáp ứng được các yêu cầu bào qn, duy trì được hiệu
quả, độ an tồn, độ đơng nhât, tính ngun vẹn, độ tinh khiêt và độ ôn định của sản
phẩm thuốc, trong suốt thời gian từ khi xuất xưởng cho đến hết hạn dùng đã công bố
cùa sàn phẩm thuốc.

Đặc biệt, một số bao bì đựng thuốc có vai trị rất quan trọng khi đưa thuốc vào cơ
thể, đó là dụng cụ phân phối thuốc, hỗ trợ dùng thuốc đúng cách, đúng liều lượng. Ví

dụ: thuốc xịt mũi, ống hít định liều, bơm tiêm đóng sẵn thuốc...
Trong bào chế thuốc, có bao bì trực tiếp (cịn gọi là bao bì sơ cấp) và bao bì thứ
cấp. Bao bì trực tiếp là bao bì mà mặt trong bao bì tiếp xúc trực tiếp với thuốc; ví dụ,
chai thuỳ tinh và nút chai chứa dung dịch thuốc. Bao bì thứ cấp là bao bì chứa bao bì
trực tiếp; ví dụ, một hộp giấy carton cho một chai thuốc và phụ kiện kèm theo như thìa,
cốc đong để phân liều thuốc khi sừ dụng.

Các dạng thuốc khác nhau như: thuốc bột, thuốc cốm, viên nén, viên nang, thuốc
mỡ, kem, gel, thuốc dung dịch, thuốc hỗn dịch, thuốc nhũ tương..., cỏ thể chất khác
nhau, cách dùng thuôc khác nhau nên yêu cầu kiêu dáng và vật liệu làm bao bì trực tiếp
rất khác nhau (xem minh hoạ ở hình 1.2).
về kiểu dáng, bao bì trực tiếp có thề là vỉ rộp (blister), vỉ xé (strip), túi nhỏ
(sachet/ pouch), chai (bottle), lọ (vial), bình/vại (jar) ống tiêm (ampoule), túi lớn (bag),
tuýp (tube), bơm tiêm (syringe)... tuỳ theo yêu cầu đặc trưng của sàn phẩm thuốc và
chiến lược thị trường của nhà sản xuất.

Vật liệu để làm bao bì trực tiếp đựng thuốc có thề là thuỷ tinh, chất dẻo, kim loại,
cao su, giây hoặc kêt hợp các vật liệu này đê chế tạo được bao bì trực tiếp cho từng
dạng thc, đường dùng thc và được lựa chọn thích hợp với từng sản phẩm thuốc.
Với bao bì trực tiếp là các chai, lọ, bình/vại, hộp, tp khơng tự hàn kín được phải
có thêm nút (closures/stoppers), nắp xốy (screw cap), chụp (crimp cap) là một bộ phận
dùng đê đậy kín cho các dạng bao bì trên và chúng có thê là phân bao bì trực tiêp
với thuốc.

Nút, năp, chụp có vai trị ngăn càn sự thâm nhập của oxy, hơi ẩm, bụi, vi sinh vật
từ môi trường nhiễm vào thuốc, đồng thời giữ cho thuốc và các thành phần của thuốc
không bị rị ri, thấm ra khỏi bao bì.
Nút, nắp cịn là phương tiện để chống hàng giả hay để nhận biết việc lọ thuốc đà
được mờ hay chưa. Để đảm bảo chức năng này, nút, nắp cần được thiết kế, chế tạo phù
hợp với từng chế phẩm.

Nút, năp phải dễ dàng mở ra và đậy lại khi sừ dụng (với bao bì đóng nhiều liều
trong một đơn vị bao bì). Nút, nắp, chụp dùng trong đóng gói thuốc được che tạo từ chất
dẻo, kim loại hoặc cao su.

23


về liều lượng thuốc đựng trong bao bì trực tiếp có thề chia ra: Bao bì đựng nhiều
liều là bao bì trực tiếp chứa nhiều liều thuốc trong cùng một chai/lọ/ống/tuýp/... cho
phép lấy ra từng liều thuốc mà không làm thay đồi nồng độ, chất lượng, độ tinh khiết,
độ an tồn của những liều thuốc cịn lại trong bao bì đó. Bao bì đựng đơn lieu là bao bì
trực tiếp chứa một liều thuốc trong một chai/lọ/ống/túi/.../ cho một lân dùng.
4.3.2. Yêu cầu chung đổi với bao bì trực tiếp đựng thuốc

Bao bì trực tiếp đựng thuốc lý tưởng phải:

- Tương thích với thuốc đựng trong bao bì. Khơng nhả tạp chất từ bao bì vào
thuốc và cũng khơng hấp phụ/ hấp thụ bất cứ thành phần nào của thuốc, ngay cà khi tiệt
khuẩn thuốc ở nhiệt độ, áp suất cao, cũng như trong suốt quá trình ton trữ thuốc cho tới
khi hết hạn sử dụng của chế phẩm thuốc. Sự hấp thụ/hấp phụ dược chất vào bao bì sẽ
làm giảm nồng độ dược chất trong thuốc, ngược lại sự nhả các thành phần hố học từ
bao bì vào thuốc có thể gây ra sự phân huỳ thuốc.
- Bảo vệ thuốc đựng trong bao bì tránh được các tác động bất lợi của môi trường
đến thuốc như: nhiệt độ, ánh sáng, hơi âm, bụi, khí oxy, khí carbon dioxyd, các vi sinh
vật (vi khuẩn, nấm men, nấm mốc), côn trùng và đảm bảo độ ồn định của thuốc.
- Không để mất dung mơi và các thành phần có thề bay hơi trong các chế phẩm
thuốc lòng do thấm qua bao bì ra mơi trường.
- Có độ trong cằn thiết (nếu có thể) đủ để phát hiện được các tiểu phân lạ, sự ô
nhiễm hay các biểu hiện biến chắt của thuốc đựng trong bao bì.
- Có đù độ bền cơ học cần thiết đề khơng bị rị ri, nứt, rách, vỡ docác tác động cơ

học như đánh rơi, chèn ép, rung lắc, đâm, chọc..., trong khi cầm, bảo quản và
vận chuyển.

- Khơng gây tác động xấu đến mơi trường, có thề thu hồi hay tái sử dụng.
4.3.3. Các vật liệu dùng làm bao bì trực tiếp đựng thuốc

Thuỷ tinh, chất dẻo, kim loại, cao su, giấy là những vật liệu được dùng phổ biến
đê chê tạo bao bì trực tiêp đựng thuốc. Mỗi loại vật liệu đều có ưu điểm và nhược điểm
(bảng 1.2) mà nhà bào che cần biết đê chọn được bao bì thích hợp cho mỗi sản
phấm thuốc.

Bảng 1.2. So sánh khả năng đáp ứng yêu cầu làm bao bì trực tiếp của thuỷ tinh,
kim loại và chất dẻo
Tính chất

Tương thích
với thuốc

24

Vật liệu dùng làm bao bì trực tiếp
Thuỷ tinh

Chất dẻo

Kim loại

Trơ với hầu hết các hoá chất.
Có thể dùng đóng nhiều dạng
thuốc.

Mức độ tương thích
khác nhau tuỳ loại
chất dẻo.

Có khả năng
tương tác với
thuốc. Khi đó
phải bao bề
mặt tiếp xúc.


Nặng, chi phí vận chuyển cao.

Nhẹ

Khả năng thấm
khí và hơi nước

Ngăn càn sự thấm khí oxy.
dioxyd carbon, hơi nước từ mỏi
trường vào thuốc. Ngăn càn các
thành phần bay hơi thấm từ
thuốc ra ngoải

Mức độ thấm khí và
hơi nước phụ thuộc
vào loại chất dẻo

Ngăn càn rất i

tốt, khơng cho ị
khí vả hơi nước
thấm qua
bao bi

Độ ổn đ|nh ờ
nhiệt độ cao

Rất ồn định, cho phép tiệt khuần
bằng nhiệt

Phụ thuộc vào loại
chất dẻo

Rắt ổn định

Trong suốt, cho phép kiểm tra
bằng mắt thuốc đựng trong
bao bì

Mức độ trong, đục mờ
hay đục tuỳ loại chất
dẻo

Đục, khơng
nhìn được
nhưng lại cản
được ánh sáng

Giịn, dễ vỡ

Bền, dẻo

Bền, dẻo

Có thể tái sử dụng

Không dễ tái sử dụng
như thuỷ tinh và
kim loại

Có thể tái sử
dụng

Giá cao

Một số chất dẻo giá
thấp, một số giá cao

Giá thấp hơn
thuỷ tinh

Khổi lượng
riêng

Độ trong

■1...............

Độ bền cơ

Tái sử dụng

Giá thành

Nhạ vl bền cả
khi dát mỏng.

4.3.3.1. Thuỷtinh
a) ưu, nhược điểm của bao bì thuỳ tình
Thuỷ tinh là vật liệu phổ biến được dùng chế tạo bao bì trực tiếp đựng thuốc vì
chúng có những ưu điềm sau:

- Gần như trơ về mặt hố học nên có thề sử dụng để đựng nhiều dạng thuốc khác nhau.
- Ngăn cản khơng cho hơi ẩm và các khí như oxy, carbon dioxyd từ môi trường
xâm nhập vào thuốc trong bao bì; ngăn cản các thành phần bay hơi có trong thuốc hay
khí trơ như nitrogen nạp vào thuốc khơng thốt ra mơi trường. Vì thế, thuỷ tinh là bao bì
rất thích hợp với các chế phẩm thuốc có dược chất dễ bị oxy hoá, dễ hút ầm, dễ bay hơi,
giữ cho thuốc ổn định.
- ón định ờ nhiệt độ cao, cho phép tiệt khuẩn bao bì thuỷ tinh và thuốc đựng trong
bao bì bằng nhiệt.

- Trong suốt nên có thể nhìn đê kiêm tra thuốc đựng bên trong, đặc biệt là các
thuốc tiêm.
- Có thể tái sử dụng.
Song bao bì bằng thuỷ tinh cũng có nhiều nhược điểm:

- Nặng nên chi phí vận chuyển lớn hơn bao bì bằng chất dẻo.
- Giịn, dễ nứt, vờ trong q trình sản xuất, tồn trữ và lưu thơng.
- Khơng hồn tồn trơ về hoá học nếu là thuỳ tinh kiềm.

- Thuốc tiêm truyền đựng trong chai thuỳ tinh, khi truyền phải đối lưu khơng khí
từ mơi trường nên thuốc có thê bị nhiễm tạp từ môi trường trong khi truyền.

25