Khảo sát tình hình sử dụng nhóm kháng sinh carbapenem tại khoa hồi sức tích cực chống độc bệnh viện đa khoa tỉnh ninh thuận

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------

TRẦN MẠNH DUY

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
NHĨM KHÁNG SINH CARBAPENEM
TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC - CHỐNG ĐỘC
BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH NINH THUẬN

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------

TRẦN MẠNH DUY

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
NHĨM KHÁNG SINH CARBAPENEM
TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC - CHỐNG ĐỘC
BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH NINH THUẬN
NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 8720205

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. NGUYỄN NHƯ HỒ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2021

.


.

LỜI CAM ĐOAN

Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi.
Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và
chưa từng được ai công bố trong bất cứ cơng trình nào khác.

Học viên

Trần Mạnh Duy

.


.

i

BẢNG TĨM TẮT TỒN BỘ LUẬN VĂN BẰNG TIẾNG VIỆT
Đặt vấn đề: Carbapenem là các kháng sinh có phổ kháng khuẩn rộng trong nhóm
beta-lactam, thường là kháng sinh để dành cho những bệnh nhân nặng và cũng là
thuốc lựa chọn cho trực khuẩn Gram-âm hiếu khí tiết ra ESBL. Nghiên cứu được thực
hiện với ba mục tiêu: khảo sát tình hình đề kháng, tình hình sử dụng và đánh giá bước
đầu can thiệp của dược sĩ lâm sàng trong việc sử dụng nhóm kháng sinh carbapenem
tại khoa Hồi sức tích cực - chống độc Bệnh viện đa khoa tỉnh Ninh Thuận.
Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang mô tả, so sánh hai giai đoạn khi
chưa có và có can thiệp của dược sĩ lâm sàng trong việc sử dụng hợp lý carbapenem.
Từ 07/2020 đến 12/2020 là giai đoạn 1 (trước can thiệp) và từ 01/2021 đến 07/2021
là giai đoạn 2 (can thiệp). Tiêu chí khảo sát tính hợp lý của việc sử dụng kháng sinh
dựa vào Hướng dẫn sử dụng kháng sinh Bộ Y Tế 2015; Hướng dẫn sử dụng kháng
sinh của Bệnh viện đa khoa tỉnh Ninh Thuận 2017 và The Sanford Guide to
Antimicrobial Therapy 2020.
Kết quả: Acinetobacter spp. chiếm đa số trong các mẫu vi khuẩn phân lập được (34,4%
và 21,9% ở giai đoạn 1 và giai đoạn 2 tương ứng) và có tỷ lệ đề kháng imipenem và
meropenem trên 39,4%. Imipenem là kháng sinh trong nhóm carbapenem được chỉ
định nhiều nhất ở cả 2 giai đoạn chiếm 93,9% và 95,3%. Fluoroquinolon là nhóm kháng
sinh thường được phối hợp với nhóm carbapenem. Bước đầu can thiệp của dược sĩ lâm
sàng đã cho thấy hiệu quả với tính hợp lý chung về sử dụng kháng sinh ở giai đoạn 2
chiếm 70,5%, việc tối ưu hóa về liều được chấp thuận chiếm 88,1% và tỷ lệ bệnh nhân
khỏi bệnh chiếm 48,9%.

Kết luận: Việc tuân thủ các hướng dẫn sử dụng kháng sinh và định kỳ cập nhật tình
hình đề kháng kháng sinh tại khoa Hồi sức tích cực - chống độc cần được chú ý hơn
nhằm góp phần cải thiện hiệu quả điều trị và hạn chế đề kháng với nhóm carbapenem.

.


.

i

BẢNG TĨM TẮT TỒN BỘ LUẬN VĂN BẰNG TIẾNG ANH
Introduction: Carbapenems are antibiotics with wide spectrum among beta-lactam
group, often reserved for critically ill patients and also the drug class of choice for
ESBL-producing aerobic Gram-negative bacilli.
Aim of study: To investigate the antimicrobial resistance, drug use pattern and to evaluate
the initial intervention of clinical pharmacists on carbapenem use in the Intensive Care and
Poison Control Department at Ninh Thuan Provincial General Hospital.
Method and Material: A cross-sectional study, comparing two phases without and with
the intervention of clinical pharmacists on the rational use of carbapenems. Phase 1 was
from 07/2020 to 12/2020 (pre-intervention) and phase 2 was from 01/2021 to 07/2021
(intervention). Criteria for the critical use of antibiotics were based on Guidelines for
using antibiotics of the Ministry of Health, 2015; Antibiotic Usage Guidelines of Ninh
Thuan General Hospital, 2017 and The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy, 2020.
Results: Acinetobacter spp. accounted for the highest proportions of bacteria isolated
(34.4% and 21.9% in phase 1 and phase 2, respectively) and the resistance rates to
imipenem and meropenem were over 39.4%. Imipenems were more prevalent among
carbapenems in both phases (93.9% and 95.3% of all medical records). The most often
combined antibiotics were fluoroquinolones. Inital results showed that interventions
from clinical pharmacists had some achievements. The rationality of antibiotic use in

phase 2 was 70.5%. Recommendations from pharmacists for dose optimization was
approved in 88.1% of cases and 48.9% of patients recovered from the disease.
Conclusion: The study findings suggest that clinicians should appropriately adhere
to antimicrobial guidelines and regularly update the antimicrobial resistance in order
to improve treatment outcome and restrain antimicrobial resistance to carbapenems,
especially for patients at the intensive care unit.

.


.

v

MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN .......................................................................................................i
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ...............................................................................vi
DANH MỤC CÁC BẢNG .................................................................................... viii
DANH MỤC BIỂU ĐỒ ............................................................................................. x
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................ 1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ......................................................................3
1.1. Giới thiệu về nhóm kháng sinh carbapenem ........................................................3
1.2. Cơ chế và tình hình đề kháng nhóm kháng sinh carbapenem .............................. 8
1.3. Phác đồ điều trị sử dụng carbapenem cho những bệnh nhiễm khuẩn thường gặp
tại khoa Hồi sức tích cực - chống độc .......................................................................12
1.4. Các nghiên cứu về hiệu quả can thiệp của dược sĩ lâm sàng trong việc sử dụng
kháng sinh ................................................................................................................. 22
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................26
2.1. Đối tượng nghiên cứu......................................................................................... 26

2.2. Phương pháp nghiên cứu.................................................................................... 26
2.3. Nội dung nghiên cứu .......................................................................................... 28
2.4. Trình bày và xử lý thống kê ...............................................................................33
2.5. Đạo đức nghiên cứu ........................................................................................... 34
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................. 35
3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ................................................................ 35
3.2. Đặc điểm chủng vi sinh và tình hình đề kháng .................................................. 39
3.3. Tình hình sử dụng nhóm kháng sinh carbapenem ............................................. 43
3.4. Đánh giá bước đầu hiệu quả can thiệp của dược sĩ lâm sàng ............................46
Chương 4. BÀN LUẬN ........................................................................................... 53
4.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ................................................................ 53
4.2. Đặc điểm chủng vi sinh và tình hình đề kháng .................................................. 56

.


.

v

4.3. Tình hình sử dụng nhóm kháng sinh carbapenem ............................................. 60
4.4. Đánh giá bước đầu hiệu quả can thiệp của dược sĩ lâm sàng ............................62
4.5. Ưu nhược điểm của nghiên cứu ......................................................................... 69
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................ 71
TÀI LIỆU THAM KHẢO ...................................................................................... 73
PHỤ LỤC ................................................................................................................. 84

.

.

i

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Chữ viết tắt Tiếng Anh

Tiếng Việt

BMI

Body Mass Index

Chỉ số khối của cơ thể

CoNS

Coagulase-negative staphylococci

Staphylococci coagulase
âm tính

Chronic Obstructive Pulmonary

Bệnh phổi tắc nghẽn

Disease

mạn tính

CrCl

Creatinine Clearance

Độ thanh thải creatinin

CRP

C-reactive protein

Protein phản ứng C

DHP-I

Dehydropeptidase I

Enzym dehydropeptidase I

ESBL

Extended-spectrum beta-lactamase

FDA

Food and Drug Administration

ICU

Intensive Care Unit

Đơn vị điều trị tích cực

IM

Intramuscular

Tiêm bắp

Imipenem - hydrolysing beta -

Enzym beta-lactamase

lactamase

thuỷ phân imipenem

IMP

Imipenemase

Enzym ly giải imipenem

IV

Intravenous

Tiêm/truyền tĩnh mạch

COPD

IMI

KPC

MDR

Klebsiella pneumoniae
carbapenemase
Multi-drug resistant

.

Enzym beta-lactamase
phổ rộng
Cục quản lý Thực phẩm và
Dược phẩm

Enzym ly giải carbapenem
phát hiện trên chủng
Klebsiella pneumoniae
Đa kháng thuốc


.

ii

Chữ viết tắt Tiếng Anh

Tiếng Việt

MIC

Minimum Inhibitory Concentration

Nồng độ ức chế tối thiểu

Methicilin resistant Staphylococcus

Staphylococcus aureus

aureus

kháng methicilin

MRSA

MSSA

Methicilin sensitive Staphylococcus Staphylococcus aureus
aureus

nhạy cảm methicilin
Enzym New Delhi metallo-

NDM

New Delhi metallo-beta-lactamase

beta-lactamase kháng
carbapenem
Enzym ly giải carbapenem

NMC

Non-metallo-carbapenemase

OXA

Oxacilinase

Enzym oxacilinase

PBP

Penicilin-binding protein

Protein gắn penicilin

không phải dạng metallo

Enzym ly giải carbapenem
SME

Serratia marcescens enzyme

phát hiện trên chủng
Serratia marcescens
Enzym metallo-beta-

SPM

Sao Paulo metallo-beta lactamase

lactamase được đặt theo tên
của thủ đô Sao Paulo

USFDA

VIM

WHO

United State Food and

Cục quản lý Thực phẩm và

Drug Administration

Dược phẩm Hoa Kỳ

Verona integron-encoded metallobeta-lactamase
World Health Organization

.

Tiểu thể Verona mang gen
mã hóa enzym metallobeta-lactamase
Tổ chức Y tế thế giới

.

ii

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1: Liều thông thường của kháng sinh carbapenem ......................................... 6
Bảng 1.2: Liều điều chỉnh theo CrCl của kháng sinh carbapenem .............................7
Bảng 1.3: Danh sách các carbapenemase quan trọng theo hệ thống Ambler ............. 8
Bảng 1.4: Các vi khuẩn thường gặp trong nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn....... 13
Bảng 1.5: Phác đồ điều trị kinh nghiệm nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn ..... 14
Bảng 1.6: Các vi khuẩn thường gặp trong viêm phổi bệnh viện............................... 16
Bảng 1.7: Điều trị kháng sinh kinh nghiệm trong viêm phổi bệnh viện ................... 16
Bảng 1.8: Lựa chọn kháng sinh cho một số chủng vi khuẩn đa kháng thuốc ...........17
Bảng 1.9: Các vi khuẩn thường gặp trong viêm phổi liên quan đến thở máy .......... 18
Bảng 1.10: Điều trị viêm phổi liên quan đến thở máy .............................................. 19
Bảng 1.11: Các vi khuẩn thường gặp trong viêm thận bể thận cấp .......................... 20
Bảng 1.12: Điều trị viêm thận bể thận cấp ................................................................ 20
Bảng 1.13: Các nguyên nhân thường gặp trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính .......21
Bảng 1.14: Điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính ................................................... 21
Bảng 1.15: Các nghiên cứu về hiệu quả can thiệp của dược sĩ lâm sàng ................. 22
Bảng 2.16: Các nội dung khảo sát trong nghiên cứu ................................................28
Bảng 3.17: Phân bố mẫu nghiên cứu theo giới tính .................................................. 36
Bảng 3.18: Phân bố mẫu nghiên cứu theo BMI ........................................................ 36
Bảng 3.19: Chức năng thận ban đầu của bệnh nhân ................................................. 37
Bảng 3.20: Phân bố bệnh nhiễm khuẩn ..................................................................... 37
Bảng 3.21: Phân bố bệnh mắc kèm ........................................................................... 38
Bảng 3.22: Phân bố mẫu bệnh phẩm .........................................................................39
Bảng 3.23: Phân bố mẫu bệnh phẩm dương tính ......................................................40

Bảng 3.24: Phân bố chủng vi khuẩn và vi nấm ......................................................... 40
Bảng 3.25: Mức độ đề kháng imipenem ...................................................................41
Bảng 3.26: Mức độ đề kháng meropenem ................................................................ 41
Bảng 3.27: Vi khuẩn tiết ESBL................................................................................. 42

.


.

x

Bảng 3.28: Vi khuẩn tiết ESBL đề kháng với carbapenem ...................................... 42
Bảng 3.29: Số lượng và tỷ lệ vi khuẩn đa kháng ......................................................43
Bảng 3.30: Đặc điểm sử dụng kháng sinh carbapenem ............................................ 43
Bảng 3.31: Đặc điểm sự phối hợp kháng sinh carbapenem với các kháng sinh khác ..... 44
Bảng 3.32: Các kháng sinh sử dụng phối hợp với carbapenem theo kinh nghiệm .....45
Bảng 3.33: Đặc điểm sử dụng kháng sinh phối hợp carbapenem theo kháng sinh đồ..... 46
Bảng 3.34: Tính hợp lý chung của sử dụng kháng sinh ............................................47
Bảng 3.35: Tính khơng hợp lý của sử dụng kháng sinh............................................ 47
Bảng 3.36: Số lượng can thiệp của dược sĩ lâm sàng trên một bệnh nhân ............... 48
Bảng 3.37: Các loại can thiệp của dược sĩ lâm sàng .................................................48
Bảng 3.38: Thời gian sử dụng kháng sinh và nằm viện của bệnh nhân ....................49
Bảng 3.39: Kết quả đáp ứng sau 48 - 72 giờ về cận lâm sàng .................................. 49
Bảng 3.40: Kết quả đáp ứng sau 48 - 72 giờ về lâm sàng.........................................50
Bảng 3.41: Kết quả đáp ứng về lâm sàng tại thời điểm ngưng carbapenem.............50
Bảng 3.42: Kết quả điều trị của bệnh nhân tại thời điểm xuất viện .......................... 51
Bảng 3.43: Các yếu tố liên quan đến đáp ứng cận lâm sàng ..................................... 51
Bảng 3.44: Các yếu tố liên quan đến đáp ứng lâm sàng ...........................................52
Bảng 45: Tổng hợp các chỉ định của carbapenem .................................................... 87

.


.

x

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Phân bố mẫu theo nhóm tuổi ở hai giai đoạn .......................................35

.


.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây, tình hình đề kháng kháng sinh đang trở thành thách
thức lớn trong lĩnh vực y tế của nhiều quốc gia. Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế
giới, chỉ tính riêng tại Mỹ, mỗi năm có hơn 2,8 triệu người nhiễm khuẩn có yếu tố đề
kháng kháng sinh, dẫn đến 35.000 người tử vong. Ở Châu Âu, đề kháng kháng sinh
gây ra số tử vong ước đoán hàng năm là 33.000 người [88]. Nghiên cứu thực hiện tại
12 bệnh viện ở miền Bắc, miền Trung và miền Nam của Việt Nam trong năm 2017
và 2018 cho thấy tỷ lệ đề kháng kháng sinh của Enterobacteriaceae đối với nhóm
kháng sinh carbapenem lên đến 52% [57]. Sự gia tăng tỷ lệ đề kháng kháng sinh trong
khi các nghiên cứu phát triển các kháng sinh mới ngày càng ít, làm cho việc điều trị
các bệnh lý nhiễm khuẩn ngày càng khó khăn.
Carbapenem là nhóm kháng sinh có phổ kháng khuẩn rộng trong các kháng sinh
nhóm beta-lactam, thường là kháng sinh dự trữ cho những bệnh nhân nhiễm khuẩn
nặng và cũng là thuốc được lựa chọn cho trực khuẩn Gram-âm hiếu khí tiết betalactamase phổ rộng (Extended-spectrum beta-lactamases - ESBL) [4]. Chính vì vậy,

việc sử dụng kháng sinh carbapenem cần phải phù hợp với các khuyến cáo hiện nay
và tình hình đề kháng của địa phương. Việc lựa chọn kháng sinh hợp lý với liều lượng
và cách dùng phù hợp là giải pháp quan trọng để hạn chế tình hình đề kháng kháng
sinh, cũng như tối ưu hóa việc sử dụng thuốc trong thực hành lâm sàng.
Tại Bệnh viện đa khoa tỉnh Ninh Thuận, cho đến hiện tại vẫn chưa có nghiên cứu
khảo sát về việc sử dụng kháng sinh carbapenem cũng như đánh giá hiệu quả của
cơng tác dược lâm sàng tại bệnh viện nói chung và khoa Hồi sức tích cực - chống độc
nói riêng. Nhằm nâng cao chất lượng điều trị, sử dụng kháng sinh hiệu quả, an tồn,
hợp lý, chúng tơi đã thực hiện nghiên cứu: “Khảo sát tình hình sử dụng nhóm
kháng sinh carbapenem tại khoa Hồi sức tích cực - chống độc Bệnh viện đa khoa
tỉnh Ninh Thuận” với các mục tiêu như sau:
1. Khảo sát tình hình đề kháng nhóm kháng sinh carbapenem tại khoa Hồi sức
tích cực - chống độc Bệnh viện đa khoa tỉnh Ninh Thuận.

.


.

2. Khảo sát tình hình sử dụng nhóm kháng sinh carbapenem tại khoa Hồi sức tích
cực - chống độc Bệnh viện đa khoa tỉnh Ninh Thuận.
3. Đánh giá bước đầu hiệu quả can thiệp của dược sĩ lâm sàng trong việc sử dụng
nhóm kháng sinh carbapenem tại khoa Hồi sức tích cực - chống độc Bệnh viện đa
khoa tỉnh Ninh Thuận.

.


.

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Giới thiệu về nhóm kháng sinh carbapenem
1.1.1. Lịch sử của carbapenem
Thienamycin được xem như kháng sinh carbapenem đầu tiên, tổng hợp vào năm
1976 [64]. Hợp chất này tiết ra bởi Streptomyces cattleya, một vi khuẩn hình sợi
Gram-dương thuộc bộ Actinomycetes. Tuy nhiên, thienamycin khơng ổn định và dẫn
chất bán tổng hợp của thienamycin (dẫn xuất N-formimidoyl) được tiếp tục nghiên
cứu vào đầu những năm 1980 [73].
Sau đó, imipenem được tổng hợp vào năm 1990, tiếp theo là ertapenem (2002),
meropenem (2008) và doripenem (2009) [73]. Hiện nay nhóm kháng sinh
carbapenem được đề xuất chia làm 3 nhóm [31].
Nhóm 1: carbapenem phổ rộng, ít hoạt tính với trực khuẩn Gram-âm khơng lên
men, thích hợp nhiễm khuẩn mắc phải tại cộng đồng, như ertapenem.
Nhóm 2: carbapenem phổ rộng, có hoạt tính đối với trực khuẩn Gram-âm khơng
lên men, như imipenem, meropenem và doripenem.
Nhóm 3: carbapenem có hoạt tính đối với MRSA, đang được phát triển.
1.1.2. Cơ chế tác dụng
Carbapenem là các kháng sinh thuộc nhóm beta-lactam và có cơ chế tác dụng
chung của nhóm [2].
Carbapenem ức chế bước cuối cùng trong quá trình tổng hợp peptidoglycan, bằng
cách xâm nhập vào vách tế bào vi khuẩn qua kênh porin sau đó gắn vào các
transpeptidase (cịn được gọi là các protein liên kết penicilin (PBP)). Điều này làm
ngăn cản quá trình sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn, dẫn đến vi khuẩn khơng có
vách tế bào và bị tiêu diệt [27].
Carbapenem thấm tốt qua màng và bền vững với enzym beta-lactamase so với các
beta-lactam khác. Vì vậy, nhóm thuốc này ít bị kháng chéo so với các thuốc khác
trong nhóm beta-lactam [27].

.

.

1.1.3. Phổ tác dụng
Carbapenem có phổ kháng khuẩn rộng bao gồm vi khuẩn Gram-dương và Gramâm hiếu khí và kỵ khí [2]. Tuy nhiên, carbapenem khơng có tác dụng trên tụ cầu vàng
kháng

methicilin (Methicilin-resistant

Staphylococcus

aureus

-

MRSA),

Enterococcus faecalis kháng vancomycin, Enterococcus faecium kháng vancomycin
và Stenotrophomonas maltophilia [27]. Ertapenem khơng có tác dụng trên
Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter baumannii [27], [62]. Doripenem có phổ
tương tự imipenem và meropenem, tác dụng trên vi khuẩn Gram-dương tương tự
imipenem, tốt hơn so với meropenem và ertapenem [2]. Các nghiên cứu trên in vitro
đối với Enterobacteriaceae cho thấy hiệu quả của doripenem tương đương hoặc cao
hơn meropenem và gấp 4 lần so với imipenem [31].
1.1.4. Đặc điểm dược động học
Hấp thu
Các kháng sinh carbapenem hiện nay được sử dụng ở dạng truyền tĩnh mạch do
không hấp thu qua đường uống [27], [34].
Sau khi truyền tĩnh mạch imipenem, doripenem với chế độ liều 500 mg, nồng độ
đỉnh trong huyết tương (Cmax) tương ứng là 40 mg/l và 23 mg/l. Đối với truyền tĩnh

mạch meropenem, ertapenem với chế độ liều 1 g, Cmax tương ứng là 49 mg/l và 154
mg/l [27].
Phân bố
Tỷ lệ liên kết protein huyết tương của các carbapenem là 92% - 95% với
ertapenem, 20% với imipenem, 8,1% với doripenem và 2% với meropenem [27]. Vì
có tỷ lệ liên kết protein huyết tương cao nên thời gian bán thải của ertapenem dài hơn
so với các carbapenem khác. Do đó, ertapenem có thể dùng 1 lần/ngày, trong khi các
carbapenem cịn lại dùng ít nhất 3 lần/ngày.
Imipenem và meropenem phân bố tốt vào hầu hết các dịch cơ thể [27], [73].
Imipenem có thể khuếch tán vào dịch não tủy, phổi, nước bọt, tuyến tiền liệt, cơ quan
sinh dục nữ, vỏ thận, tủy thận…..[73]. Tỷ lệ xâm nhập vào dịch não tủy so với nồng
độ máu ở bệnh nhân bị viêm màng não của imipenem, meropenem lần lượt là 8,5%,

.


.

2%. Tuy nhiên, nguy cơ gây co giật của imipenem cao hơn so với các carbapenem
khác. Chính vì lý do này, meropenem là kháng sinh duy nhất trong nhóm được Cục
quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (USFDA) phê duyệt chỉ định điều trị viêm
màng não [27].
Chuyển hóa và thải trừ
Imipenem bị thủy phân bởi enzym dehydropeptidase I (DHP-I) tại thận. Sau khi
bị thủy phân, imipenem mất hoạt tính và tạo thành chất chuyển hóa gây độc với thận.
Do đó, imipenem ln được phối hợp với cilastatin (chất ức chế DHP-I) theo tỷ lệ
1:1 theo khối lượng để tránh sự thủy phân trên [27].
Meropenem, ertapenem, doripenem bền vững hơn với DHP-I nên có thể sử dụng
đơn độc mà không cần phối hợp chất ức chế enzym. Khoảng 70% meropenem được
bài tiết qua thận dưới dạng chưa chuyển hóa [27]. Đối với ertapenem, khoảng 80%

lượng thuốc được tìm thấy trong nước tiểu dưới dạng chưa chuyển hóa, cịn lại là sản
phẩm chuyển hóa chính của ertapenem [34].
1.1.5. Liều sử dụng của carbapenem
1.1.5.1. Liều thông thường
Liều thông thường của kháng sinh carbapenem được trình bày trong bảng 1.1 [27].

.


.

Bảng 1.1: Liều thông thường của kháng sinh carbapenem
Đối với imipenem
Liều thông thường

500 mg IV mỗi 6 giờ HOẶC 1 g IV mỗi 8 giờ

Vi khuẩn nhạy trung bình

1 g IV mỗi 6 giờ

Đối với meropenem
Liều thông thường

1 g IV mỗi 8 giờ
Nếu CrCl ≥ 50: 2 g (truyền trong 3 giờ) mỗi 8 giờ

Truyền kéo dài meropenem Nếu CrCl 30 - 49: 1 g (truyền trong 3 giờ) mỗi 8 giờ
Nếu CrCl 10 - 29: 1 g (truyền trong 3 giờ) mỗi 12 giờ
Viêm màng não

2 g IV mỗi 8 giờ, truyền mỗi liều trong 4 giờ

Đối với doripenem
Nhiễm khuẩn ổ bụng và
nhiễm khuẩn đường tiểu 500 mg IV mỗi 8 giờ (truyền 1 giờ)
phức tạp
CrCl ≥ 50: 500 mg IV mỗi 8 giờ (truyền trong 4 giờ)
Liều truyền kéo dài

CrCl 30 - 49: 250 mg IV mỗi 8 giờ (truyền trong 4 giờ)
CrCl 10 - 29: 250 mg IV mỗi 12 giờ (truyền trong 4 giờ)

Đối với ertapenem
Liều thông thường

1 g IV/IM mỗi 24 giờ

Tuổi > 28 ngày

30 mg/kg/ngày chia mỗi 12 giờ (tối đa 1g/ngày)

CrCl đơn vị ml/phút
1.1.5.2. Liều điều chỉnh theo CrCl
Liều điều chỉnh theo CrCl của kháng sinh carbapenem được trình bày trong bảng
1.2 [27].

.

.

Bảng 1.2: Liều điều chỉnh theo CrCl của kháng sinh carbapenem
Đối với imipenem
CrCl ≥ 90

500 mg IV mỗi 6 giờ / 1g IV mỗi 8 giờ

CrCl 60 - < 90

400 mg IV mỗi 6 giờ / 500 mg IV mỗi 6 giờ

CrCl 30 - < 60

300 mg IV mỗi 6 giờ / 500 mg IV mỗi 8 giờ

CrCl 15 - < 30

200 mg IV mỗi 6 giờ / 500 mg IV mỗi 12 giờ

CrCl < 15

200 mg IV mỗi 6 giờ / 500 mg IV mỗi 12 giờ

Đối với meropenem
Chức năng thận bình thường

1 g IV mỗi 8 giờ

CrCl > 50 - 90

1 g IV mỗi 8 giờ

CrCl 25 - 50

1 g IV mỗi 12 giờ

CrCl 10 - 25

500 mg IV mỗi 12 giờ

CrCl < 10

500 mg IV mỗi 24 giờ

Đối với doripenem
Chức năng thận bình thường

500 mg IV mỗi 8 giờ

CrCl > 50 - 90

500 mg IV mỗi 8 giờ

CrCl ≥ 30 - ≤ 50

250 mg IV mỗi 8 giờ

CrCl > 10 - < 30

250 mg IV mỗi 12 giờ

Đối với ertapenem
Chức năng thận bình thường

1 g mỗi 24 giờ

CrCl > 30 - 90

1 g mỗi 24 giờ

CrCl < 30

500 mg mỗi 24 giờ

CrCl < 10

500 mg mỗi 24 giờ

CrCl đơn vị ml/phút

.


.

1.2. Cơ chế và tình hình đề kháng nhóm kháng sinh carbapenem
1.2.1. Cơ chế đề kháng nhóm kháng sinh carbapenem
Có 4 cơ chế đề kháng chính với nhóm kháng sinh beta-lactam gồm vi khuẩn tạo
ra enzym beta-lactamase, giảm tính thấm vách tế bào vi khuẩn, bơm ngược kháng

sinh ra ngoài và điều chỉnh phân tử PBP mục tiêu [19], [27]. Trong đó, việc tiết ra
enzym beta-lactamase được xem là cơ chế đề kháng beta-lactam quan trọng của vi
khuẩn Gram-âm [20].
Hiện nay, có 2 hệ thống chính để phân loại enzym beta-lactamase là hệ thống
Ambler và hệ thống Bush-Jacoby. Hệ thống Ambler sử dụng sự tương đồng về trình
tự acid amin để chia beta-lactamase thành 4 nhóm từ A đến D. Hệ thống Bush-Jacoby
dựa trên đặc tính ly giải cơ chất (penicilin, cephalosporin và carbapenem) và chất ức
chế (ức chế bởi chất ức chế beta-lactamase như clavulanat và tazobactam) [19].
Danh sách các carbapenemase quan trọng được trình bày trong bảng 1.3 [20].
Bảng 1.3: Danh sách các carbapenemase quan trọng theo hệ thống Ambler
Phân
nhóm

Tên enzym

Kháng sinh
bị tác động

2f

KPC (Klebsiella pneumoniae
carbapenemase)

Tất cả các kháng sinh
beta-lactam

2f

SME (Serratia marcescens enzyme)

B1,
B3

3a

IMP (imipenemase), NDM (New Delhi
metallo-beta-lactamase), VIM (Verona
integron-encoded metallo-beta-lactamase),
SPM (Sao Paulo metallo-beta lactamase)

B2

3b

L1, CphA

D

2df

OXA (Oxacilinase) -23, -48, -181, -232

Nhóm

A

Penicilin, một số
beta-lactam khác
Penicilin,
cephalosporin,

carbapenem ngoại trừ
monobactam
Carbapenem
Penicilin,
carbapenem, ngoại trừ
oxacilin/cloxacilin

Dưới đây là các vi khuẩn thường gặp và carbapenemase tiết ra:
1. Serin carbapenemase đặc trưng cho loài:
- SME serin carbapenemase: được phân lập từ Serratia marcescens, tổng hợp bởi
gen blaSME [21]. Đặc tính biểu hiện bởi enzym này là đề kháng với nhóm carbapenem

.


.

nhưng nhạy cảm với cephalosporin phổ rộng như ceftazidim [20].
- IMI/NMC carbapenemase: được phân lập từ E. cloacae. Cũng giống như SME,
IMI carbapenemase đề kháng với carbapenem nhưng nhạy cảm với cephalosporin
phổ rộng [20].
2. Serin carbapenemase thu nhận:
- KPC carbapenemase: thường thấy ở K. pneumoniae, hiện nay đã trở thành
carbapenemase phát hiện nhiều nhất. Các vi khuẩn tiết enzym này không chỉ đề kháng
với hầu hết kháng sinh beta-lactam mà cịn có thể đa kháng nhiều kháng sinh khác
[60], [66]. Các beta-lactamase kiểu KPC không bị ức chế bởi clavulanat hay
tazobactam, tuy nhiên bị ức chế bởi những chất ức chế beta-lactamase mới hơn như
avibactam, relebactam và vaborbactam [24], [41], [49]. Gen biểu hiện KPC thường
được tìm thấy trong transposon Tn4401 [17], [68].
- OXA carbapenemase: thơng thường có hoạt tính ly giải penicilin, carbapenem

và ít bị tác động bởi chất ức chế beta-lactamase, ngoại trừ avibactam [29], [42]. Dạng
OXA carbapenemase được tìm thấy nhiều nhất là OXA-48, có đặc tính ly giải
penicilin và imipenem, nhưng ly giải thấp với meropenem. Gen blaOXA-48 được tìm
thấy trong transposon Tn1999 [20].
3. Metallo-beta-lactamase đặc trưng cho loài: thường được thấy ở các vi khuẩn
sau đây: Aeromonas spp., B. fragilis, Bacillus spp. và S. maltophilia [20].
4. Metallo-beta-lactamase thu nhận:
- IMP carbapenemase: enzym IMP đề kháng với penicilin, cephalosporin và
carbapenem, nhưng như các metallo-beta-lactamase khác chúng khơng ly giải
aztreonam. Trong nhiều chủng phân lập được, có tới 20% chủng Enterobacteriaceae
tiết enzym này nhạy cảm với imipenem [47].
- VIM carbapenemase: được tìm thấy chủ yếu ở K. pneumoniae và E. cloacae
[56]. Enzym này có thể ly giải cả penicilin, carbapenem và hầu hết cephalosporin
ngoại trừ aztreonam [20].
- NDM carbapenemase: NDM-1 được phát hiện trong nhiều loài vi khuẩn đường
ruột Shigella spp., Vibrio cholerae, A. baumannii và P. aeruginosa [20], [50].

.


0.

1.2.2. Tình hình đề kháng carbapenem tại Việt Nam
Trên phạm vi tồn cầu, Đơng Nam Á và Nam Á được coi là khu vực có tỷ lệ vi
khuẩn Gram-âm đề kháng kháng sinh cao nhất thế giới. Trong đó, Việt Nam là nước
được xếp vào các quốc gia có mức đề kháng cao với tỷ lệ nhiễm A. baumannii kháng
carbapenem từ 40% - 50%, tỷ lệ K. pneumoniae kháng carbapenem là 5% - 10% [43].
Theo nghiên cứu của dự án VINARES (Việt Nam Resitance) thu thập dữ liệu từ
13 bệnh viện tại Việt Nam trong năm 2016 - 2017, trong số vi khuẩn Gram-âm thu
nhận được, tỷ lệ E. coli, K. pneumoniae tiết ESBL là 59%, 40% và đề kháng với

carbapenem là 29%, 11%. Tỷ lệ A. baumannii kháng carbapenem lên đến 79%,
P. aeruginosa là 45%, Klebsiella sp. là 27% [86].
Một khảo sát tại Bệnh viện Quân Y 175 cũng ghi nhận các loại vi khuẩn thường
gặp là A. baumannii (29,8%), K. pneumoniae (25,8%), P. aeruginosa (15,8%), E. coli
(9,7%) và B. cepacia (4,6%). Các vi khuẩn đều đề kháng cao với các loại kháng sinh,
một số kháng cao với carbapenem (A. baumannii kháng trên 80%) [5]. Khảo sát của
Lương Hồng Loan và Huỳnh Minh Tuấn tại Bệnh viện Đại học Y dược Thành phố
Hồ Chí Minh cho thấy tỷ lệ tiết ESBL ở E. coli cao nhất (61,5%), tiếp đến là
K. pneumoniae (39,2%), P. mirabilis (19,4%). Tỷ lệ tiết AmpC ở B. cepacia cao nhất
(50%), tiếp đến là P. aeruginosa (44,4%). Tỷ lệ tiết carbapenemase ở A. baumannii
cao nhất (73,8%), tiếp đến là K. pneumoniae (26,4%), P. aeruginosa (25,9%) [6].
Đề kháng carbapenem của vi khuẩn Gram-âm đang dần trở thành đặc thù của các
khoa Hồi sức tích cực. Nghiên cứu cắt ngang thu thập dữ liệu từ 15 đơn vị điều trị
tích cực tại Việt Nam giai đoạn 2012 - 2013, các vi khuẩn chính phân lập được bao
gồm A. baumannii (24,4%), P. aeruginosa (13,8%) và K. pneumoniae (11,6%) với tỷ
lệ kháng carbapenem tương ứng là 89,2%, 55,7% và 14,9% [85]. Tại Bệnh viện Chợ
Rẫy năm 2016, theo khảo sát của Nguyễn Trường Sơn và cộng sự, A. baumannii là
vi khuẩn kháng thuốc thường gặp nhất tại tất cả các khoa, tiếp theo là E. coli,
S. aureus và K. pneumoniae [79].

.


1.

1.2.3. Tình hình đề kháng carbapenem trên thế giới
Tỷ lệ P. aeruginosa đề kháng với carbapenem
Chương trình giám sát việc sử dụng kháng sinh (SENTRY) trên tồn cầu, khơng
bao gồm các nước Châu Phi và Trung Đông, đã thu thập được dữ liệu của 52.022 bệnh
nhân. Kết quả cho thấy tỷ lệ P. aeruginosa kháng carbapenem là 10,9%. Kiểu hình đa

kháng thuốc được phân lập thường thấy ở Mỹ Latinh (41,1%), tiếp theo là châu Âu
(28,4%), Bắc Mỹ (18,9%) và khu vực châu Á-Thái Bình Dương (18,8%) [74].
P. aeruginosa được phân lập từ bệnh nhân viêm phổi có tỷ lệ đề kháng 44,6%,
tiếp theo nhiễm khuẩn huyết 27,9%. Trong các mẫu bệnh phẩm lấy từ 358 bệnh viện
tại Mỹ, mẫu lấy từ đường hô hấp cũng là nguồn thường xuyên đề kháng với
carbapenem, chiếm tới 35,2% [58].
Tỷ lệ A. baumannii đề kháng carbapenem
Trên toàn cầu, tỷ lệ A. baumannii đề kháng carbapenem đang tăng lên, với 40%
- 70% các chủng phân lập từ khoa Hồi sức tích cực đề kháng carbapenem [70]. Tại
Mỹ, tỷ lệ A. baumannii đề kháng carbapenem trong nhiễm khuẩn huyết liên quan
đường truyền trung tâm và nhiễm khuẩn đường tiết niệu có đặt catheter là 47% và
64% [30], [87]. Ở châu Âu năm 2017, tỷ lệ trung bình A. baumannii đề kháng
carbapenem và đa kháng thuốc trong nhiễm khuẩn huyết là 33,4% và 28,4% [35] và
ở một số quốc gia, đặc biệt là ở Nam và Đông Âu, tỷ lệ đề kháng carbapenem và đa
kháng thuốc đã vượt quá 80%. Ở Nam Mỹ và châu Á, tỷ lệ mắc A. baumannii đề
kháng carbapenem cũng chiếm tỷ lệ rất cao từ 40% - 80% và 40% - 60% [30].
Tỷ lệ Enterobacteriaceae đề kháng carbapenem
Ở Mỹ, tỷ lệ mắc Enterobacteriaceae đề kháng carbapenem được báo cáo là 0,3 2,93 ca trên 100.000 người mỗi năm [51]. Enterobacteriaceae đề kháng carbapenem
thường xảy ra ở các bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch, trong đó xảy ra ở 1% - 18%
bệnh nhân ghép tạng và 16% - 24% bệnh nhân bị các bệnh lý huyết học ác tính [67].
Tỷ lệ nhiễm khuẩn Enterobacteriaceae đề kháng carbapenem trong cộng đồng vẫn
chưa được nghiên cứu [52], nhưng một đánh giá gần đây cho thấy rằng tỷ lệ nằm
trong khoảng từ 0,04% đến 29,5% [12].

.


2.

1.3. Phác đồ điều trị sử dụng carbapenem cho những bệnh nhiễm khuẩn thường

gặp tại khoa Hồi sức tích cực - chống độc
1.3.1. Vị trí của carbapenem trong phác đồ điều trị
Hiện nay, carbapenem chỉ được ưu tiên lựa chọn trong điều trị nhiễm khuẩn do
vi khuẩn Gram-âm đa kháng, các nhiễm khuẩn nặng và trong các trường hợp sốt giảm
bạch cầu trung tính [22], [45]. Theo hướng dẫn của Hội Truyền nhiễm Hoa kỳ (IDSA)
2020 về điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram-âm kháng thuốc, carbapenem là
kháng sinh được khuyến cáo sử dụng trong viêm bể thận và nhiễm khuẩn tiết niệu có
biến chứng do Enterobacterales sinh beta-lactamase phổ rộng (ESBL-E), nhiễm
khuẩn huyết do E. coli, K. pneumoniae, K. oxytoca và P. mirabilis không nhạy với
ceftriaxon và không xác định được gen blaCTX-M [80].
Trong phối hợp kháng sinh, carbapenem vẫn được coi là có vai trị quan trọng
trong phác đồ điều trị [26], [82]. Các phối hợp này có thể làm tăng hiệu quả điều trị
do các cơ chế khác nhau. Cụ thể, phối hợp carbapenem và colistin có thể sử dụng
trong trường hợp kháng sinh đã bị vi khuẩn đề kháng do không thấm được qua màng.
Colistin có khả năng phá vỡ bề mặt màng tế bào thơng qua tương tác tĩnh điện, do đó
có thể tạo điều kiện cho carbapenem thâm nhập và ức chế tổng hợp vách tế bào vi
khuẩn [28].
Chính vì tầm quan trọng trong điều trị cũng như nhằm giảm tỷ lệ đề kháng của
nhóm kháng sinh carbapenem, Bộ Y tế đã ban hành “Quyết định số 5631/QĐ-BYT
ngày 31/12/2020 về Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh
viện”, quy định carbapenem là nhóm kháng sinh ưu tiên quản lý tại bệnh viện [4] và
“Thông tư số 30/2018/TT-BYT ngày 30/10/2018 về danh mục và tỷ lệ, điều kiện
thanh toán đối với thuốc hóa dược, sinh phẩm, thuốc phóng xạ và chất đánh dấu thuộc
phạm vi được hưởng của người tham gia bảo hiểm y tế” đã quy định nhóm kháng
sinh carbapenem thuộc nhóm kháng sinh cần hội chẩn trước khi sử dụng [3]. Hai công
văn trên là căn cứ giúp cho việc sử dụng nhóm kháng sinh carbapenem hợp lý, an
toàn tại bệnh viện, cũng như làm căn cứ pháp lý để giúp tăng hiệu quả can thiệp của
dược sĩ lâm sàng.

.

3.

1.3.2. Carbapenem trong phác đồ điều trị nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm
khuẩn
1.3.2.1. Nguyên nhân gây bệnh: Vi khuẩn xâm nhập trực tiếp vào máu hoặc từ các ổ
nhiễm khuẩn ở mô và cơ quan.
-Các vi khuẩn thường gây nhiễm khuẩn huyết: thường gặp trên lâm sàng. Tuy
nhiên do 60% nhiễm khuẩn huyết có kết quả cấy máu âm tính, việc cấy máu âm tính
cũng khơng loại trừ được nhiễm khuẩn huyết [2].
- Các vi khuẩn thường gặp trong nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn được
trình bày trong bảng 1.4 [2].
Bảng 1.4: Các vi khuẩn thường gặp trong nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn
Nhóm vi khuẩn

Vi khuẩn
Vi khuẩn Gram-âm đường ruột họ Enterobacteriacae: bao
gồm Salmonella, E. coli, Klebsiella, Serratia và các vi khuẩn
Enterobacter…;

Gram-âm

P. aeruginosa
B. pseudomallei.
Gram-dương

S. pneumoniae, S. aureus, S. suis…

Kỵ khí

C. perfringens và B. fragilis

1.3.2.2. Điều trị
Phác đồ điều trị theo kinh nghiệm ở bệnh nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn
được trình bày trong bảng 1.5 [2].

.