Lợi ích an toàn và tính linh hoạt của insulin degludec

VN22TSM00086

Lợi ích an tồn và
tính linh hoạt của
insulin degludec
TS. BS. Cynthia Rosanna Halili Manabat
Trưởng khoa Đái tháo đường, Bệnh viện Đại học
Perpetual Help Dalta
Ngày 16/04/2022
‘’Bài báo cáo được tài trợ bởi Gigamex (nhãn hàng Novo Nordisk)”


Nội dung
01

Nhu cầu cải tiến insulin

02

Ứng dụng lâm sàng của insulin degludec

03

An toàn khi sử dụng insulin cho những đối tượng đặc biệt: người lớn tuổi


Nhu cầu cầu cải tiến insulin


Nhìn lại một thế kỉ tiến bộ khơng ngừng của INSULIN
Insulin analog 

tác dụng nhanh

Insulin từ động vật

Chiết tách 
được insulin

1921

Insulin analog 
thế hệ mới

Insulin analog 
hai pha

Insulin người
tái tổ hợp

1980s

Insulin analog 
tác dụng kéo dài

1990s

2000s

HIỆN TẠI

Mục tiêu phát triển insulin nền lý tưởng

Kiểm soát đường huyết

Hồ sơ dược động/dược lực lý tưởng

Đơn giản
(1 lần/ngày và linh hoạt)

Tác dụng phẳng theo thời gian

Khả năng dự đoán tác dụng
Nguy cơ hạ đường huyết thấp

PD, pharmacodynamic; PK, pharmacokinetic

Biến thiên thấp
Thời gian bán hủy >24 giờ
Hiệu lực (tác dụng hạ ĐH tổng cộng)


Mục tiêu tác động của các insulin analogues thế hệ mới
Bắt chước insulin sinh lý

Tác động của các insulin
analogues thế hệ trước

For illustrative purposes only

Tác động của các insulin thế

hệ mới


Degludec

Cấu trúc hợp lý, hơn cả việc thay đổi trình tự

Des(B30) LysB29(γ-Glu Nε-hexadecandioyl) human insulin

s

A1
G

I

V E Q C C

T

S

I

C

S

L

Y Q

L

E N

s
s

B1
F

s

V N Q H L

C

Y

s
G

S H

L

V

E

A

L

Y

L

V

C

N

A21

s

C G

DesB30
E

R G

F

F

Y

T

P K

T

DesB30 insulin
L-γ-Glu
Glutamic acid
‘spacer’

Hexadecandioyl
Chuỗi bên diacid
béo
Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:2104–14


Insulin Degludec: 
Cơ chế tác dụng kéo
dài

Tiêm dưới da

Multi‐hexamers

Mô dưới da
Monomers

Màng mao mạch

Mao mạch

Màng tế bào

Insulin degludec trong máu

Gắn kết Albumin 

Insulin Receptors


Date of preparation: August 2015

Thời gian bán hủy của degludec dài gấp đôi
so với glargine U100
IDeg 0.8 U/kg
IGlar 0.8 U/kg

Nồng độ insulin (% tối đa)

100

*

10

1
0

24

48

72

96

120

Thời gian từ lúc tiêm (giờ)

IDeg

Thời gian bán hủy (giờ)
Thời gian bán hủy trung vị

IGlar

0.4 U/kg

0.6 U/kg

0.8 U/kg

0.4 U/kg

0.6 U/kg

0.8 U/kg

25.9

27.0

23.6

11.5

12.9

11.9

25.4

12.1

*Insulin glargine was undectable after 48 hours. Results from 66 patients with T1D
IDeg, insulin degludec; IGlar, insulin glargine
Heise et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):LB11; Heise et al. Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S425; Heise et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2015; doi:10.1517/17425255.2015.1058779


Dữ liệu bằng phẳng theo thời gian ở trạng thái ổn định
trên BN ĐTĐ típ 2
0.8 U/kg
0.6 U/kg
0.4 U/kg

GIR (mg/kg/phút)

5

4

3

2

1

0
0

4

8

12

16

Thời gian từ lúc tiêm (giờ)
T2D, 49 patients, randomised, 2-period, 12-day trial
Variability was assessed at steady state by clamps on days 6 and 12
Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012; 2012;14:944–50

20

24

Dao động đường huyết giữa các ngày của degludec thấp hơn 4 
lần so với glargine U100/U300
Degludec vs. glargine U1001,2

Degludec vs. glargine U3002,3

275

Degludec

250

Glargine U300

Day‐to‐day variability in 
AUCGIR (CV%) 

225

Glargine U100

200
175
150
125
100
75
50

25

Time interval (hour)

AUC, area under the curve; CV, coefficient of variation; GIR, glucose infusion rate; glargine U100, insulin glargine 100 units/mL; glargine U300, insulin glargine 300 units/mL
1. Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:85–64; 2. Heise et al. J Diabetes Sci Technol 2018;12:356‐363; 3. Heise et al. Diabetes Obes Metab 2017;19:1032–9

Time interval (hour)

22‐24

20‐22

18‐20

16‐18

14‐16

12‐14

10‐12

8‐10

6‐8

4‐6

2‐4

0‐2

22‐24

20‐22

18‐20

16‐18

14‐16

12‐14

10‐12

8‐10

6‐8

4‐6

2‐4

0‐2

0

CONCLUDE: thiết kế nghiên cứu

Bệnh nhân ĐTĐ típ
2 đã dùng insulin
(N=1609)

2 tuần
sànglọc
lọc&
&
2 tuần
sáng
phân
ngẫunhiên
nhiên
phân
ngẫu

Degludec U200 OD ± OADs
Glargine U300 OD ± OADs
16 tuần
16 tuần giai đoạn Giai đoạn duy trì có thay
36 tuần
giaichỉnh
đoạnliều
chỉnh
đổi
giai đoạn duy trì
liều
MGH/BGM cá nhân

MGH BGM
gian
điềutử/
trị:
52kýtuần
Nhật
ký điện
nhật
Nhật ký điện tử Thời
giấy tạm thời

30 ngày
36 tuần
giai đoạn duy trì
giai đoạn theo dõi
Abbott BGM
Nhật ký giấy

Thời gian
thử
nghiệm:
58 tuần

30 ngày
giai đoạn
theo dõi

Thời gian
thử
nghiệm:

đến
94 tuần

Thời gian điều trị (tổng thời gian điều trị): đến 88 tuần

Tiểu chuẩn tuyển bệnh
• Tuổi ≥ 18
• ĐTĐ típ 2
• Insulin nền ± thuốc viên*
• HbA1c ≤ 9.5%
• BMI ≤ 45 kg/m2
• Nguy cơ hạ đường huyết

•
•
•
•

Thử nghiệm nhãn mở, ngẫu nhiên, điều trị theo mục tiêu, đa trung tâm
Phân ngẫu nhiên dùng insulin sáng hoặc tối
Chỉnh liều insulin mỗi tuần (mục tiêu: 4‐5 mmol/L)
Liều khởi đầu: degludec giảm 20% và glargine U300 theo nhãn

*Metformin, DPP‐4i, alpha‐glucosidase inhibitor, thiazolidinediones, and SGLT2‐inhibitor; BG, blood glucose; BGM, blood glucose monitor; BMI, body mass index; DPP‐4i, dipeptidyl peptidase‐4 inhibitor; eGFR, estimated glomerular filtration rate; FPFV, first
patient first visit; FU, follow‐up; gGlargine U300, insulin glargine 300 units/ml; GLP‐1RA, glucagon‐like peptide‐1 receptor agonist; HbA1c, glycated haemoglobin; MGH, MyGlucoHealth; OAD, oral antidiabetic drug; OD, once daily; T2D, type 2 diabetes
Philis‐Tsimikas et al. J Diabetes Sci Technol 2019;13:498–506


CONCLUDE: hạ đường huyết – Giai đoạn duy trì và
điều trị tồn bộ

Giai đoạn
duy trì

Giai đoạn
điều trị tồn
bộ

RR [95% KTC]

OR [95% KTC]‡

Có triệu chứng chung*†

0.88 [0.73; 1.06]
p=0.17

0.79 [0.64; 0.97]
p=0.0241

Có triệu chứng về đêm†

0.63 [0.48; 0.84]
p=0.0014

0.65 [0.50; 0.83]
p=0.0007

Nặng

0.20 [0.07; 0.57]
p=0.0027

0.19 [0.07; 0.57]
p=0.0029

Có triệu chứng chung†

0.77 [0.65; 0.92]
p=0.0031

0.70 [0.57; 0.85]
p=0.0005

Có triệu chứng về đêm†

0.57 [0.44; 0.74]
p<0.0001

0.61 [0.48; 0.77]
p<0.0001

Nặng

0.38 [0.21; 0.70]
p=0.0016

0.39 [0.22; 0.68]
p=0.0009

0.0625

0.125

0.25

0.5

Ưu thế degludec

1

2

Ưu thế glargine U300

0.0625

0.125

0.25

0.5

Ưu thế degludec

1

2

Ưu thế glargine U300

*Primary endpoint; †Event defined as severe (requiring third-party assistance) or blood glucose <3.1 mmol/L confirmed with symptoms. All nocturnal hypoglycaemia reported between 00:01 and 05:59; ‡Post
hoc analysis; OR, odds ratio
Philis-Tsimikas A et al. Reduced risk of hypoglycaemia and lower HbA1c with degludec compared to glargine U300 in insulin-treated patients with type 2 diabetes. Presented at the 55th Annual Meeting of the
European Association for the Study of Diabetes, Barcelona, Spain, 16-20 September 2019. (Oral Presentation 90)


CONCLUDE: tóm tắt các thơng số đường huyết và liều
Degludec
Glargine U300
insulin
HbA1c
8.0

FPG

GIAI ĐOẠN DUY TRÌ THAY ĐỔI

GIAI ĐOẠN DUY TRÌ

64

ETD *: -0.10% [-0.18; -0.02]95% CI (-1.07 mmol/mol [-1.94; -0.20]95% CI); p=0.0159

56
54

7.0

52
50

Tuần 88:
7.0% (52.8 mmol/mol)

48

4

8

12

16

20

24

28

32

36

40

44

48

52

56

60

64

68

72

76

80

84

147
132

Tuần 88:
6.5 mmol/L (117.6 mg/dL)

117
102

Tuần 88:

5.9 mmol/L (105.9 mg/dL)

5.0

46

4.0
0.0

88

Tuần
Degludec (N):
805 786 778 776 770 765 757 716 603 506 388 267 132 739 726 723 716 702 707 704 696 692 689
Glargine U300 (N):
804 776 766 763 763 753 754 720 611 507 376 267 126 736 723 720 716 700 697 703 609 700 696

162

–0.62 mmol/L [–0.82; –0.43]95% CI (–11.2 mg/dL [–14.8; –7.7]95% CI);
p<0.0001

6.0

042
0

GIAI ĐOẠN DUY TRÌ

7.0

44
6.0
0.0

GIAI ĐOẠN DUY TRÌ THAY ĐỔI

87
0
72

0

4

8

12

Degludec (N):
785 783 776
Glargine U300 (N):
790 772 766

16

20

24

28

32

36

40

44

48

52

56

60

64

68

72

76

80

84

88

Tuần
754

709

384

694

711

703

701

754

712

367

688

716

703

700

Liều insulin
ETR*: 0.88
[0.83; 0.94]95% CI;
p=0.0001

Liều insulin quan sát mỗi
ngày (U)

140

*Post

120
100
80
60
40

66.6
42.7

20
0

Ban đầu

42.2

35.1

73.0

42.4

Bắt đầu điều trị

Kết thúc điều trị

Mean ± standard error plotted.
hoc analysis using MMRM; †20% dose reduction in degludec U200 arm and according to local label in glargine U300 arm. HbA1c: mean ± standard error; insulin dose: mean
± standard deviation
ETD, estimated treatment difference; ETR, estimated treatment ratio; FPG, fasting plasma glucose; MMRM, mixed models for repeated measures
Philis-Tsimikas A et al. Reduced risk of hypoglycaemia and lower HbA1c with degludec compared to glargine U300 in insulin-treated patients with type 2 diabetes. Presented at the 55th Annual Meeting of the
European Association for the Study of Diabetes, Barcelona, Spain, 16-20 September 2019. (Oral Presentation 90)

FPG (mg/dL)

58

Tuần 88:
7.1% (54.1 mmol/mol)

*:

8.0

60
HbA1c (mmol/mol)

HbA1c (%)

ETD

62

7.5

6.5

GIAI ĐOẠN CHỈNH LIỀU

9.0

FPG (mmol/L)

GIAI ĐOẠN CHỈNH LIỀU


Ứng dụng lâm sàng của insulin degludec
Khởi trị, chuyển đổi và chỉnh liều


Những điểm quan trọng
Đơn giản

Dùng 1 lần/ngày

Khởi trị và chỉnh liều 
đơn giản

CV, cardiovascular; glargine U100, insulin glargine 100 units/mL

Tiện lợi

An tồn

Thời gian tiêm linh 
hoạt

Giảm hạ đường huyết 
qua các thử nghiệm 
pha 3

Đặc tính giảm đường 
huyết hiệu quả và có thể 
dự đốn

Khơng có dữ liệu biến 
cố ngoại ý mới

Có dạng FlexTouch®

Khơng tăng nguy cơ kết cục 
tim mạch bất lợi so với 
glargine U100

Phản ứng tại nơi tiêm tối 
thiểu

Có chỉ định ở trẻ em 


Những nhóm bệnh nhân nào sẽ được hưởng lợi từ degludec?

Những bệnh nhân cần bắt đầu dùng 
Trẻ em > 1 tuổi, người trưởng thành 
Khi hạ đường huyết, tiêm nhiều lần và 
Các giai đoạn khác nhau của rối 
Bệnh nhân có lối sống khơng 
Khi ĐH đói và HbA1c khơng đạt 
insulin hoặc chuyển từ một loại insulin 
và người cao tuổi mắc ĐTĐ típ 1 hoặc 
thiếu linh hoạt là những rào cản đối với 
loạn chức năng tế bào beta
điều độ
mục tiêu
nền khác
2
việc kiểm sốt đường huyết

FPG, fasting plasma glucose; PI, product information; PPG, postprandial glucose; SmPC, summary of product characteristics; T1D, type 1 diabetes; T2D, type 2 diabetes. 
Thalange et al. Pediatr Diabetes 2015;16:164–76; Meneghini et al. Diabetes Care 2013;36:858–64; Mathieu et al. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:1154–62; Lane et al. JAMA 2017;318:33–44; Wysham et al. JAMA 2017;318:45–56; Tresiba® PI, November 2018 
( Accessed December 2018); Tresiba® SmPC, November 2018 ( />September 2019)


Thiết bị Degludec

Khơng mở rộng nút nhấn
Áp lực tiêm ít hơn

Bút liều tối đa 160 đơn vị

Cơng thức
100 U/mL

U100
Bút chứa
tổng cộng 300
đơn vị

Cung cấp đến 80 đơn vị
trong một mũi tiêm

Chọn liều chính xác
(điều chỉnh liều 1 đơn
vị)

Degludec FlexTouch® có thể cung cấp 80 đơn vị hoặc 160 đơn vị mỗi lần tiêm tùy thuộc vào liều lượng cần thiết

SmPC, summary of product characteristics 
Tresiba® SmPC, November 2018.  Ther 2011;13:1207–11; Vora et al. Diabetes Res Clin Pract
2015;109:19–31


Khởi trị degludec ở ĐTĐ típ 2
CHUYỂN ĐỔI TỪ
INSULIN KHÁC

BẮT ĐẦU 

Chưa dùng insulin
(± GLP‐1 RA)

Nền 1 lần/ngày

1:1

Thành phần nền của 
BB/premix

1:1

Khuyến cáo
10 U/ngày

Degludec

Degludec

Degludec

Giảm 20% liều
Giảm liều degludec 20% khi
thêm GLP‐1 RA vào degludec

Nền 2 lần/ngày/ 
Glargine U300

Degludec

BB, basal–bolus; BID, twice daily; GLP‐1RA, glucagon‐like peptide‐1 receptor agonist; glargine U300, insulin glargine 300 units/mL; OAD, oral antidiabetic drug; OD, once daily; SmPC, summary of product characteristics; T2D, type 2 diabetes
Tresiba® SmPC, November 2018.  />

Gợi ý lịch trình chỉnh liều ĐTĐ típ 21,2

+

Nếu trên mục tiêu, +2 đơn vị 

• Chỉnh liều mỗi tuần một lần dựa trên 
giá trị trung bình của hai lần đo ĐH 
đói trước đó2
• Nên cá thể hóa mục tiêu ĐH đói

Nếu đạt mục tiêu, duy trì liều

• ADA/EASD khuyến cáo mục tiêu ĐH 
đói 4.4 ‐ 7.2 mmol/L 
(80 ‐ 130 mg/dL) cho đa số người đái 
tháo đường trưởng thành*,3

Nếu dưới mục tiêu, –2 đơn vị

–

Chỉnh liều ở bệnh nhân ĐTĐ típ 1 phải được thực hiện theo từng trường hợp cụ thể 
và phối hợp với nhân viên y tế
*Individual patient goals may vary. This is a suggested once‐weekly titration schedule. FPG goal should be individualised. If average FPG levels are more than 1 mmol/L below or 2 mmol/L above FPG goal, larger dose changes (e.g., 4, 6, or 8 units) can be considered
ADA, American Diabetes Association; EASD, European Association for the Study of Diabetes; FPG, fasting plasma glucose; HCP, health care provider; T1D, type 1 diabetes; T2D, type 2 diabetes.

1. Endocrinologic and Metabolic Drug Advisory Committee. Insulin degludec and insulin degludec/insulin aspart treatment to improve glycemic control in patients with diabetes mellitus: NDAs 203314 and 203313 briefing document. Published November 8, 2012; 2. 
Vora et al. Diabetes Res Clin Pract 2015;109:19–31; 3. ADA standards of medical care in diabetes – 2016. Diabetes Care 2016;39(Suppl. 1):S39–S46


Chỉnh liều degludec đơn giản ở bệnh nhân ĐTĐ típ 21
Đặc tính của degludec tạo ra một
lưu đồ đơn giản
Tác dụng phẳng và ổn định2

Hiệu quả kiểm sốt đường huyết ít 
dao động hơn so với glargine3

Theo dõi và chỉnh liều1
Trung bình 2 lần theo dõi 
đường huyết 
Chỉnh liều 1 lần/tuần 

Với lưu đồ chỉnh liều này, 2 que thử đường huyết mỗi tuần là đủ cho bệnh nhân ĐTĐ típ 21,3

Glargine, insulin glargine; SMBG, self‐measured blood glucose; T2D, type 2 diabetes
1. Vora et al. Diabetes Res Clin Pract 2015;109:19–31; 2. Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:944–50; 3. Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:859–64


Việc sử dụng degludec linh hoạt đã được thử nghiệm ở cả bệnh nhân ĐTĐ 
típ 1 và 2
Hai thử nghiệm lâm sàng pha 3a (6 và 12 tháng)

Thứ hai
12
2

4
6
8
10
12
2
4
6
8
10

Thứ ba

Thứ tư

Thứ năm

Thứ sáu

Thứ bảy

Chủ nhật

am
am
am

Sáng

Sáng

Sáng

am
am
am
pm
pm
pm

Tối

Tối

Tối

Tối

pm
pm

40 h

8 h

pm

T1D, type 1 diabetes; T2D, type 2 diabetes
Meneghini et al. Diabetes Care 2013;36:858–64; Mathieu et al. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:1154–62

40 h

8 h

40 h

24 h


Tính linh hoạt mang lại lợi ích cho bệnh nhân khó khăn khi phải tiêm thuốc 
vào cùng thời điểm trong ngày1,2
HbA1c3

9.0

7.5

65
60
55

7.0

Degludec linh hoạt OD
Degludec cố định OD
Glargine U100 OD

6.5
6.0
5.5

50

Degludec linh hoạt sv degludec cố
định
Khác biệt điều trị:
NS

45
40

HbA1c (mmol/mol)

Degludec linh hoạt sv glargine U100
Khác biệt điều trị:
khơng thua kém

8.0
HbA1c (%)

75
70

8.5

“Tính linh hoạt về thời gian tiêm insulin có thể có lợi 
cho các bệnh nhân khó khăn khi phải ln tiêm 
insulin vào cùng một thời điểm mỗi ngày.”2

35

0.0
5.0

0
0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

Hạ đường huyết xác định
(biến cố tích lũy mỗi bệnh nhân)

Thời gian (tuần)

Hạ đường huyết xác định3

2.0
1.8

“…Đặc biệt, điều này có thể bao gồm những người đi du 

1.6
1.4

NS

1.2

lịch thường xuyên... Những người làm việc theo ca cũng 

1.0

có thể hưởng lợi rất nhiều từ việc tự do thay đổi lịch tiêm 

0.8

thuốc…”1

0.6
0.4
0.2
0.0
0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

22

24

26

Thời gian (tuần)
Glargine U100, insulin glargine 100 units/mL; NS, not significant; OD, once daily
1. Aye & Atkin. Drug Healthc Patient Saf 2014;6:55–67; 2. Meneghini et al. Expert Rev Endocrinol Metab 2012;7:9–14; 3. Meneghini et al. Diabetes Care 2013;36:858–64


An toàn khi sử dụng insulin cho những 
đối tượng đặc biệt: người lớn tuổi


Dược động học của degludec ở các dân số đặc biệt
Tuổi

Đặc tính dược động của degludec 
khơng bị ảnh hưởng bởi lớn tuổi, suy thận 
hoặc suy gan

Nồng độ Degludec
(pmol/L)

10000

6000
4000
2000
0

0

12
16
8
Thời gian từ khi tiêm (giờ)

4

Chức năng thận
Normal
Mild
Moderate
Severe

8000
6000
4000
2000
0
0

4

8

12
16
Thời gian từ khi tiêm

20

24

PK, pharmacokinetic
Kupčová et al. Clin Drug Investig 2014;34:127–33; Kiss et al. Clin Pharmacokinet 2014;53:175–83; Korsatko et al. Drugs Aging 2014;31:47–53

20

24

Chức năng gan

10000
Nồng độ Degludec
(pmol/L)

10000
Nồng độ Degludec
(pmol/L)

Người cao tuổi (≥65)
Người trẻ tuổi (18–35)

8000

Normal
Child‐Pugh A
Child‐Pugh B
Child‐Pugh C

8000
6000
4000
2000
0
0

4

8
12
Thời gian từ khi tiêm

16

20

24