Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI
-----------------------

PHẠM VĂN THỐNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TRÚC
VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ PHỨC CHẤT
CƠ PLATINUM(II) CHỨA ISOPROPYL EUGENOXYACETATE

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

HÀ NỘI, 2023


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI
-----------------------

PHẠM VĂN THỐNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TRÚC
VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ PHỨC CHẤT
CƠ PLATINUM(II) CHỨA ISOPROPYL EUGENOXYACETATE

Chuyên ngành: Hóa Vơ cơ
Mã số: 9.44.01.13
Luận án Tiến sĩ Hóa học

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS. TS NGUYỄN THỊ THANH CHI

2. PGS. TS HUYNH HAN VINH

HÀ NỘI, 2023


i

LỜI CẢM ƠN
Luận án này được hồn thành tại Phịng nghiên cứu 1, Bộ mơn Hóa Vơ cơ,
Khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm Hà Nội dưới sự hướng dẫn khoa học của
PGS. TS Nguyễn Thị Thanh Chi (Trường ĐHSPHN) và PGS. TS Huynh Han
Vinh (Trường Đại học Quốc gia Singapore).
Với lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin chân thành cảm ơn PGS. TS
Nguyễn Thị Thanh Chi - Cơ đã truyền cảm hứng, tận tình và kiên nhẫn hướng dẫn
tơi trong suốt q trình học tập, nghiên cứu 12 năm qua. Những điều Cô đã chỉ dạy
sẽ là những bài học cũng như những hành trang cho tôi trong cuộc sống.
Tôi xin chân thành cảm ơn PGS. TS Huynh Han Vinh, người đồng hướng
dẫn đã nhiệt tình hướng dẫn, cung cấp cho tơi nhiều kiến thức về Hóa học cơ kim
cũng như giúp đỡ đo phổ ESI MS và nhiễu xạ tia X đơn tinh thể.
Tôi xin chân thành cảm ơn GS. Luc Van Meervelt (Đại học Leuven Vương
quốc Bỉ) đã giúp đỡ đo nhiễu xạ tia X đơn tinh thể.
Tôi xin chân thành cảm ơn Thạc sĩ Vũ Thu Hằng đã cộng tác tổng hợp phức
chất 16 trong luận án.
Tôi xin cảm ơn các Thầy, các Cơ trong Bộ mơn Hố Vơ cơ cũng như trong
khoa Hoá học, các học viên cao học và sinh viên trong Phòng nghiên cứu 1 đã tạo
mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ tơi hồn thành luận án.
Cuối cùng, xin dành lời tri ân tới những người thân trong gia đình, đặc biệt là
người bạn đời đã ln động viên và là động lực cho tôi trong suốt quá trình học tập
đầy khó khăn này.
Kinh phí thực hiện luận án này được hỗ trợ từ đề tài NAFOSTED mã số

104.03-2015.83 và đề tài ZEIN 2014-Z182 quĩ VLIR-UOS (Bỉ).
Hà Nội, tháng 06 năm 2023
Tác giả

Phạm Văn Thống


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan: Luận án “Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và tính chất
của một số phức chất cơ platinum(II) chứa isopropyl eugenoxyacetate” là cơng
trình nghiên cứu riêng của tôi dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. TS Nguyễn
Thị Thanh Chi và PGS. TS Huynh Han Vinh. Các số liệu trong luận án là trung thực
và được sự cho phép sử dụng của các đồng tác giả. Kết quả được trình bày trong
luận án chưa được cơng bố tại bất kì cơng trình nghiên cứu nào khác.
Hà Nội, tháng 06 năm 2023
Tác giả luận án

Phạm Văn Thống


MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cảm ơn
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục các kí hiệu, chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình
MỞ ĐẦU................................................................................................................... 1
1. Lí do chọn đề tài.....................................................................................................1

2. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài nghiên cứu...............................................2
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN.......................................................................................4
1.1. TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC PHỐI TỬ NGHIÊN CỨU.................4
1.1.1. Tổng hợp và tính chất của alkyl eugenoxyacetate...............................................4
1.1.2. Tổng hợp và tính chất dẫn xuất của phosphine...................................................5
1.1.3. Tổng hợp và tính chất của phối tử carbene dị vịng nitrogen (NHC)...................6
1.1.4. Tổng hợp và tính chất của một số amine dị vịng dung lượng phối trí hai..........10
1.2. TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT PHỨC CHẤT CỦA PLATINUM(II)
CHỨA OLEFIN/PHOSPHINE/NHC........................................................................11
1.2.1. Tình hình nghiên cứu tổng hợp và cấu trúc phức chất Pt(II) chứa olefin...........12
1.2.2. Tình hình nghiên cứu tổng hợp và cấu trúc phức chất Pt(II) chứa dẫn xuất của
phosphine.................................................................................................................17
1.2.3. Tình hình nghiên cứu tổng hợp và cấu trúc phức chất Pt(II) chứa NHC............19
1.3. MỘT SỐ ỨNG DỤNG CỦA PHỨC CHẤT PLATINUM(II).............................22
1.3.1. Hoạt tính kháng ung thư của phức chất platinum(II)..........................................22
1.3.2. Hoạt tính xúc tác của phức chất platinum(II)....................................................24
CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM................................................................................28
2.1. HÓA CHẤT, DỤNG CỤ VÀ THIẾT BỊ NGHIÊN CỨU...................................28
2.2. TỔNG HỢP PHỐI TỬ NGHIÊN CỨU TẠO PHỨC.........................................29
2.2.1. Tổng hợp isopropyl eugenoxyacetate (iPrEugH)...............................................29


2.2.2. Tổng hợp một số muối azolium chloride..........................................................29
2.3. TỔNG HỢP CÁC PHỨC CHẤT NGHIÊN CỨU..............................................31
2.3.1. Tổng hợp phức chất K[PtCl3(iPrEugH)]...........................................................31
2.3.2. Tổng hợp phức chất [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2.............................................................................................32
2.3.3. Nghiên cứu tương tác của [Pt(µ-Cl)(iPrEug)]2 với amine dung lượng phối trí hai33
2.3.4. Nghiên cứu tương tác của [Pt(µ-Cl)(iPrEug)]2 với dẫn xuất của phosphine........36
2.3.5. Nghiên cứu tương tác của [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 với muối azolium chloride.........38
2.4. NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC CÁC SẢN PHẨM.....................39

2.4.1. Nghiên cứu thành phần....................................................................................39
2.4.2. Nghiên cứu cấu trúc.........................................................................................40
2.5. THĂM DỊ HOẠT TÍNH SINH HỌC VÀ HOẠT TÍNH XÚC TÁC CỦA MỘT
SỐ PHỨC CHẤT.....................................................................................................42
2.5.1. Thăm dị hoạt tính ức chế tế bào ung thư của một số phức chất........................42
2.5.2. Thăm dị hoạt tính xúc tác của một số phức chất..............................................42
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN.............................................................44
3.1. TỔNG HỢP, XÁC ĐỊNH THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC CÁC CHẤT ĐẦU.....44
3.1.1. Tổng hợp, xác định cấu tạo của iPrEugH..........................................................44
3.1.2. Tổng hợp, xác định cấu tạo của muối azolium chloride....................................45
3.1.3. Tổng hợp, xác định thành phần, cấu trúc K[PtCl3(iPrEugH)].............................48
3.1.4. Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và tính chất của [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2............................51
3.2. NGHIÊN CỨU TƯƠNG TÁC CỦA [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 VỚI AMINE DUNG
LƯỢNG PHỐI TRÍ HAI VÀ XÁC ĐỊNH THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC PHỨC
CHẤT THU ĐƯỢC..................................................................................................60
3.2.1. Nghiên cứu tương tác của [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 với amine dung lượng phối trí hai 60
3.2.2. Xác định thành phần, cấu trúc các phức chất thu được.....................................62
3.3. NGHIÊN CỨU TƯƠNG TÁC CỦA [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 VỚI PHOSPHINE VÀ
XÁC ĐỊNH THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC PHỨC CHẤT THU ĐƯỢC...................73
3.3.1. Nghiên cứu tương tác của [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 với phosphine............................73
3.3.2. Xác định thành phần, cấu trúc các phức chất thu được.....................................75


3.4. NGHIÊN CỨU TƯƠNG TÁC CỦA [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 VỚI MUỐI AZOLIUM
CHLORIDE VÀ XÁC ĐỊNH THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC PHỨC CHẤT THU
ĐƯỢC......................................................................................................................82
3.4.1. Nghiên cứu tương tác của [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 với muối azolium chloride.........82
3.4.2. Xác định thành phần, cấu trúc các phức chất thu được.....................................84
3.5. MỘT SỐ KẾT QUẢ RÚT RA TỪ VIỆC SO SÁNH CẤU TRÚC VÀ TÍNH
CHẤT CỦA CÁC PHỨC CHẤT NGHIÊN CỨU.....................................................93

3.5.1. Mối quan hệ giữa cấu trúc và tính chất phổ của các phức chất.........................94
3.5.2. Hướng phản ứng của [Pt(μ-Cl)(arylolefin)]2 với phối tử σ cho...........................98
3.6. HOẠT TÍNH ỨC CHẾ TẾ BÀO UNG THƯ VÀ HOẠT TÍNH XÚC TÁC CỦA
MỘT SỐ PHỨC CHẤT..........................................................................................100
3.6.1. Thăm dị hoạt tính ức chế tế bào ung thư của một số phức chất......................100
3.6.2. Thăm dò hoạt tính xúc tác của một số phức chất............................................102
KẾT LUẬN............................................................................................................110
CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ SỬ DỤNG KẾT QUẢ TRONG LUẬN ÁN.112
CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN HƯỚNG NGHIÊN CỨU
CỦA LUẬN ÁN.....................................................................................................113
TÀI LIỆU THAM KHẢO.......................................................................................114
PHỤ LỤC............................................................................................................... 128


DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Kí hiệu

Chú giải

AlkEugH
br
Bn2-bimy·HCl
Bn2-imy·HCl
Bn2-tazy·HCl
Bpy
Cy
ClQOH
d
dd

alkyl eugenoxyacetate
broad (NMR)
1,3-dibenzylbenzimidazolium chloride
1,3-dibenzylimidazolium chloride
1,3-dibenzyl-1,2,4-triazolium chloride
2,2’-bipyridine
cyclohexyl
5,7-dichloroquinolin-8-ol
doublet (NMR)
doublet of doublet (NMR)

ĐHSPHN
DMSO
DMF
δ
EA
ESI MS
EtEugH
HSQC
HMBC
IC50
IR
m
m/z
MeugH
MeQOH
4-MeBpy
6-MeBpy
MeEugH

Đại học Sư phạm Hà Nội
dimethylsulfoxide
dimethylformamide
độ chuyển dịch hóa học
elemental analysis
Electrospray Ionisation Mass Spectrometry
ethyl eugenoxyacetate
Heteronuclear Single Quantum Coherence
Heteronuclear Multiple Bond Correlation
nồng độ ức chế 50% đối tượng thử
Infra Red (phổ hấp thụ hồng ngoại)
multiplet (NMR)
tỉ lệ khối lượng/điện tích (ESI MS)
methyleugenol
2-methylquinolin-8-ol
4,4’-dimethyl-2,2’-bipyridine
6,6’-dimethyl-2,2’-bipyridine
methyl eugenoxyacetate

M
NHC·HCl
NMR

khối lượng phân tử
muối azolium chloride
Nuclear Magnetic Resonance


ov

overlap (NMR)

Ph
Phen
i
Pr,Bn-bimy·HCl
i
PrEugH
QCOOH
QOH
s
SafH
SC-XRD
t
ttss
v/v
VAST

phenyl
1,10-phenanthroline
1-isopropyl-3-benzylbenzimidazolium chloride
isopropyl eugenoxyacetate
quinolin-2-carboxylic acid
quinolin-8-ol
singlet (NMR)
safrole
Single Crystal X-Ray Diffraction
triplet (NMR)
tương tác spin spin
tỉ lệ thể tích

Viện hàn lâm Khoa học và Cơng nghệ Việt Nam

Phức chất

Kí hiệu Phức chất

Kí hiệu

K[PtCl3(iPrEugH)]

1

[PtCl(iPrEug)(4-MeBpy)]

12

[Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2

2

[PtCl(iPrEug)(6-MeBpy)]

13

[PtCl(iPrEug)(MeCN)].H2O

3

[PtCl(iPreug)(PCy3)]

14

[PtCl(iPrEug)(DMSO)]

4

[PtCl(iPrEug)(PCy3)2]

15

[PtCl(iPrEug)(DMF)]

5

[PtCl(iPrEug)(PPh3)2]

16

[Pt(iPrEug)(QO)]

6

[PtCl(iPrEug)(Bn2-imy)]

17

[Pt(iPrEug)(MeQO)]

7

[PtCl(iPrEug)(Bn2-bimy)]

18

[Pt(iPrEug)(ClQO)]

8

[PtCl(iPrEug)(Bn2-tazy)]

19

[Pt(iPrEug)(QCOO)]

9

[PtCl(iPrEug)(Bn,iPr-bimy)]

20

[PtCl(iPrEug)(Phen)]

10

[PtBr(iPrEug)(Bn2-bimy)]

21

[PtCl(iPrEug)(Bpy)]

11

[PtI(iPrEug)(Bn2-bimy)]

22


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Tính chất của một số amine nghiên cứu tạo phức.......................................11
Bảng 1.2. Một số tín hiệu cộng hưởng của MeEugH tự do và trong một số phức chất
Pt(II), δ (ppm), J (Hz)................................................................................................16
Bảng 1.3. δ của Ccarbene, độ dài liên kết Pt−Ccarbene trong một số phức chất Pt(II)/NHC.21
Bảng 1.4. Giá trị IC50 của một số phức chất Pt(II)/quinolin-8-ol, (µM)..................24
Bảng 2.1. Hóa chất và nguồn gốc xuất xứ...............................................................28
Bảng 2.2. Một số thiết bị sử dụng trong quá trình nghiên cứu.................................28
Bảng 2.3. Một số tính chất vật lí của các muối tổng hợp.........................................30
Bảng 2.4. Một số tính chất vật lí của các phức chất 6–13........................................36
Bảng 2.5. Một số tính chất vật lí của các phức chất 14–16......................................38
Bảng 2.6. Một số tính chất vật lí của các phức chất 17–22......................................39
Bảng 2.7. Các phương pháp xác định cấu tạo của phối tử nghiên cứu tạo phức......41
Bảng 2.8. Các phương pháp sử dụng nghiên cứu thành phần, cấu trúc phức chất 1–22 41
Bảng 3.1. Điều kiện thích hợp để tổng hợp muối 1,3-dibenzylazolium chloride.....46
Bảng 3.2. Một số tính chất vật lí của các phức chất 2−5..........................................56
Bảng 3.3. Một số giá trị độ dài (Å) và góc liên kết (o) của phân tử anti-2 và 3........59
Bảng 3.4. Điều kiện thích hợp nhất để tổng hợp các phức chất 6−13......................62
Bảng 3.5. Một số ion phát hiện được trên phổ ESI-MS của 6−13, m/z (au), %........65
Bảng 3.6. Tín hiệu 1H NMR của iPrEug trong 2 và 6−13,  (ppm), J (Hz)..............67
Bảng 3.7. Một số giá trị góc liên kết của phân tử 7, 9−11 và 13 (0).........................71
Bảng 3.8. Một số giá trị độ dài liên kết của phân tử 7, 9−11 và 13 (Å)...................72
Bảng 3.9. Một số thí nghiệm nghiên cứu tương tác của PR3 với 2...........................74

Bảng 3.10. Một số tín hiệu NMR của iPrEug trong 2 và 14–16,  (ppm), J (Hz).....79
Bảng 3.11. Giá trị một số độ dài dài (Å) và góc liên kết (o) của phân tử 14 và 16...81
Bảng 3.12. Một số thí nghiệm nghiên cứu tương tác của azolium chloride với 2....83
Bảng 3.13. Cụm pic ion trên phổ +MS của 17–22, m/z (au), cường độ (%)............84
Bảng 3.14. Tín hiệu 1H NMR của iPrEug trong 2 và 17–22,  (ppm), J (Hz)..........87


Bảng 3.15. Một số tín hiệu 13C của 2 và 17–22, ppm...............................................90
Bảng 3.16. Một số giá trị độ dài và góc liên kết của phân tử 18 và 20–22...............93
Bảng 3.17. Dữ kiện NMR của một số phức chất Pt(II)/olefin, δ (ppm), J (Hz).......95
Bảng 3.18. Độ chuyển dịch hóa học của C9 và C10 trong một số phức chất, ppm. 96
Bảng 3.19. Độ dài liên kết Pt−C9, Pt−C10 và C9−C10 ở một số phức chất, Å.......97
Bảng 3.20. Giá trị IC50 của phức chất nghiên cứu và một số hợp chất, (µM)........100
Bảng 3.21. Một số thí nghiệm nghiên cứu khả năng xúc tác của 18 cho phản ứng
giữa phenylacetylene và 4-bromobenzaldehyde........................................................103
Bảng 3.22. Kết quả nghiên cứu hoạt tính xúc tác của 17–19 cho phản ứng giữa
triethylsilane và phenylacetylene..............................................................................104
Bảng 3.23. Ảnh hưởng của phức chất 18 đến phản ứng hydrosilic hóa
PhCCH/MePhCCH với dẫn xuất của silane..............................................................106


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1. Sơ đồ tổng hợp một số phức chất cơ platinum(II)/arylolefin............................2
Hình 1.1. Liên kết σ và π trong anion Zeise (a) và cấu trúc của muối Zeise (b)

4

Hình 1.2. Hai kiểu phối trí của AlkeugH với Pt(II)....................................................5
Hình 1.3. Cấu trúc K[PtCl3(EtEugH)] xác định bằng SC-XRD.................................5
Hình 1.4. Liên kết σ và π trong liên kết kim loại-phosphours....................................6

Hình 1.5. Cấu trúc điện tử và các cấu trúc cộng hưởng của NHC..............................7
Hình 1.6. Cơng thức một số carbene tự do.................................................................7
Hình 1.7. Liên kết kim loại-carbene (a) và cấu trúc cis-[PtCl2(NHC)(DMSO)] (b). 9
Hình 1.8. Cơng thức cấu tạo của safrole, eugenol và một số dẫn xuất của eugenol. 13
Hình 1.9. Cấu trúc của [PtCl(Saf)(piperidine)] xác định bằng SC-XRD..................14
Hình 1.10. Cơ chế tạo thành phức chất khép vịng hai nhân [Pt2Cl2(AlkEug)2]

15

Hình 1.11. Cấu trúc của trans-[PtCl2(MeEugH)(2-aminopyridine] (a) và
[PtCl(Meug)(2-methylaniline)] (b) xác định bằng XRD................................................16
Hình 1.12. Một số nghiên cứu về phức chất của Pt chứa triphenylphosphine.

18

Hình 1.13. Cấu trúc của trans-[PtCl2(PPh3)2] (a), cis-[PtCl2(PPh3)2] (b) và cis[PtCl2(PPh3)(prop-2-en-1-o1)] (c)...............................................................................18
Hình 1.14. Một số phương pháp tổng hợp phức chất chứa carbene.........................19
Hình 1.15. Cấu trúc của trans-[PtI2(tetramethylxatin-8-ylidene)(cyclohexylamine)]
và

cis-[PtCl2(1,5-cyclooctadiene)(bis(2,6-diisopropylpheny)imidazol-2-ylidene)]

xác định bằng SC-XRD.............................................................................................22
Hình 1.16. Cấu trúc của một số phức chất sử dụng trong điều trị ung thư...............22
Hình 1.17. Cơng thức của một số phức chất cis-[PtCl(NH3)2(amine)]NO3......................23
Hình 1.18. Cơng thức của một số phức chất dạng cis-[PtCl2(amine1)(amine2)],
trans-[PtCl2(arylolefinH)(amine)] và khép vịng [PtCl(arylolefin)(amine)].....................24
Hình 1.19. Cơ chế phản ứng hidrosilic hóa alkyne..................................................25
Hình 2.1. Sơ đồ tổng hợp muối azolium chloride....................................................29
Hình 2.2. Sơ đồ tổng hợp các phức chất nghiên cứu................................................31

Hình 3.1. Phổ 1H NMR của iPrEugH.......................................................................44
Hình 3.2. Cơ chế phản ứng alkyl hóa azole.............................................................46
Hình 3.3. Phổ 1H NMR của iPr,Bn-bimy·HCl.........................................................48
Hình 3.4. Phương trình phản ứng tổng hợp K[PtCl3(iPrEugH)] (1).........................49
Hình 3.5. Tín hiệu 1H NMR của H8, H9, H10 của iPrEugH tự do (a) và trong 1 (b). .50
Hình 3.6. Phương trình phản ứng tổng hợp [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 (2).........................52
Hình 3.7. Một phần phổ +MS (a) và –MS (b) của 2................................................53
Hình 3.8. Quá trình tạo anion trên phổ -MS của 2...................................................53
Hình 3.9. Phổ 1H NMR của 2 đo trong CDCl3 tại thời điểm ngay sau khi pha mẫu 54
Hình 3.10. Phổ 13C NMR của phức chất 2...............................................................54
Hình 3.11. Đồng phân anti và syn của 2..................................................................56
Hình 3.12. Cấu trúc của 2 (a) và 3 (b) xác định bằng phương pháp SC-XRD.........58
Hình 3.13. Phản ứng tạo thành phức chất đơn nhân [PtCl(iPrEug)(dung môi)] (3−5). 60
Hình 3.14. Phương trình phản ứng tổng hợp [Pt(iPrEug)(amine)] (6−9)..................61
Hình 3.15. Một số cấu trúc có thể có của 10−13......................................................61
Hình 3.16. Phổ +MS của phức chất 7 (a) và 11 (b)..................................................64
Hình 3.17. Cụm pic ion [11 - Cl]+ xác định bằng thực nghiệm (a) và tính tốn (b)....64
Hình 3.18. Q trình hình thành ion trên phổ +MS của 6−9....................................65
Hình 3.19. Quá trình hình thành ion trên phổ -MS của 6−9.....................................66
Hình 3.20. Phổ 1H NMR của 13...............................................................................66
Hình 3.21. Tín hiệu 1H NMR của Bpy tự do (a) và Bpy trong 11 (b)......................69
Hình 3.22. Cấu trúc có thể có của các phức chất 6−9..............................................69
Hình 3.23. Cấu trúc phân tử của 7 (a) và 9 (b) xác định bằng SC-XRD..................70
Hình 3.24. Cấu trúc phân tử của 10 (a), 11 (b) và 13 (c) xác định bằng SC-XRD...70
Hình 3.25. Phản ứng giữa 2 với dẫn xuất của phosphine.........................................73
Hình 3.26. Một phần phổ -MS (a) của 15; +MS của 14 (b) và 15 (c)......................75
Hình 3.27. Sơ đồ hình thành ion trên phổ -MS của 14–16.......................................75
Hình 3.28. Sơ đồ hình thành ion trên phổ +MS của 15, 16......................................76

Hình 3.29. Một phần phổ IR của 14 (a) và 15 (b)....................................................76


Hình 3.30. Một phần phổ 1H NMR của 14...............................................................77
Hình 3.31. Một phần phổ 1H NMR của 15...............................................................77
Hình 3.32. Một phần phổ HSQC của 14..................................................................78
Hình 3.33. Hai cấu trúc có thể có của 14 và cấu trúc dự kiến của 15, 16.................80
Hình 3.34. Cấu trúc phân tử 14 (a) và 16 (b) xác định bằng SC-XRD.....................80
Hình 3.35. Sơ đồ phản ứng của 2 với muối azolium khi có mặt base......................83
Hình 3.36. Phản ứng tổng hợp 21 và 22...................................................................84
Hình 3.37. Một phần phổ +MS của 18 (a), 21 (b); cụm pic ion [18 - Cl]+ xác định
bằng thực nghiệm (c) và tính tốn (d)..........................................................................85
Hình 3.38. Một phần phổ proton của 19 tại thời điểm ngay sau khi pha mẫu (a) và
tại thời điểm cân bằng (b)...........................................................................................86
Hình 3.39. Hai cấu dạng quay của phức chất 19 và 20............................................87
Hình 3.40. Một phần phổ proton của 21....................................................................88
Hình 3.41. Phổ 13C NMR của phức chất 22.............................................................89
Hình 3.42. Một phần phổ HSQC (a); một phần phổ HMBC và tương tác
HMBC (
) của H3, H6 ở iPrEug phối trí (b) của 22...........................................................89
Hình 3.43. Hai cấu trúc có thể có của 17–22...........................................................91
Hình 3.44. Cấu trúc phân tử của 18 và 20–22 xác định bằng phương pháp XRD....92
Hình 3.45. Cấu trúc của các nhóm phức chất nghiên cứu........................................93
Hình 3.46. Ảnh hưởng của các phối tử L2 đến δ của C9..........................................97
Hình 3.47. Phản ứng của 2 và phức chất [Pt(μ-Cl)(arylolefin)]2 với phối tử σ cho......98
Hình 3.48. Phản ứng của 2 với một số amine dung lượng phối trí hai.....................99
Hình 3.49. Cấu trúc của một số phức chất Pt(II)/olefin/dẫn xuất của quinolin-8-ol. . .101
Hình 3.50. Độc tính của 10 và cisplatin trên tế bào KB, LU-1, Hep G2 và MCF-7...102
Hình 3.51. Một phần phổ 1H NMR của thí nghiệm 1.............................................104
Hình 3.52. Ảnh hưởng của mol% 17–19 đến độ chuyển hóa của phản ứng (*) (a) và

% sản phẩm β(E), α khi sử dụng 0,5 mol% 17–19 (b)...........................................105
Hình 3.53. % sản phẩm β(E), α trong các phản ứng khi sử dụng 0,5 mol% 18......107
Hình 3.54. Cơ chế đề nghị cho phản ứng hydrosilic hóa xúc tác bởi 17−19..........108


1

MỞ ĐẦU
1. Lí do chọn đề tài
Phức chất platinum(II) được biết đến với vai trị quan trọng khơng những về
mặt nghiên cứu cơ bản mà còn cả những ứng dụng thực tiễn, đặc biệt là trong y học
và trong công nghiệp hóa chất.
Trong y học đã có ba loại thuốc với hoạt chất là phức chất platinum (tên
thương phẩm là cisplatin, carboplatin và oxaliplatin) được sử dụng rộng rãi trong
việc điều trị nhiều bệnh ung thư khác nhau ở người [1]. Tuy nhiên, do nhược điểm
của chúng là độc tính cao, kháng thuốc và chưa đáp ứng được sự gia tăng của các
loại ung thư nên việc tìm kiếm các phức chất mới của Pt(II) [2],[3],[4],[5], nhất là
phức chất chứa phối tử có nguồn gốc thiên nhiên [6],[7],[8],[9],[10] đã và đang thu
hút được sự quan tâm của nhiều nhà khoa học.
Trong cơng nghiệp hóa chất, phần lớn các sản phẩm được tổng hợp bằng các
phản ứng có sử dụng xúc tác, đặc biệt là xúc tác phức chất cơ kim [11]. Tầm quan
trọng của các xúc tác này đã được khẳng định bằng nhiều giải thưởng Nobel cho các
nhà khoa học như Grignard năm 1912 về hợp chất cơ magnesium, Y. Chauvin, R.
H. Grubbs, R. R. Schrock năm 2005 về phương pháp hoán đổi olefin sử dụng xúc
tác phức chất carbene, Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi, Akira Suzuki năm 2010 về
phản ứng ghép mạch carbon-carbon sử dụng xúc tác phức chất Pd chứa
triphenylphosphine... Platinum được biết đến là tiền chất tạo ra những chất xúc tác
cho nhiều quá trình chuyển hóa quan trọng như phản ứng hydrosilic hóa, hydroamin
hóa, ghép mạch..., trong các q trình đó phức chất cơ platinum đóng vai trị hợp
chất trung gian hoạt động [12],[13],[14].

Ở Việt Nam, nghiên cứu phức chất cơ platinum mới chỉ được bắt đầu bởi
nhóm nghiên cứu của trường Đại học Sư phạm Hà Nội trong thập kỉ đầu tiên của
thế kỉ 21, tức là muộn 2 thế kỉ so với thế giới. Tuy vậy, nhóm nghiên cứu này đã
tổng hợp được những phức chất cơ platinum có cấu trúc thú vị và hoạt tính ức chế
tế bào ung thư đáng chú ý. Bằng các tác nhân thông thường, dễ kiếm, các tác giả
[15],[16] đã khởi thảo phương pháp tổng hợp phức chất cơ kim khép vòng hai nhân
của platinum dạng [Pt(μ-Cl)(arylolefin)]2, trong đó arylolefin được tách hoặc tổng
hợp từ tinh dầu thực vật như safrole, methyleugenol, alkyl eugenoxyacetate… Các


phức chất này đã được nghiên cứu tương tác với các amine khác nhau để tạo ra
nhiều dãy phức chất đơn nhân (Hình 1) [16],[17],[18],[19],[20],[21]. Nhiều phức
chất trong số đó thể hiện hoạt tính cao trên một số dịng tế bào ung thư ở người hứa
hẹn ứng dụng tiềm năng trong hóa dược [19],[21].

Hình 1. Sơ đồ tổng hợp một số phức chất cơ platinum(II) chứa arylolefin.
Tuy nhiên, các phức chất như ở Hình 1 chứa phối tử arylolefin là isopropyl
eugenoxyacetate lại chưa được khai thác, ngoài ra cho đến nay cũng chưa có nghiên
cứu nào chuyển hóa các phức chất [Pt(μ-Cl)(arylolefin)]2 thành các hợp chất mới
cho mục đích xúc tác. Tiếp tục hướng nghiên cứu về phức chất Pt(II)/arylolefin
trong đề tài này chúng tôi lựa chọn arylolefin là isopropyl eugenoxyacetate - một
dẫn xuất của eugenol (chiếm 70% trong tinh dầu hương nhu) làm đối tượng nghiên
cứu với mục đích hướng đến ứng dụng trong y học và xúc tác tổng hợp hữu cơ.
Nghiên cứu này tập trung vào các nhiệm vụ sau:
- Tổng hợp isopropyl eugenoxyacetate (iPrEugH) từ tinh dầu hương nhu và
một số muối azolium chloride từ các azole.
- Tổng hợp phức chất K[PtCl3(iPrEugH)] (1) từ Pt và các hóa chất cần thiết
khác. Từ phức chất 1 tổng hợp ra phức chất hai nhân [Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 (2) đồng
thời xác định cấu trúc của nó bằng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể (SCXRD).
- Nghiên cứu tương tác của 2 với amine dị vịng dung lượng phối trí hai, với dẫn

xuất của phosphine và với muối azolium chloride tổng hợp được nhằm tạo ra các
dãy phức chất chứa đồng thời iPrEug và amine hoặc dẫn xuất của phosphine hoặc
carbene dị vòng nitrogen (NHC).
- Sử dụng các phương pháp hóa học, hóa lí và vật lí để xác định thành phần và
cấu trúc của các phức chất thu được.
- Thăm dị hoạt tính ức chế tế bào ung thư của một số phức chất chứa amine và
hoạt tính xúc tác của một số phức chất cho phản ứng Sonogashira và hydrosilic hóa.
2. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài nghiên cứu


Từ phức chất mono K[PtCl3(iPrEugH)] đã tổng hợp được phức chất khép vòng
hai nhân mới của Pt(II) chứa isoproyl eugenoxyacetate (iPrEugH) có cơng thức
[Pt(μ-Cl)(iPrEug)]2 (2), đây là chất chìa khóa mở ra hướng tổng hợp phức chất cơ
kim khép vòng mới khác của Pt(II) chứa iPrEug. Cấu trúc không gian ba chiều của
2, phức chất đầu tiên trong hệ thống phức hai nhân Pt(II) chứa arylolefin được xác
định bằng phương pháp SC-XRD, là cơ sở để giải thích một số kết quả thú vị khác.
Đã tìm được điều kiện thích hợp để tổng hợp 20 phức chất đơn nhân mới từ
phức chất 2 và đã xác định được cấu trúc của chúng bằng cách phối hợp nhiều
phương pháp hiện đại khác nhau. Nhờ phân tích chi tiết phổ NMR và SC-XRD
khơng những đã giải thích được cấu trúc tinh tế của các phức chất này mà bước đầu
rút ra một số kết luận có tính quy luật. Các kết quả này giúp dự đốn và giải thích
hướng phản ứng giữa phức chất hai nhân dạng [Pt(μ-Cl)(arylolefin)]2 với các phối tử
σ cho mạnh, yếu khác nhau cũng như dấu hiệu phân biệt cấu hình cis/trans của sản
phẩm thu được từ các phản ứng này.
Kết quả thử nghiệm hoạt tính của 4 phức chất chứa amine (6, 7, 10 và 11) trên
4 dòng tế bào ung thư ở người (ung thư gan, ung thư phổi, ung thư biểu mô và ung
thu vú) cho thấy, phức chất 10 (tan tốt trong nước) có khả năng ức chế 4 dòng tế
bào này với giá trị IC 50 từ 4,03–7,07 µM, thấp hơn nhiều so với cisplatin. Kết quả
này cho thấy 10 rất đáng được tiếp tục nghiên cứu với mục đích ứng dụng trong hóa
trị liệu.

Kết quả thăm dị hoạt tính xúc tác của ba phức chất chứa carbene (17–19) cho
thấy chúng xúc tác tốt cho phản ứng hydrosilic hóa giữa dẫn xuất của silane và
phenylacetylene trong điều kiện êm dịu với độ chuyển hoá > 99%, độ chọn lọc
tương đối cao chỉ với 0,5 mol% xúc tác. Bước đầu đã giải thích được tác dụng xúc
tác của 17–19 cho các phản ứng này. Đây là kết quả khá lí tưởng hứa hẹn ứng dụng
trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ ở quy mô công nghiệp.


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC PHỐI TỬ NGHIÊN CỨU
1.1.1. Tổng hợp và tính chất của alkyl eugenoxyacetate
Tổng hợp
Ở Việt Nam, cây hương nhu được trồng trên cả nước cung cấp nguồn tinh dầu
ổn định để chiết xuất eugenol. Đã có nhiều cơng trình nghiên cứu chuyển hóa
eugenol thành các hợp chất có hoạt tính sinh học như alkyl eugenoxyacetate
(AlkEugH) [22],[23],[24]. Theo [22],[24], các este AlkEugH có thể được tổng hợp
qua hai giai đoạn như được mô tả trong sơ đồ 1.1 với hiệu suất 40–50%.

Tính chất vật lí
Ở nhiệt độ phịng, các AlkEugH tồn tại ở trạng thái lỏng có màu từ trắng ngà
đến vàng nâu, tan tốt trong một số dung môi hữu cơ, không tan trong nước.
Khả năng tạo phức
Theo [25],[26], liên kết Pt–(C=C) có bản chất σ, π-cho/π-nhận gồm 2 thành
phần độc lập: liên kết σ cho được tạo thành do MO π liên kết của olefin xen phủ với
obitan lai hóa dsp2 của Pt(II); liên kết π nhận được hình thành do sự xen phủ giữa
obitan 5d chứa một cặp electron của Pt(II) với obitan π * phản liên kết trống của
olefin (Hình 1.1).

(a)

(b)

Hình 1.1. Liên kết σ và π trong anion Zeise (a) và cấu trúc của muối Zeise (b).


Với phối tử AlkEugH, chúng có thể phối trí với Pt(II) qua nhóm C=C allyl
(Hình 1.2a) hoặc bị đề proton để phối trí khép vịng qua nhóm C=C allyl và ngun tử
carbon của vịng thơm (Hình 1.2b) [16],[19],[21],[27].

Hình 1.2. Hai kiểu phối trí của AlkEugH với Pt(II).
Bản chất của các liên kết phối trí này đã được các tác giả [16],[19],[21],[27]
chỉ ra nhờ việc phân tích chi tiết phổ NMR của nhiều dãy phức chất chứa AlkEugH.
Cụ thể, liên kết Pt–(C=C) có bản chất σ, π-cho/π-nhận trong khi đó liên kết Pt–C thơm
có bản chất σ-cho/π-nhận.
Kết quả phân tích SC-XRD của nhiều phức chất Pt(II) chứa olefin [15],[16],
[18],[19],[20],[21],[27][28],[29],[30] đều cho thấy có sự tăng đáng kể độ dài liên
kết C=Calkene. Ví dụ, độ dài của liên kết này ở alkene tự do là 1,33Å trong khi ở
muối Zeise và K[PtCl3(EtEugH)] (Hình 1.3) khoảng 1,37Å [27],[29]. Điều này
được giải thích là do sự giảm mật độ electron của obitan π liên kết (do electron
chuyển từ obitan π liên kết đến obitan σ của kim loại) và sự tăng mật độ electron
của obitan π* phản liên kết đã làm giảm bậc của liên kết C=Calkene.

Hình 1.3. Cấu trúc phức chất K[PtCl3(EtEugH)] xác định bằng SC-XRD.
1.1.2. Tổng hợp và tính chất dẫn xuất của phosphine
Tổng hợp
Các hợp chất cơ phosphour được dùng làm thuốc trừ sâu và là hóa chất quan
trọng trong tổng hợp hữu cơ [32]. Trong đó triarylphosphine và trialkylphosphine
được chú trọng nghiên cứu hơn cả.

Theo [32], các triarylphosphine và trialkylphosphine được tổng hợp dễ dàng
theo phương pháp Grignard bằng cách cho hợp chất cơ-magnesium tác dụng với
PCl3 theo phản ứng: 3R–Mg–Br + PCl3 → PR3 + 3BrMgCl
Tính chất vật lý
Ở điều kiện thường, các trialkylphosphine và triarylphosphine tồn tại ở thể
lỏng hoặc rắn, không tan trong nước, tan tốt trong các dung môi hữu cơ và có thể bị
oxi hóa bởi oxi khơng khí. Chẳng hạn, trimethylphosphine tự bốc cháy còn các
trialkylphosphine cao hơn bị oxi hóa chậm và ổn định hơn trong khơng khí.
Khả năng tạo phức
Các dẫn xuất của phosphine tạo phức chất được với nhiều kim loại và ion kim
loại. Theo [26], dẫn xuất của phosphine thuộc loại phối tử σ-cho/π-nhận, tức là khi
liên kết với kim loại, liên kết kim loại–PR3 sẽ gồm hai hợp phần (Hình 1.4):
- Liên kết σ-cho được hình thành do cặp electron tự do của phosphour xen phủ
với obitan lai hóa chưa bị chiếm của kim loại.
- Liên kết π-nhận được hình thành do sự xen phủ của electron trên obitan d của
kim loại với obitan d trống của phosphour.

Hình 1.4. Liên kết σ và π trong liên kết kim loại-phosphours.
Tuy nhiên, mức độ hình thành liên kết π-nhận phụ thuộc vào cấu tạo của gốc
R (tính chất điện tử và độ cồng kềnh của nhóm thế). Theo [26], mức độ tạo liên kết
π-nhận giảm dần theo trật tự:
PMe3 ≈ P(NR2)3 < PAr3 < P(OMe)3 < P(OAr)3 < PCl3 < PF3 ≈ CO
1.1.3. Tổng hợp và tính chất của phối tử carbene dị vịng nitrogen (NHC)
Carbene là tiểu phân chứa nguyên tử carbon trung hòa có hai electron chưa
tham gia liên kết. Hiện nay, phối tử carbene loại NHC đang thu hút được sự quan
tâm của nhiều nhà khoa học bởi những ứng dụng tiềm năng của chúng trong lĩnh
vực xúc tác tổng hợp hữu cơ [33],[34],[35],[36], y dược học [36],[37],[38] và vật
liệu quang [36],[39],[40]. Cấu trúc điện tử và các cấu trúc cộng hưởng của NHC
điển hình được chỉ ra ở Hình 1.5.