các dấu ấn sinh học hiện tại và xu hướng áp dụng kỹ thuật số và trí tuệ nhân tạo trong thực hành tương lai với liệu pháp miễn dịch

HỘI THẢO GIẢI PHẪU BỆNH- TẾ BÀO HỌC VIỆT NAM_ HÀ NỘI, NGÀY 10-11 THÁNG 12 NĂM 2022

Các dấu ấn sinh học hiện tại và xu hướng áp dụng kỹ
thuật số và trí tuệ nhân tạo trong thực hành tương lai
với liệu pháp miễn dịch
BS. Thái Anh Tú
Khoa Giải phẫu bệnh
Bệnh viện Ung bướu TP. Hồ Chí Minh


1. Sự phát triển GPB KTS

Nội dung

2. Ứng dụng thuật tốn phân tích các dấu ấn
sinh học phổ biến
3. Xu hướng ứng dụng GPB KTS và AI


1. Sự phát triển của GPB KTS


Một số phần mềm và thuật toán được FDA phê duyệt

Source: The 2021 landscape of FDA-approved artificial intelligence/machine learning-enabled medical devices: An analysis of the
characteristics and intended use. International Journal of Medical Informatics Volume 165, September 2022, 104828

4


Sự phát triển GPB KTS mở ra kỷ nguyên ứng dụng AI

▪ Phát triển máy quét tiêu bản (tốc độ quét, khả năng và chất lượng hình ảnh)

▪ Nhu cầu cao chẩn đốn GPB (thơng tin chi tiết hơn; dấu ấn sinh học CDx,...)
▪ 2017, FDA phê duyệt công cụ phân tích tồn tiêu bản
▪ 2019, FDA phê duyệt các thuật tốn phân tích tồn tiêu bản
▪ 2021, FDA phê duyệt tích hợp các thuật tốn trí tuệ nhân tạo vào chẩn đoán

Source: An update on the validation of whole slide imaging systems following FDA approval of a system for a routine pathology diagnostic
service in the United States. 2017. />5


Một số phần mềm và thuật toán trong GPB được FDA phê duyệt
▪ Số lượng ứng dụng trong Giải phẩu
bệnh còn hạn chế
▪ Các giải pháp tập trung ở các thuật
tốn phân tích các dấu ấn sinh học
phổ biến như: p-53, Ki-67, ER, PR,
HER2, PD-L1 từ các công ty như
Roche, Leica, Dako…

Source: Artificial Intelligence and Machine Learning (AI/ML)-Enabled Medical Devices | FDA
6


2. Ứng dụng thuật tốn phân tích các dấu ấn sinh học phổ biến


Digital Image Analysis (DIA)

P53

ĐÁNH GIÁ
▪ Bình thường (WT)
▪ Bất thường (Mut)
➢ Biểu hiện quá mức
➢ Không biểu hiện

▪ KTS và thuật toán hổ trợ,
việc đánh giá sẽ dể dàng
hơn nhiều
▪

/>
8


Ki67

Digital Image Analysis (DIA)

▪ The human-in-the-loop:
an evaluation of pathologists’ interaction with artificial intelligence in clinical practice
▪

(2021) Histopathology 79, 210–218. />
9


ER/PR

Digital Image Analysis (DIA)

• ĐÁNH GIÁ (ASCO / CAP guideline)
➢ Tỷ lệ bắt màu nhân TB bướu (0 - 100%)

➢ 1 - 100% Dương tính
➢ < 1% Âm tính
➢ 1 - 10% Dương tính thấp

▪ Tránh Âm tính giả và Dương tính giả

▪ Nội chứng: quan trọng

➢ KTS và AI hổ trợ gì cho việc đánh giá ER/PR sẽ thuận lợi hơn?
10


HER2

Could artificial intelligence play a role in breast cancer diagnosis? – The example of HER2

➢ Nghiên cứu vai trò AI trong chẩn đoán ung thư vú?

➢ VD xét nghiệm HER2, áp dụng DIA + AI
The main challenges and opportunities related to the implementation of digital pathology in the up-and-coming AI era.
▪

/>
11

PDL1
• PD-L1 là XN song hành theo thuốc và tùy loại ung thư với giá trị ngưỡng khác nhau

• Đánh giá PD-L1 (TPS;CPS;TC;IC)

Scoring Algorithm1
TPS

CPS

Tumor Type1,2

Cut-Point1,2

1L NSCLC

≥1%

2L NSCLC

≥1%

3L Gastric/GEJ cancer

≥1

1L UC

≥10

2L Cervical cancer

≥1

1L HNSCC

≥1

2L Esophageal cancer

≥10

1L TNBC

≥10

PD-L1 = Programmed Cell Death Ligand 1; IHC = Immunohistochemistry; TPS = Tumor Proportion Score; CPS = Combined Positive Score
1. PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Interpretation Manual, Agilent; 2. KEYTRUDA Prescribing Information - (Accessed 04-29-19)

12


PDL1

Ví dụ về phương pháp tính
Mẫu mơ khơng đồng nhất

Điểm CPS
(80 + 30 + 50 + 100) / 4 ≅ 65
Kết luận: Mẫu có biểu hiện PD-L1

GIÀI PHÁP = DIA + AI

CPS = combined positive score; GEJ = gastroesophageal junction; PD-L1 = programmed death ligand 1.
1. Agilent Technologies, Inc. Instructions for Use: PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. 2. Agilent Technologies, Inc. PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Interpretation Manual—Cervical cancer

13


Chuyển tiếp sang ứng dụng GPB KTS và AI
Quy trình xét nghiệm giải phẫu bệnh hiện nay
HER2

PD-L1

Quy trình xét nghiệm giải phẫu bệnh kỹ thuật số

Quét tiêu bản

Phần mềm phân tích

Biện giải tự động


AI tăng cường chẩn đốn chính xác đem lại kết quả điều trị tốt

Nỗ lực hướng đến nhiều lĩnh vực bệnh học khác nhau
MRI não
➢ AI dự đốn chính xác tiến
triển bệnh đa xơ cứng

Hình ảnh CT scan
➢ AI chẩn đốn ung thư
phổi

Màu sắc của mắt
➢ AI chẩn đốn chính xác tiểu
đường

Hình ảnh tiêu bản
➢ AI áp dụng Chẩn đốn
➢ Hướng điều trị

15


Kết hợp xu hướng chẩn đoán song hành và thuật tốn tăng cường
chẩn đốn chính xác

NHU CẦU

ÁP DỤNG

✓ Liệu pháp điều trị trúng đích, điều
trị miễn dịch

✓ Dấu ấn sinh học chẩn đoán song
hành (CDx) biện giải phức tạp
✓ Chẩn đốn chính xác, chi tiết

➢ Phát triển khoa học máy tính
➢ Thuật tốn AI

➢ FDA/CE cơng nhận

16


Nền tảng kỹ thuật số hóa giải phẫu bệnh và AI

Kết nối chun gia trong và ngồi nước

Tích hợp các thuật toán AI cho các dấu ấn
sinh học → giá trị y khoa cao

Xu hướng mở rộng và sử dụng rộng trãi
trên tồn cầu

Tích hợp vào hệ thống dữ liệu
Trực tuyến hỗ trợ quyết định điều trị lâm sàng
17


Một số phần mềm cho thuật tốn phân tích hình ảnh đã
được giới thiệu ở VN


Thuật toán xác định biểu hiện PD-L1 cho liệu pháp
điều trị miễn dịch

19


Thách thức khi phân tích dấu ấn sinh học PD-L1
▪ PD-L1, dấu ấn sinh học quan trọng, chọn lựa bệnh nhân phù hợp liệu pháp điều trị miễn dịch
▪ PD-L1 nhiều dòng kháng thể, giá trị khác nhau:
▪ PD-L1 SP263
▪ PD-L1 SP142
▪ PD-L1 22C3
▪…
▪ Cách tính điểm phức tạp và khác nhau: loại bướu; dòng kháng thể
▪ Đánh giá PD-L1: TB bướu; TB miễn dịch; Không phải TB bướu; hoại tử,…
➢Nhiều thách thức khi đánh giá PD-L1, ...

20


Thách thức khi phân tích PD-L1
▪ Xét nghiệm PD-L1 có thể bị ảnh hưởng bởi:
✓Q trình xử lý mẫu mơ
✓Lượng mẫu, mẫu nhỏ
✓ Không đồng nhất trong mẫu mô
✓Sai lệch kết quả do q trình biện giải kết quả
▪ Địi hỏi kinh nghiệm và đào tạo để có thể biện giải chính xác
→Thuật tốn phân tích tự động có thể là cơng cụ chẩn đốn hữu ích
1. Giảm thao tác, sai sót phân tích thủ cơng
2. Phân tích nhanh chóng và rút ngắn thời gian trả kết quả

21

Tích hợp giải pháp kỹ thuật số vào mục đích định hướng điều trị
Cách tiếp cận

9. uPath PD-L1 (SP263) IA vs. MR for NSCLC 1% and 50% CE-IVD Method Comparison Report D150138 Rev.1

22


Nghiên cứu so sánh tương quan phân tích PD-L1 SP 263
▪ 3 BS. GPB , 180 mẫu mô xn PD-L1/UTPKTBN

(2 phương pháp):
1- Biện giải thủ công
➢Kiểm tra độ tái lặp kết quả phân tích giữa các BS
GPB
➢Kiểm tra độ lặp lại kết quả của cùng BS GPB
2- Sử dụng thuật tốn phân tích PD-L1
➢Kết quả so sánh với kết quả tham chiếu được kết
luận bởi hội đồng BS GPB

Phân bố kết quả 180 ca
(Kết luận bởi hội đồng BS GPB)
Điểm đánh giá

Số lượng

0

47

< 1%

10

1 – 5%

20

6 – 39%

28

40 – 49%

10

50 – 60%

10

> 60%

55

9. uPath PD-L1 (SP263) IA vs. MR for NSCLC 1% and 50% CE-IVD Method Comparison Report D150138 Rev.1

23

Sơ đồ nghiên cứu

Phân tích 180 ca bệnh UTPKTBN

Chất lượng tiêu bản được kiểm tra bởi
bác sĩ GPB
Kết quả tham chiếu được xác nhận bởi
hội đồng BS GPB cho từng case

Phân tích độ tái lặp kết
quả, phân tích 3 lần,
cách nhau 14 ngày

Biện giải thủ công

Quét tiêu bản bằng
DP 200

Phân tích bằng thuật
tốn PD-L1 xác nhận
kết quả bời BS GPB

Thống kê so sánh tương quan 2 phương pháp

9. uPath PD-L1 (SP263) IA vs. MR for NSCLC 1% and 50% CE-IVD Method Comparison Report D150138 Rev.1

24


Kết quả so sánh tương đồng PD-L1 SP263

▪

93%

94%

PPA

NPA

OPA

BS.A vs BS.A
(Sau 14 ngày)
95%

99%

97%

PPA

NPA

OPA

▪

BS.A vs BS.B
(trong hội đồng BS)

98%

100%

99%

PPA

NPA

OPA

Độ tái lặp
giữa các BS GPB

Độ tái lặp
của cùng BS GPB

97%
So sánh
phương pháp

Kết quả nghiên cứu
thuật toán
uPath PD-L1 (SP263)
CE-IVD 9,10

▪

BS vs Máy

So sánh phân tích thủ cơng và thuật tốn
(Ngưỡng 50%)

Độ tái lặp kết quả phân tích PD-L1
(ngưỡng 50%) của cùng BS GPB

Độ tái lặp kết quả phân tích PD-L1
(ngưỡng 50%) giữa các BS GPB

n=540

n=540

n=179

9. uPath PD-L1 (SP263) IA vs. MR for NSCLC 1% and 50% CE-IVD Method Comparison Report D150138 Rev.1
10. uPath PD-L1 (SP263) IA vs. MR for NSCLC 1% and 50% CE-IVD Method Comparison Report D150138 Rev.1

▪ PPA_ Positive Percent Agreement
▪ NPA_ Negative Percent Agreement
▪ OPV_Overall Percent Agreement

25