Nghiên cứu bào chế thuốc hít phân liều chứa ciclesonide theo cách tiếp cận chất lượng theo thiết kế qbd

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRỊNH XUÂN HUY

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC HÍT PHÂN LIỀU CHỨA
CICLESONIDE THEO CÁCH TIẾP CẬN CHẤT LƯỢNG
THEO THIẾT KẾ - QBD

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRỊNH XUÂN HUY

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC HÍT PHÂN LIỀU CHỨA
CICLESONIDE THEO CÁCH TIẾP CẬN CHẤT LƯỢNG
THEO THIẾT KẾ - QBD

NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC
MÃ SỐ: 8720202
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
PGS.TS. PHẠM ĐÌNH DUY
PGS.TS. HUỲNH VĂN HĨA

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan luận văn này là cơng trình nghiên cứu của riêng tơi dưới sự hướng
dẫn khoa học của PGS.TS. Phạm Đình Duy và PGS.TS. Huỳnh Văn Hóa. Các số
liệu và kết quả trong luận văn là trung thực và chưa được công bố trong bất kỳ cơng
trình nghiên cứu khoa học nào.
Tác giả luận văn

Trịnh Xuân Huy

.

.

LỜI CẢM ƠN
Trong thời gian học tập và làm nghiên cứu đề tài thạc sĩ, em đã được sự hỗ trợ và
hướng dẫn tận tình của Q Thầy Cơ bộ môn Bào chế và bộ môn Công nghiệp dược
phẩm và các thầy cô ở các bộ môn khác trong trường, cũng như sự giúp đỡ của các
Anh/chị và các bạn cùng khố. Vì vậy, trong bài luận văn tốt nghiệp này, cho phép
em được gửi lời cảm ơn chân thành đến tất cả Quý Thầy Cô, Anh/Chị và các bạn.
Em xin kính gửi đến Thầy PGS.TS. Phạm Đình Duy và Thầy PGS.TS. Huỳnh Văn
Hóa sự kính trọng và lịng biết ơn chân thành nhất. Thầy đã tận tình hướng dẫn,
truyền đạt cho em những kinh nghiệm, kiến thức quý báu trong nghiên cứu khoa
học, cũng như luôn động viên, khuyến khích và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho
em trong suốt quá trình thực hiện đề tài. Em xin cảm ơn Hội đồng đánh giá luận văn
và Quý Thầy Cô phản biện đã dành thời gian để đọc, nhận xét và góp ý giúp cho bài
luận văn của em được hoàn chỉnh. Một lần nữa em xin cảm ơn Q Thầy Cơ,
Anh/Chị và các bạn. Kính chúc Q Thầy Cô, chúc các Anh/Chị nhiều sức khoẻ và
thành công hơn nữa trong sự nghiệp cao quý của mình.

TPHCM, ngày

tháng

năm 2022

Học viên Trịnh Xuân Huy

.

.

Luận văn thạc sĩ dược học – Năm học: 2020 - 2022
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC HÍT PHÂN LIỀU CHỨA CICLESONIDE
THEO CÁCH TIẾP CẬN
CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ - QBD
Trịnh Xuân Huy
Người hướng dẫn: PGS. TS. Phạm Đình Duy
PGS. TS. Huỳnh Văn Hóa

TĨM TẮT
Đặt vấn đề
Đề tài được thực hiện theo cách tiếp cận “ Chất lượng theo thiết kế” nhằm
xây dựng tiêu chuẩn chất lượng sản phẩm thuốc hít phân liều, từ đó xây dựng cơng
thức và qui trình tối ưu cho thuốc hít phân liều chứa ciclesonide.
Phương pháp nghiên cứu
Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng mong muốn và xác định các thuộc tính quan
trọng của sản phẩm thuốc hít phân liều theo phương pháp “ Chất lượng theo thiết
kế” .
Nhận diện và đánh giá các yếu tố thuộc tính quan trọng ngun liệu và thơng
số quy trình quan trọng ảnh hưởng lên các thuộc tính chất lượng quan trọng của
MDI bằng biểu đồ Ishikawa và phương pháp FMEA. Các yếu tố được phân tích
mức độ ảnh hưởng, từ đó thiết lập khơng gian thiết kế để đưa vào mơ hình thực
nghiệm. Mơ hình thực nghiệm Mixture/Optimal I được thiết kế bằng phần mềm
Design – Expert gồm 13 công thức với 2 biến độc lập: Nồng độ Ethanol 99 % (%)
và nồng độ khí đẩy HFA – 134a (%). Từ các kết quả thực nghiệm xác định khoảng
không gian kiểm sốt và xây dựng cơng thức tối ưu. Điều chế công thức tối ưu và
khảo sát DDU và APSD để kiểm chứng kết quả.
Kết quả nghiên cứu
Công thức tối ưu để điều chế thuốc hít phân liều chứa Ciclesonide có nồng

độ Ethanol 99% là 7,3 % và khí đẩy HFA - 134a 93,7 %. Khảo sát sản phẩm có
DDU 85,51 % -87,92 %, và MMAD 3,4086 ± 0,17 và FPF 56,47 % ± 1,37.
Kết luận
Đề tài đã xây dựng đầy đủ tiêu chuẩn chất lượng mong muốn và các thuộc
tính chất lượng quan trọng của một sản phẩm thuốc hít phân liều và xác định được
cơng thức tối ưu cho sản phẩm thuốc hít phân liều chứa ciclesonide.

.


.

Final thesis in pharmacy – Academic year: 2020 - 2022
RESEARCH FOR PRODUCTION OF CICLESONIDE-CONTAINS DIFFERENT
DOSAGE INHALATION QUALITY BY DESIGN - (QBD)

Trinh Xuan Huy
Supervisor: Assoc. Dr. Pham Dinh Duy.
Assoc. Dr. Huynh Van Hoa.
ABSTRACT
Introductions:
The study was carried out according to the "Quality by Design" approach to
develop quality standards for metered dose inhaler, thereby building the optimal
formula and process for the metered dose inhaler product containing Ciclesonide.
Methods
Developing Quality Target Product Profile and Critical Quality Attributes of
metered dose inhaler products according to the “Quality by Design” methodology.
Using Ishikawa diagrams and FMEA methods to identifed and assess of material,
process factors, affecting the critical quality attributes of MDI. The factors are
analyzed for their influence, thereby establishing the design space and putting it into

the experimental model. Experimental model Mixture/Optimal I was designed using
Design - Expert software including 13 formulas with 2 independent variables:
Ethanol 99% (%) and propellant gas HFA - 134a (%). From the experimental results
determine the control space and build the optimal formula. Modulate the optimal
formula and investigate DDU and APSD to verify the results.
Results
The final formula for preparing fractional dose inhalers containing
Ciclesonide has a concentration of Ethanol: 7.3 % and HFA - 134a 93.7%. % with
Delivered Dose Uniformity result:
85.51% -87.92 %, and aerodynamic
performance MMAD of 3.4086 ± 0.17 and FPF of 56.47 % ± 1.37.
Conclusions
This thesis has fully developed Quality Target Product Profile (QTPP) and
Critical Quality Attributes (CQA) of a metered dose inhaler (MDI) product and
determined the optimal formula for the product metered dose inhaler containing
Ciclesonide.

.


.

MỤC LỤC
MỤC LỤC .................................................................................................................. ii
DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ..................................................... iv
DANH MỤC BẢNG ...................................................................................................v
DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ ............................................................................. vii
MỞ ĐẦU .....................................................................................................................1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .....................................................................3
1.1. BỆNH HEN SUYỄN ...........................................................................................3

1.1.1. Bệnh hen suyễn (Asthma) .................................................................................3
1.1.2. Phác đồ điều trị..................................................................................................3
1.2. HOẠT CHẤT CICLESONIDE ...........................................................................4
1.2.1. Tính chất vật lý..................................................................................................5
1.2.2. Định tính............................................................................................................5
1.2.3. Định lượng ........................................................................................................5
1.2.4. Dược động học ..................................................................................................6
1.3. METERES-DOSE INHALLER (MDI) ...............................................................7
1.4. CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ (QUALITY BY DESIGN) .......................10
1.4.1. Lịch sử của “Chất lượng theo thiết kế” (QbD) ...............................................10
1.4.2. Các bước tiếp cận phát triển dược phẩm theo “chất lượng theo thiết kế’’
(QbD) ........................................................................................................................12
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................19
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ...........................................................................19
2.1.1. Nguyên vật liệu ...............................................................................................19
2.1.2. Dung môi, hóa chất .........................................................................................19
2.1.3. Trang thiết bị, dụng cụ ....................................................................................19
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......................................................................20
2.2.1. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng của thuốc hít phân liều chứa ciclesonide theo
phương pháp tiếp cận “Chất lượng theo thiết kế” .....................................................20

ii

.


.

2.2.2. Xác định cơng thức và quy trình tối ưu, xác định các thuộc tính và thơng số
qui trình quan trọng ...................................................................................................30

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN...............................................................36
3.1. XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CỦA THUỐC HÍT PHÂN LIỀU
CHỨA CICLESONIDE THEO PHƯƠNG PHÁP TIẾP CẬN “CHẤT LƯỢNG
THEO THIẾT KẾ” ...................................................................................................36
3.1.1. Xây dựng tóm tắt các đặc điểm chất lượng quan trọng (QTPP) của thuốc hít
phân liều ....................................................................................................................36
3.1.2. Xác định thuộc tính chất lượng quan trọng (CQA) của sản phẩm thuốc hít
phân liều ....................................................................................................................37
3.2. XÁC ĐỊNH CƠNG THỨC VÀ QUY TRÌNH TỐI ƯU CHO THUỐC HÍT
PHÂN LIỀU CHỨA CICLESONIDE ......................................................................48
3.2.1. Xác định cơng thức và quy trình tối ưu...........................................................48
3.2.2. Nhận diện CMA và CPP ảnh hưởng đến CQA và đánh giá rủi ro .................49
3.2.3. Xây dựng không gian thiết kế .........................................................................50
3.2.4. Thực nghiệm các công thức thiết kế ...............................................................51
3.3. BÀN LUẬN .......................................................................................................63
3.3.1. Tóm tắt đặc điểm tiêu chuẩn chất lượng kỳ vọng (QTPP) và các thuộc tính
chất lượng quan trọng của thuốc hít phân liều ..........................................................63
3.3.2. Xác định cơng thức và quy trình tối ưu cho thuốc hít phân liều chứa
Ciclesonide ................................................................................................................64
CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ ................................................................67
4.1. KẾT LUẬN ........................................................................................................67
4.1.1. Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng sản phẩm thuốc hít phân liều chứa
Ciclesonide, dựa vào thuốc đối chiếu ALVESCO. ...................................................67
4.1.2. Xây dựng cơng thức và qui trình tối ưu cho thuốc hít phân liều chứa
Ciclesonide. ...............................................................................................................67
4.2. ĐỀ NGHỊ ...........................................................................................................67
TÀI LIỆU THAM KHẢO .........................................................................................68
PHỤ LỤC ..................................................................................................................71

iii

.


.

DANH MỤC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Từ viết tắt
API

FPD

Tiếng Anh
Tiếng Việt
Active Pharma Ingredient
Hoạt chất
Aerodynamic Particle Size Phân bố kích thước hạt theo khí
Distribution
động học
Các thuộc tính nguyên liệu quan
Critical Material Attributes
trọng
Critical process parameters
Các thơng số quy trình quan trọng
Chlorofluorocarbon
Khí đẩy Chlorofluorocarbon
Các thuộc tính chất lượng quan
Critical Quality Attributes
trọng
Delivered Dose Uniformity

Đồng điều hàm lượng phân liều
Design of Experiments
Thiết kế thực nghiệm
Dry Powder inhaler
Thuốc hít bột khơ
Food and Drug
Cục quản lý thực phẩm và dược
Administration
phẩm Hoa Kỳ
Failure Mode and Effects
Phân tích hiệu ứng và chế độ lỗi.
Analysis.
Fine Particle Dose
Khối lượng hạt mịn trong mỗi liều

FPF

Fine particle Fraction

Tỷ lệ hạt mịn tích lũy

High-Performance Liquid
Chromatography
Hydrofluoralkane
Inhaled corticosteroid

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

ASPD
CMAs

CPPs
CFCs
CQA
DDU
DoE
DPI
FDA
FMEA

HPLC
HFA
ICS
ICH
MMAD
MDI
PDDS
QbT
QbD
QTPP
WHO

Khí đẩy Hydrofluoralkane
Corticoid dạng hít
Hội đồng quốc tế về hài hịa các
International Conference on
yêu cầu kỹ thuật đối với dược
Harmonization
phẩm
Mass Median Aerodynamic Đường kính khí động học tại khối
Diameter

lượng trung vị
Meteres Dose Inhaler
Thuốc hít phân liều
Pulmonary drug delivery
Hệ thống phân phối thuốc qua phổi
systems
Quality by Testing
Chất lượng theo kiểm tra
Quality by Design
Chất lượng theo thiết kế
Bản tóm tắt các đặc điểm chất
Quality Target Product Profile
lượng kỳ vọng của sản phẩm
World Health Organization
Tổ chức Y tế Thế giới

iv

.


.

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Liều corticosteroid dạng hít thấp, trung bình và cao hàng ngày dành cho
bệnh nhân 6- 11 tuổi và bệnh nhân trên 12 tuổi ..........................................................3
Bảng 1.2. Tóm tắt các thành phần công thức của MDI ..............................................9
Bảng 1.3. Một số thuốc tính của APIs ......................................................................14
Bảng 1.4. Một số thuộc tính của tá dược ..................................................................14
Bảng 2.5. Danh mục hóa chất ...................................................................................19

Bảng 2.6. Danh mục trang thiết bị ............................................................................19
Bảng 2.7. Chương trình sắc ký để định lượng ciclesonide trong thuốc xịt...............22
Bảng 2.8. Nồng độ ciclesonide đối chiếu khảo sát tính tuyến tính ...........................23
Bảng 2.9. Nồng độ ciclesonide thuốc đối chiếu được pha loãng ..............................24
Bảng 2.10. Độ lặp lại và độ hồi phục chấp nhận tại các nồng độ khác nhau ............24
Bảng 2.11. Bảng tính khối lượng tích lũy .................................................................28
Bảng 2.12. Bảng điểm đánh giá theo phương pháp FMEA ......................................32
Bảng 2.13. Bảng phân loại mức độ nguy cơ theo hướng dẫn ICH Q9 .....................32
Bảng 3.14. Bảng QTPP về chất lượng mong muốn ..................................................36
Bảng 3.15. Bảng CQA về chất lượng sản phẩm thuốc hít phân liều ........................37
Bảng 3.16. Chương trình pha động định lượng ciclesonide trong thuốc xịt .............38
Bảng 3.17. Tính tương thích hệ thống của quy trình định lượng ciclesonide trong
thuốc xịt .....................................................................................................................39
Bảng 3.18. Tính tuyến tính của quy trình định lượng ciclesonide trong thuốc xịt ...41
Bảng 3.19. Kết quả xử lý thống kê khảo sát tính tuyến tính của quy trình định lượng
ciclesonide trong thuốc xịt ........................................................................................41
Bảng 3.20. Kết quả xác định nồng độ giới hạn LOD ................................................42
Bảng 3.21. Độ lặp lại của quy trình định lượng ciclesonide trong thuốc xịt ............43
Bảng 3.22. Độ đúng của quy trình định lượng ciclesonide trong thuốc xịt ..............43
Bảng 3.23. Kết quả khảo sát hàm lượng ciclesonide trong bình Alvesco ................44
Bảng 3.24. Kết quả khảo sát độ đồng đều phân liều của Alvesco ............................45
Bảng 3.25. Bảng kết quả khảo sát thuốc đối chiếu ...................................................47
Bảng 3.26. Bảng tiêu chuẩn chất lượng của MDI .....................................................48
Bảng 3.27. Cơng thức thuốc hít phân liều chứa ciclesonide .....................................48
Bảng 3.28. Các yếu tố thuộc công thức ảnh hưởng đến CQA của MDI ...................50
Bảng 3.29. Không gian thiết kế .................................................................................51
Bảng 3.30. Bảng công thức thực nghiệm ..................................................................51
Bảng 3.31. Kết quả của các công thức thực nghiệm .................................................52
Bảng 3.32. Bảng kết quả phân tích dữ liệu thực nghiệm ..........................................52
Bảng 3.33. Phạm vi tiêu chuẩn chất lượng mong muốn ...........................................58

Bảng 3.34. Khoảng không gian kiểm soát của các biến ...........................................58
v

.


.

Bảng 3.35. Kết quả dự đoán kết quả đầu ra phần mềm ............................................58
Bảng 3.36. Công thức tối ưu .....................................................................................59
Bảng 3.37. Kết quả khảo sát của 3 sản phẩm bất kỳ .................................................59
Bảng 3.38. Bảng chiến lược kiểm soát......................................................................61

vi

.


.

DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ
Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo ciclesonide.....................................................................4
Hình 1.2. Sơ đồ cấu tạo thiết bị MDI ..........................................................................7
Hình 1.3. Tam Giác ICH Q8, Q9, Q10 .....................................................................10
Hình 1.4. Các yếu tố chi tiết của QbD ......................................................................11
Hình 1.5. Sơ đồ phát triển một sản phẩm theo Quality By Design ...........................13
Hình 1.6. Mối liên hệ giữa CMAs, CPPs và CQAs ..................................................15
Hình 1.7. Mối quan hệ nhân quả đa biến của biến số X đầu vào là CMAs và CPPs
đến biến đầu ra là Y tức CQAs của sản phẩm mà trong đó cả X, Y có thể biến thiên
trong khơng gian thiết kế (Design Space – DSpace ) ...............................................17

Hình 2.8. Mục tiêu nghiên cứu..................................................................................20
Hình 2.9. Hệ thống lấy mẫu MDI trong đánh giá độ đồng đều hàm lượng liều phun
...................................................................................................................................25
Hình 2.10. Thiết bị lấy mẫu MDI trong đánh giá độ đồng đều hàm lượng liều phun
...................................................................................................................................26
Hình 2.11. Hệ thống thiết bị Aderson Cascade Impactor .........................................27
Hình 2.12. Nguyên tắc hoạt động của thiết bị Aderson cascade impactor ...............27
Hình 2.13. Biểu đồ minh họa phương trình tuyến tính của MDI ..............................29
Hình 2.14. Mơ hình phun ..........................................................................................29
Hình 2.15. Hình mơ phỏng xác định hình học chùm phun .......................................30
Hình 2.16. Quy trình sản xuất MDI theo phương pháp nạp lạnh hai giai đoạn ........33

Hình 3.17. Sắc ký đồ HPLC khảo sát tính đặc hiệu của quy trình định lượng
Ciclesonide trong thuốc xịt (tR của Ciclesonide khoảng 5,6 phút) ...........................40
Hình 3.18. Độ tinh khiết peak chất đối chiếu và peak mẫu thử ................................40
Hình 3.19. Tương quan giữa diện tích peak và nồng độ ciclesonide ........................42
Hình 3.20. Kết quả biểu đồ khảo sát hiệu suất khí động học của Alvesco ...............45
Hình 3.21. Kết quả nghiên cứu Ciclesonide của Ruediger Nave và Helgert Mueller
...................................................................................................................................46
Hình 3.22. Đường tuyến tính của thuốc Alvesco ......................................................46
Hình 3.23. Khảo sát mơ hình phun ...........................................................................47
vii

.


.

Hình 3.24. Biểu đồ xương cá các CMA ảnh hưởng lên CQA ..................................49
Hình 3.25. Biểu đồ đánh giá các yếu tố nguy cơ tác động lên CQA của MDI .........50

Hình 3.26. Biểu đồ xu hướng ảnh hưởng của tỷ lệ Ethanol/ HFA lên MMAD, FPF
...................................................................................................................................56
Hình 3.27. Biểu đồ xu hướng ảnh hưởng của tỷ lệ Ethanol, HFA lên DDU ............56
Hình 3.28. Kết quả mơ hình phun .............................................................................59

viii

.


.

MỞ ĐẦU
Hen suyễn (Asthma) là một bệnh mãn tính hết sức nghiêm trọng, ảnh hưởng
đến tất cả các nhóm tuổi, tỷ lệ mắc bệnh đang gia tăng ở nhiều quốc gia, đặc biệt là
trẻ em. Theo thống kê của y tế thế giới (WHO) năm 2019, Bệnh hen suyễn ước tính
ảnh hưởng đến 262 triệu người và gây ra 461.000 ca tử vong1 . Bệnh lý gây nên
gánh nặng cho hệ thống y tế và xã hội vì chi phí khám chữa bệnh cao, kéo dài, trong
khi đó, người mắc hen suyễn hầu hết bị giảm sút sức lao động cũng như các hoạt
động cuộc sống thường ngày. Tại Việt Nam, theo thống kê năm 2010, số lượng mắc
bệnh của người trưởng thành là 4,1 % và cao nhất ở người trên 80 tuổi với 11,9 %2.
Trong điều trị hen suyễn, corticoid được sử dụng rất phổ biến. Trong đó,
Ciclesonide là một trong một những corticoid đang được quốc gia phát triển sử
dụng ngày càng nhiều. Ciclesonide có các đặc tính vượt trội hơn các corticoid khác
như: Kích thước hạt nhỏ hơn giúp thuốc dễ dàng đi sâu hơn phần hơ hấp dưới và ít
lưu lại tại khoang miệng làm tăng hiệu quả điều trị và giảm các tác dụng phụ tại
khoang miệng do liên quan đến sử dụng corticoid, hoạt chất liên hợp tốt với lipid
nên thời gian tác dụng kéo dài, giảm số lần sử dụng thuốc trong ngày và có ái lực
với thụ thể Glucocorticoid lớn hơn so với các Corticosteroid dạng hít khác3. Với các
ưu thế có được, năm 2008, Cơ quan FDA đã chấp thuận đưa vào sử dụng điều trị

hen suyễn tại Mỹ4. Ciclesonide có sinh khả dụng đường uống rất thấp (dưới 1 %) do
đó ciclesonide thường được bào chế dưới dạng thuốc hít phân liều (MDI) hoặc
thuốc hít bột khơ (DPI), tuy nhiên tỷ lệ lắng đọng thuốc tại phổi dạng MDI cao hơn
DPI nên các sản phẩm trên thị trường được bào chế dạng MDI5. Sản phẩm đang lưu
hành trên thị trường là ALVESCO, nhà sản xuất Astra Zeneca với dạng bào chế
Thuốc hít phân liều (MDI).
Dạng Thuốc hít phân liều (MDI) đã được phát triển và sử dụng trong điều trị
các bệnh lý về phổi từ những năm 1950 và đây là một cuộc cách mạng trong điều trị
hen suyễn. ALVESCO với dạng bào chế MDI giúp đưa thuốc xuống sâu đến nơi
tác động từ đó nâng cao hiệu quả điều trị. Ngồi ra, MDI có dạng bào chế nhỏ gọn,
tiện lợi cho bệnh nhân có thể dễ dàng mang theo và tự sử dụng tại bất cứ đâu.

1
.


.

Ngành công nghiệp dược phẩm trên thế giới đang không ngừng thay đổi và
phát triển. Từ 2002, Mỹ đã ban hành hướng dẫn và áp dụng phương pháp tiếp cận
“chất lượng theo thiết kế”, Quality by Design (QbD) trong phát triển dược phẩm.
Cách tiếp cận “chất lượng theo thiết kế”(QbD) đã thiết lập một quy định mới là tập
trung vào quản lý rủi ro và hệ thống chất lượng ngay từ ban đầu, dựa vào sự hiểu
biết về sản phẩm trên cơ sơ khoa học chứ không phải sau khi đã ra thành phẩm.
Phương pháp tiếp cận “Chất lượng theo thiết kế” (QbD) giúp cho các nhà máy sản
xuất dược phẩm nâng cao được hiệu năng của quy trình, chất lượng sản phẩm, giảm
thiểu sản phẩm lỗi, chi phí, thời gian thử nghiệm sản xuất từ đó giảm giá thành sản
phẩm. Do đó, để hịa nhập và phát triển ngành công nghiệp dược nên học hỏi và áp
dụng rộng rãi phương pháp này.
Tại Việt nam, các sản phẩm dạng bào chế MDI chưa có nhà máy trong nước

sản xuất mà hầu hết đang phải nhập khẩu với giá rất cao. Điều này gây thiệt hại rất
nhiều đến ngành y tế nói chung và là gánh nặng tài chính cho bệnh nhân nói riêng.
Do đó đề tài: “Nghiên cứu bào chế thuốc hít phân liều chứa ciclesonide theo
cách tiếp cận Chất lượng theo thiết kế - QbD”, hy vọng sẽ giúp một phần giải
quyết các vấn đề nêu trên.
Nội dung nghiên cứu gồm:
- Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng sản phẩm thuốc hít phân liều chứa
ciclesonide, dựa vào thuốc đối chiếu ALVESCO.
- Xây dựng cơng thức và qui trình tối ưu cho thuốc hít phân liều chứa
ciclesonide.

2
.


.

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. BỆNH HEN SUYỄN
1.1.1. Bệnh hen suyễn (Asthma)
Hen suyễn là một bệnh viêm mạn tính niêm mạc phế quản thường xuyên làm
tăng phản ứng của phế quản với nhiều tác nhân kích thích, dẫn đến co thắt lan toả
cơ trơn phế quản. Sự co thắt phế quản khơng cố định, thường có thể hồi phục tự
nhiên hoặc sau khi dùng thuốc giãn phế quản. Trên lâm sàng, hen suyễn biểu hiện
với các triệu chứng như thở khị khè, khó thở, nặng ngực và ho. Bệnh biến đổi theo
mùa, nặng khi tiếp xúc yếu tố nguy cơ hoặc thay đổi thời tiết. Các triệu chứng này
có liên quan với sự biến đổi của luồng khơng khí thở ra do tình trạng tắc nghẽn
đường thở (phù nề niêm mạc, co thắt cơ trơn, tăng tiết đờm)6.
1.1.2. Phác đồ điều trị
Theo ấn phẩm 2019, Tổ chức phòng chống hen toàn cầu (GINA) khuyến cáo

sử dụng ICS (Inhaled Corticosteroid) cho đối tượng người lớn và trẻ em trên 12 tuổi
như là biện pháp kiểm soát đầu tiên trong điều trị và dự phòng hen suyễn7,8. Các
liều điều trị cho người lớn và trẻ em theo khuyến cáo của GINA thể hiện trong
Bảng 1.1.
Ngoài ra, một số nghiên cứu cũng chỉ ra rằng các bệnh nhân bắt đầu điều trị
sớm bằng ICS sẽ cải thiện chức năng phổi tốt hơn9,10.
Bảng 1.1. Liều corticosteroid dạng hít thấp, trung bình và cao hàng ngày dành cho bệnh
nhân 6- 11 tuổi và bệnh nhân trên 12 tuổi8

Corticoid dạng hít
Beclometasone
dipropionate (CFC)*
Beclometasone -HFA
Budesonide (DPI)
Ciclesonide (HFA)
Fluticasone (HFA)
Mometasone furoate
Triamcinolone
acetonide

Thấp

Người lớn
Trung bình

Cao

200-500

>500-1000

>1000

100-200
200-400
80-160
100-250
110-220

>200-400
>400-800
>160-320
>250-500
>220-440

>400
>800
>320
>500
>440

400-1000

>1000-2000

>2000

3
.

.

Corticoid dạng hít
Beclometasone
dipropionate (CFC)*
Beclometasone
dipropionate -HFA
Budesonide (DPI)
Budesonide (nebules)
Ciclesonide (HFA)
Fluticasone
propionate (HFA)
Mometasone furoate
Triamcinolone
acetonide

Thấp

Trẻ em
Trung bình

Cao

100-200

>200-400

>400

50-100

>100-200

>200

100-200
250-500
80

>200-400
>500-1000
>80-160

>400
>1000
>160

100-200

>200-500

>500

110

≥220>440

≥440

400-800

>800-1200

>1200

Do đó, trong tài liệu ‘hướng dẫn chẩn đốn và điều trị hen suyễn” của BYT
Viêt Nam ban hành cũng đã hướng dẫn: “Để đạt được kết quả lâm sàng tốt nhất,
bệnh nhân nên bắt đầu dùng thuốc kiểm sốt hen có chứa ICS càng sớm càng tốt
ngay sau khi hen được chẩn đoán”6.

1.2. HOẠT CHẤT CICLESONIDE
Tên chung quốc tế: Ciclesonide
Tên khoa học (UIPAC): (2′R)-2′-Cyclohexyl-11β-hydroxy-3,20-dioxo16βH-[1,3] dioxolo[4′,5′:16,17]pregna-1,4-dien-21-yl 2-methylpropanoate.
Công thức phân tử: C32H44O7
Khối lượng phân tử: 540,688 g/mol
Nhóm Thuốc: nhóm thuốc kháng viêm Glucocorticoid

Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo Ciclesonide

4
.


.

1.2.1. Tính chất vật lý
Cảm quan: Bột tinh thể màu trắng hoặc trắng hơi vàng.
Tính tan: Thực tế khơng hịa tan trong nước, hòa tan trong aceton và trong
Ethanol 99 %, dicloromethan, cloroform.

1.2.2. Định tính
Phương pháp sắc ký: Sắc ký lỏng
Phương pháp định tính bằng phép đo quang phổ hấp thu hồng ngoại, sử dụng
máy sắc ký HPLC (theo EP 9)11.
Chất đối chiếu: Ciclesonide CRS.
Dung dịch thử: Dung dịch thử Hòa tan 50,0 mg chế phẩm trong etanol 99%
(TT) và pha lỗng thành 50,0 mL với cùng dung mơi
Dung dịch đối chiếu: hòa tan 50 mg ciclesonide Chuẩn trong Ethanol 99% và
pha loãng thành 50 ml với nước.
Hệ thống sắc ký:
Hệ thống cột: Phenylsilyl Silicagel, 25 cm, đường kính 4,6 mm
Nhiệt độ: 60 oC
Pha động: Nước R, Ethanol khan (tỷ lệ 38/62 v/v)
Tốc độ dòng: 1ml/ phút.
Đầu dò: Đầu dò quang phổ ở bước sóng 243 nm, thời gian lưu 7,5 phút.
Bơm 20µl dung dịch thử và dung dịch đối chiếu.
Kết quả: Thời gian lưu của peak chính trong sắc ký đồ của dung dịch thử
phải tương ứng với thời gian lưu của peak chính trong sắc ký đồ của dung
dịch chuẩn cilcesonide.
1.2.3. Định lượng
Phương pháp: Định lượng bằng máy HPLC theo EP911.
Dung dịch thử: Dung dịch thử Hòa tan 50,0 mg chế phẩm trong etanol 99 %
và pha loãng thành 50,0 mL với cùng dung môi.
Dung dịch đối chiếu: hòa tan 50 mg ciclesonide Chuẩn trong Ethanol 99 %
và pha lỗng thành 50 ml với dung mơi.

5
.

.

Hệ thống sắc ký:
Hệ thống cột: Phenylsilyl Silicagel, 25cm, đường kính 4,6mm,
Nhiệt độ: 60oC.
Pha động: Nước R, Ethanol khan (tỷ lệ 38/62 tt/tt).
Tốc độ dòng: 1 ml/ phút.
Đầu dò: quang phổ, ở bước sóng: 243 nm.
Bơm 20µl dung dịch thử và dung dịch đối chiếu.
Thời gian chạy là 1,6 lần thời gian lưu của cilcesonide (thời gian lưu của
cicelsonide khoảng 7,5 phút).
Hệ số đối xứng: tối đa 2,2 đối với peak của ciclesonide chuẩn.
Tính tốn phần trăm hàm lượng của ciclesonide.
1.2.4. Dược động học
1.2.4.1. Hấp thu
Ciclesonid và des-ciclesonide có sinh khả dụng qua đường uống không đáng
kể (dưới 1 %) do hấp thu qua đường tiêu hóa thấp và bị chuyển hóa lần đầu tại gan.
Sinh khả dụng tuyệt đối của ciclesonide là 22 % và tỷ lệ phân bố tồn thân của desciclesonide là 63 %. Cmax trung bình đối với des-ciclesonide là 1,02 ng/ml (thường
trong khoảng từ 0,6-1,5 ng/ml) ở bệnh nhân hen sau khi dùng một liều duy nhất
1280 mcg qua đường miệng. Cmax của des-ciclesonide trung bình là 0,369 ng /ml và
AUC0-∞: 2.18 ng.h.ml sau khi dùng ciclesonide 320 mcg (liều 1 lần/ ngày)12.
1.2.4.2. Phân bố
Sau khi tiêm tĩnh mạch 800mcg ciclesonide, thể tích phân bố của ciclesonide
là khoảng 2,9 l/kg. Tỷ lệ ciclesonide liên kết với protein huyết tương của con người
trung bình ≥ 99 % mỗi loại, với ≤ 1 % thuốc không liên kết được phát hiện trong hệ
tuần hoàn. Des-ciclesonide liên kết khơng đáng kể với transcortin của con người12.
1.2.4.3. Chuyển hóa
Ciclesonide được thủy phân thành chất có hoạt tính là des-ciclesonide bởi
các esterase. Des-ciclesonide chuyển hóa ở gan phần lớn bởi cytochrome P450
(CYP) 3A4 isozyme, mà một phần bởi CYP 2D612.

6
.


.

1.2.4.4. Thải trừ
Sau khi tiêm tĩnh mạch 800 mcg ciclesonide, hệ số thanh thải của ciclesonide
và ces-Ciclesonide tương ứng khoảng 152 l/h và 228 l/h. Thời gian bán thải trung
bình của ciclesonide là 0,71 giờ và des-ciclesonide là từ 6 -7 giờ. Thời gian đạt
nồng độ tối đa (Tmax) của des-ciclesonide là 1,04 giờ sau khi hít ciclesonide12.

1.3. METERES-DOSE INHALLER (MDI)
Cách đây khoảng 70 năm, một số thiết bị thuốc hít được chỉ định để điều trị
một số tình trạng hô hấp. Vào cuối những năm 1940, máy phun sương siêu âm lần
đầu tiên được phát triển, và khoảng 8 năm sau, thiết bị phân liều điều áp thuốc hít
(pMDI) được phát triển.
Thuốc hít phân liều (MDI) là một dạng bào chế đưa thuốc tới phổi, dạng bào
chế này là một cuộc cách mạng trong điều trị hen suyễn và sự tiện lợi của nó đã
được bệnh nhân và bác sĩ công nhận. MDI chứa từ 100 - 400 liều trong một thiết bị
nhỏ, linh động và tiện lợi bỏ túi và bệnh nhân dễ dàng tự sử dụng. Một thiết bị MDI
cơ bản bao gồm một bình nhơm gắn trong một bộ truyền động bằng nhựa. Năm
thành phần cơ bản của một sản phẩm MDI là: Bình chứa, khí đẩy, cơng thức thuốc,
van phân liều, bộ phận kích hoạt (Hình 1.2)13. Trong đó van phân liều của MDI là
một thành phần quan trọng, quyết định đến tính hiệu quả của dạng bào chế, chức
năng chính là phân phối một cách chính xác lượng thuốc đã định và thuốc được nạp
vào sau mỗi lần kích hoạt14.

Hình 1.2. Sơ đồ cấu tạo thiết bị MDI13

7
.


.

Các thành phần cơ bản của MDI:
Bình chứa: Bình chứa MDI phải có khả năng chịu được nhiệt độ, áp suất cao
tạo ra bởi khí đẩy (áp suất bên trong MDI thường là 300–500 kPa, thay đổi tùy
thuộc vào công thức thuốc và tá dược). Bình được làm bằng vật liệu trơ và không
phản ứng với công thức thuốc. Hiện nay, bình chứa được chế tạo từ nhơm đang
được ưa chuộng, vì nhẹ và nhỏ gọn hơn so với thủy tinh và thép không gỉ. Lớp phủ
trên hộp đựng bên trong bề mặt có thể hữu ích để ngăn chặn sự bám dính của các
hạt thuốc và sự tác động hố học của thuốc.
Khí đẩy: khí đẩy trong MDI là một loại khí nén hóa lỏng ở áp suất cao hoặc
nhiệt độ thấp và tạo thành pha khí ở áp suất khí quyển. Khí đẩy u cầu khơng độc
hại, khơng cháy, tương thích với cơng thức thuốc. Trên thị trường hiện có rất nhiều
loại khí được sử dụng làm khí đẩy: CFC-11 (trichlorofluoromethane), CFC-12
(dichlorodifluoromethane),

CFC-14

(dichlorotetrafluoroethane),

HFA–227a

(heptafluoropropane), HFA -134a (tetrafluoroethane). Trong đó, CFCs đã bị cấm
theo quy định quốc tế , bởi vì sự giải phóng Clo trong q trình suy thối, gây ra
nguy cơ hỏng tầng ơzơn ở tầng bình lưu. Do đó HFA – 27, HFA -134 đang được sử

dụng rộng rãi trong bào chế MDI15.
Công thức thuốc: Công thức thuốc trong MDI có hai dạng hỗn dịch và dạng
dung dịch. Tuy nhiên, dạng hỗn dịch thường xảy ra hiện tượng kết tụ gây nên tình
trạng kẹt tại van, trong khi đó dạng dung dịch tránh được các hiện tượng trên, dễ
dàng trong bào chế, cịn có thể bào chế với hoạt chất địi hỏi hàm lượng cao trong
cơng thức. MDI có khả năng kích thước tiểu phân nhỏ hơn nên khả năng lắng đọng
tại phổi cũng tốt hơn do đó dạng dung dịch thường được ưu tiên lựa chọn khi được
phát triển cơng thức trong bào chế thuốc hít phân liều. Trước đây các chất hoạt động
bề mặt (thường là sorbitan trioleat, axit oleic, hoặc đậu nành, lecithin, với nồng độ
từ 0,1 % đến 2 %) được sử dụng trong MDI để giảm sự kết tụ của các hạt, bôi trơn
cơ cấu van nhưng gần đây một số chất này cũng được dùng để tăng khả năng hòa
tan hoạt chất. Các chất hoạt động bề mặt hầu như khơng hịa tan trong HFA-134a và
HFA-227 do đó thường sử dụng cùng với Ethanol làm đồng dung mơi hịa tan.

8
.


.

Van phân liều: Đây thành phần quan trọng nhất của MDI vì bộ phận này
đảm bảo sự đồng đều hàm lượng giữa các liều phun. Van phân liều kích thước từ 25
µl đến 100 µl (thường thiết kế ở 50µl). Van phân liều có rất nhiều thiết kế nhưng tất
cả đều hoạt động trên cùng một nguyên tắc cơ bản. Trước khi phun, một cổng giữa
thân của bình chứa và buồng phân liều thường được mở thông nhau, nhưng khi
MDI kích hoạt, cổng này đóng lại và một cổng khác kết nối giữa buồng phân liều
với bên ngoài sẽ mở ra. Cơng thức thuốc nhờ áp suất đẩy của khí đẩy được đẩy
nhanh chóng vào thân van cùng với bộ truyền động, trong khi đó chất đẩy bắt đầu
hóa thành thể khí giúp đẩy cơng thức thuốc ra ngồi.
Hộp MDI hoàn chỉnh: Được lắp vào một bộ truyền động bằng nhựa để bệnh

nhân sử dụng. Trong đó bộ phận vịi phun rất quan trọng vì kích thước hạt khí là
được xác định một phần bởi đường kính vịi phun (đường kính thường từ 0,14 mm
đến 0,6 mm). MDI đầu tiên tiếp cận thị trường, vào năm 1956, có ống ngậm dài,
khoảng 8 cm, nhưng hiện tại MDI được bán trên thị trường hầu hết đều có ống
ngậm ngắn hơn, chỉ từ 2 đến 3 cm, để cải thiện sự tiện lợi và tính di động. Do bình
MDI làm bằng kim loại, bệnh nhân khơng xác định được lượng thuốc cịn lại nên
FDA đã ban hành hướng dẫn các thiết bị truyền động MDI mới phải được tích hợp
một bộ đếm liều, bộ phận này sẽ cho biết số lượng liều lượng cịn lại16. Bộ phận này
nhằm tránh lãng phí hoặc khơng sử dụng vượt q số liều khuyến cáo. Tóm lại
thành phần và cơng thức của một MDI được trình bày trong Bảng 1.217.
Bảng 1.2. Tóm tắt các thành phần công thức của MDI17

Mục

Hoạt chất, thông số, hàm lượng

Hoạt chất

Beclomethason, Budesonide, Ciclesonide.

Thể tích buồng phân liều (µl)

25,50,100

Đường kính lỗ phun (mm)

0.22; 0.3; 0.42

Loại chất đẩy, hàm lượng (µg)

HFA 134A, HFA 227EA (6-1000)

Tổng nồng độ Dung dịch (mg/ml)

0,4-22

% Ethanol (kl/kl)

2-15,2

9
.


.

1.4. CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ (QUALITY BY DESIGN)
1.4.1. Lịch sử của “Chất lượng theo thiết kế” (QbD)
Năm 2002, FDA đã công bố một sáng kiến mới: cGMP cho Thế kỷ 21 với
nội dung chủ đạo là phương pháp tiếp cận dựa trên quản lý rủi ro18. Sáng kiến này
nhằm hiện đại hóa quy định của FDA về chất lượng dược phẩm và thiết lập một quy
định mới là tập trung vào quản lý rủi ro và hệ thống chất lượng bằng “Chất lượng
theo thiết kế”(QbD). Sáng kiến này đã giúp ngành cơng nghiệp dược phẩm nhìn xa
hơn cách tiếp cận truyển thống trước đây, chất lượng bằng cách thử nghiệm (QbT).
Khái niệm “Chất lượng theo thiết kế” đã được đề cập trong hướng dẫn của
ICH Q8, trong đó nêu rõ rằng “Chất lượng không thể được kiểm tra sau khi đã
thành sản phẩm mà chất lượng phải được xây dựng bởi thiết kế”19. Theo ICH Q8 và
Q8 (R2), QbD được định nghĩa là một hệ thống tiếp cận để phát triển dược phẩm
bắt đầu với việc xác định trước mục tiêu chất lượng sản phẩm và nhấn mạnh sự hiểu
biết về sản phẩm, quy trình sản xuất, kiểm sốt quy trình và quản lý rủi ro chất

lượng dựa trên cơ sở khoa học19,20. Sau đó, các bản hướng dẫn Quản lý Rủi ro Chất
lượng ICH Q9 (năm 2005) và Hệ thống Chất lượng Dược phẩm ICH Q10 (năm
2008) lần lượt được công bố. Các tài liệu hướng dẫn này được thực hiện phối hợp
cùng với nhau, nhấn mạnh phương pháp khoa học và cách tiếp cận dựa trên kiểm
soát rủi ro để phát triển sản phẩm, đảm bảo nâng cao chất lượng trong ngành dược
phẩm. Ba bản hướng dẫn này tạo thành một nền móng vững chắc trong hình tam
giác cho khái niệm QbD (Hình 1.3)21.

Hình 1.3. Tam Giác ICH Q8, Q9, Q1021

10
.


.

Trên thực tế, “Chất lượng theo thiết kế” là một cách tiếp cận toàn diện nhằm
vào tất cả các giai đoạn phát triển, sản xuất và phân phối thuốc. Mục đích là nâng
cao chất lượng và giảm giá thành thuốc cho người tiêu dùng. Đây có thể là một cách
tiếp cận có hệ thống tương tác nhân quả lẫn nhau như trong một vịng trịn (Hình
1.4). Vịng trịn QbD này có thể được chia thành hai lĩnh vực chung, kiến thức về
sản phẩm và hiểu biết về quy trình, hai lĩnh vực này gặp nhau trong không gian thiết
kế. Sự tương tác của kiến thức sản phẩm và hiểu biết về quy trình cho phép cải tiến
liên tục sản phẩm sau khi ra thị trường21.

Hình 1.4. Các yếu tố chi tiết của QbD21

Vai trò của QbD:
- QbD đảm bảo thiết kế một sản phẩm theo cách để đáp ứng nhu cầu của
người bệnh và yêu cầu để có hiệu năng tốt hơn.

- Việc triển khai QbD và thiết kế quy trình được thực hiện theo cách để đáp
ứng các CQA của sản phẩm một cách nhất quán.
- Với việc triển khai QbD, sẽ dễ dàng đạt được sự hiểu biết về ảnh hưởng của
các thơng số quy trình và của nguyên liệu đến chất lượng của sản phẩm.
- Các nguồn biến thiên quan trọng của quy trình được kiểm sốt và xác định
bằng các chiến lược kiểm soát phù hợp.
- QbD đảm bảo giám sát liên tục của quy trình và quy trình cũng phải được
cập nhật liên tục để duy trì chất lượng một cách nhất quán theo thời gian.

11
.


.

Mục tiêu của QbD :
- Giúp đạt được các tiêu chuẩn chất lượng của sản phẩm có ý nghĩa dựa trên
hiệu quả lâm sàng.
- Tăng “khả năng của quy trình”, giảm sự biến thiên và sản phẩm bị lỗi bằng
cách tăng cường thiết kế chất lượng, hiểu biết và kiểm tra sản phẩm và
quy trình.
- Tăng cường phát triển sản phẩm và hiệu quả sản xuất.
- Tăng cường phân tích nguyên nhân gốc rễ và quản lý thay đổi.
Lợi ích của QbD mang lại:
- Cho người bệnh: Chất lượng sản phẩm được xây dựng từ bên trong, nâng
cao hiệu quả điều trị và giảm giá thành sản phẩm.
Trong công nghiệp dược:
- Cách tiếp cận và xác định dựa trên rủi ro do đó nhận thức về rủi ro thực tế
hơn, hiểu rõ hơn về quy trình.
- Hiệu năng quy trình được nâng cao hơn nên chất lượng sản phẩm tốt hơn, ít

hỏng hóc hàng loạt.
- Cách tiếp cận thẩm định quy trình sáng tạo do đó giảm chi phí thẩm định.
- Chuyển giao công nghệ hiệu quả hơn vào sản xuất.
1.4.2. Các bước tiếp cận phát triển dược phẩm theo “chất lượng theo thiết kế’’
Theo ICH Q8, các bước tiếp cận và phát triển sản phẩm dược bằng QbD bao
gồm 6 bước được mơ tả phía dưới19:
- Xây dựng tóm tắt đặc điểm chất lượng mong muốn của sản phẩm (QTPP).
- Xác định các thuộc tính chất lượng quan trọng (CQA) của sản phẩm.
- Xác định nguy cơ tác động của thuộc tính nguyên liệu quan trọng đầu vào
(CMA) và thơng số quy trình quan trọng sản xuất (CPP) tác động đến CQA
của sản phẩm.
- Xây dựng không gian thiết kế.
- Thiết kế thực nghiệm (DoE) và xác định không gian kiểm soát, chiến lược
kiểm soát.
- Tiếp tục cải tiến sản phẩm.
12
.