Nghiên cứu bào chế thuốc hít phân liều chứa beclomethason dipropionat theo cách tiếp cận chất lượng theo thiết kế qbd

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

TIÊU TỪ MẪN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC HÍT PHÂN LIỀU
CHỨA BECLOMETHASON DIPROPIONAT THEO CÁCH
TIẾP CẬN CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ - QbD
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, Năm 2022

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH

TIÊU TỪ MẪN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC HÍT PHÂN LIỀU CHỨA

BECLOMETHASON DIPROPIONAT THEO CÁCH TIẾP CẬN
CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ - QbD

CHUYÊN NGÀNH: BÀO CHẾ VÀ CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM
MÃ SỐ: 8720202
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS. TS. PHẠM ĐÌNH DUY
2. PGS. TS. HUỲNH VĂN HÓA

.


.

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, Năm 2022

.


.

LỜI CAM ĐOAN

Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi. Các số liệu, kết quả nêu
trong luận văn là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ cơng trình nào
khác.
TP Hồ chí Minh, ngày 26 tháng 11 năm 2022

Tiêu Từ Mẫn

.


.

LỜI CẢM ƠN
Sau một thời gian làm việc miệt mài và nghiêm túc để hoàn thành luận văn,
xin gửi lời tri ân sâu sắc đến Mẹ, các Anh Chị đã luôn là điểm tựa tinh thần, là động
lực to lớn để con phấn đấu trong cuộc sống cũng như trong khoảng thời gian học tập
tại Trường.
Xin bày tỏ lòng biết ơn to lớn nhất đến Thầy hướng dẫn PGS.TS. Phạm
Đình Duy và Thầy PGS. TS. Huỳnh Văn Hóa, đã truyền tải kiến thức, định
hướng, cố vấn và hỗ trợ, cũng như tạo mọi điều kiện tốt nhất trong suốt quá trình
nghiên cứu để em có thể thuận lợi hồn thành luận văn của mình.
Xin gửi lời cảm ơn trân trọng đến các Quý Thầy Cô Khoa Dược – Đại Học
Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh đã truyền đạt cho em những kiến thức quý giá
trong suốt thời gian theo học tại Trường. Đặc biệt em xin gửi lời cảm ơn đến Thầy
TS. Phan Văn Hồ Nam đã hướng dẫn, hỗ trợ, tạo điều kiện trong thời gian em thực
hiện đề tài tại lab Hóa Phân Tích – Kiểm Nghiệm.
Xin bày tỏ sự tri ân đến các Quý Thầy Cô, Anh, Chị, Em đồng nghiệp tại
Trường Đại Học Quốc Tế Hồng Bàng đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi để em
có thể vừa cơng tác vừa thực hiện đề tài.
Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn đến các Anh, Chị, Em học viên lớp Cao Học
CNSXDP & BC đã hỗ trợ, chia sẻ kinh nghiệm học tập trong suốt thời gian học tập
tại Trường.
Xin chân thành cảm ơn!

Tiêu Từ Mẫn

.


.

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC HÍT PHÂN LIỀU (MDI)
CHỨA BECLOMETHASON DIPROPIONAT THEO CÁCH TIẾP CẬN
“CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ (QbD)”
Tiêu Từ Mẫn
Người hướng dẫn khoa học: PGS. TS. Phạm Đình Duy
PGS. TS. Huỳnh Văn Hóa
TĨM TẮT
Đặt vấn đề
Thuốc hít phân liều chứa hoạt chất corticosteroid hiện đang được kê toa rộng
rãi cho bệnh nhân để điều trị hen suyễn và COPD có hiệu quả điều trị. Tuy nhiên, ở
Việt Nam hiện nay, các loại thuốc hít phân liều này có giá thành cao vì hồn tồn là
thuốc biệt dược gốc được nhập khẩu, do đó, làm giảm cơ hội tiếp cận thuốc của
bệnh nhân bị hen suyễn và COPD để có thể duy trì cải thiện chất lượng cuộc sống.
Phương pháp nghiên cứu
Theo phương pháp tiếp cận “Chất lượng theo thiết kế” – QbD và sử dụng phần
mềm Design Expert để thiết lập các công thức với các tỷ lệ thành phần khác nhau,
khảo sát thơng số khí động học và xác định khơng gian thiết kế cần kiểm sốt.
Kết quả
Khơng gian thiết kế cần kiểm sốt của thuốc hít phân liều chứa beclomethason
dipropionat là : tỷ lệ ethanol: 8,8 – 10,8 (%), acid oleic: 1,09 – 1,1 (%), khí HFA:
90,11 – 88,1 (%) với kết quả thơng số khí động học: đường kính khí động học trung
bình (MMAD) : <5 µm, tỷ lệ hạt mịn (FPF): 55 - 62 (%), độ đồng đều hàm lượng
(DDU): 90 – 110 (%) và độ lệch chuẩn của DDU ở 3 giai đoạn bắt đầu, giữa và
cuối: ≤ 5

Kết luận: Trong phạm vi khơng gian thiết kế, mơ hình đã xây dựng phù hợp
để thiết kế các công thức thuốc với những đặc điểm khí động học tương tự với các
tỷ lệ cơng thức khác nhau.

.


.

A QUALITY BY DESIGN APPROACH ON PHARMACEUTICAL
DEVELOPMENT OF METERED – DOSE INHALER OF
BECLOMETHASONE DIPROPIONAT
ABSTRACT
Background
Metered-dose inhaler (MDI) include corticosteroids are currently widely
prescribed to patients for the effective treatment of asthma and COPD. However, in
Vietnam today, these MDI are expensive because they are brand-name drugs, thus
reducing the opportunity for patients with asthma and COPD to have access to the
drug in order to improve quality of their life.
Objectives
Formulation and manufacturing process of metered-dose inhaler include
beclomethasone dipropionate.
Methods
Following the “Quality by Design” approach – QbD and using Design Expert
software to set up formulas with different component ratios, evaluating
aerodynamic performance and defining control space.
Results
The design space for MDI of beclomethasone dipropionate is: ethanol ratio:
8,8 – 10,8 (%), oleic acid ratio: 1,09 – 1,1 (%), HFA gas ratio: 90,11 – 88,1 (%)
with aerodynamic parameter results: mass median aerodynamic diameter (MMAD)

<5 µm, fine particle fraction (FPF): 55 - 62 (%), delivery dose uniformity (DDU):
90 – 110 (%) and standard deviation of DDU at 3 stages of unit life: begin, middle
and end: ≤ 5
Conclusion
These models also show that formulations with similar key aerosol properties
can be designed using different formulation compositions in design space

.


.

MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT.....................................................................................i
DANH MỤC BẢNG.....................................................................................................ii
DANH MỤC HÌNH.....................................................................................................iv
ĐẶT VẤN ĐỀ...............................................................................................................1
CHƯƠNG 1:

TỔNG QUAN TÀI LIỆU...........................................................3

1.1. Tổng quan về bệnh lý hô hấp: hen suyễn và tắc nghẽn phổi mãn tính...................3
1.2. Tổng quan về hoạt chất Beclomethason dipropionat (BDP)..................................5
1.3. Tổng quan về thuốc hít phân liều...........................................................................8
1.4. Tổng quan về chất lượng theo thiết kế (QbD) đối với dược phẩm.......................11
1.5. Các cơng trình nghiên cứu có liên quan đến đề tài...............................................21
CHƯƠNG 2:

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.............23

2.1. Đối tượng và vật liệu, nguyên liệu nghiên cứu....................................................23
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................................24
CHƯƠNG 3:

KẾT QUẢ.................................................................................39

3.1. Xây dựng tiêu chuẩn cho thuốc hít phân liều chứa hoạt chất Beclomethason
dipropionat theo QbD..........................................................................................39
3.2. Xây dựng công thức và quy trình bào chế thuốc hít phân liều chứa hoạt chất
beclomethason dipropionat..................................................................................50
CHƯƠNG 4:

BÀN LUẬN...............................................................................67

4.1. Xây dựng tiêu chuẩn cho thuốc hít phân liều chứa hoạt chất Beclomethason
dipropionat theo QbD..........................................................................................67
4.2. Xây dựng cơng thức và quy trình bào chế thuốc hít phân liều chứa hoạt chất
beclomethason dipropionat..................................................................................69
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ....................................................................................75
TÀI LIỆU THAM KHẢO..........................................................................................76

.


.

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Từ viết
tắt

APSD
BCAT
BDP
CFC
COPD
CPPs
CQAs
DD
CMAs

Tiếng Anh
Aerodynamic particle size
distribution
Beclomethason
Dipropionat
Chlorofluorocarbon
Chronic obstructive
pulmonary disease
Critical process parameters
Critical Quality Attributes
Delivery Dose
Critical material attribute

Tiếng Việt
Phân bố kích thước khí động học
Bạch cầu ái toan
Hoạt chất Beclomethason Dipropionat
Khí đẩy Chlorofluorocarbon
Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

Các thơng số thiết yếu của quy trình
Các thuộc tính chất lượng thiết yếu
Liều phân phối
Các thuộc tính chất lượng thiết yếu cuả
nguyên liệu
DDU
Delivered Dose Uniformity Đồng điều hàm lượng phân liều
DoE
Design of Experiments
Thiết kế thực nghiệm
FDA
Food and Drug
Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm
Administration
của Hoa Kỳ
FEV1
Forced expiratory volume Thể tích khí thở ra gắng sức trong 1 giây
in one second
đầu tiên
FPD
Fine Particle Dose
Khối lượng hạt mịn trong mỗi liều
FPF
Fine particle Fraction
Tỷ lệ hạt mịn
FVC
Forced Vital Capacity
Dung tích sống gắng sức
GINA
Global Initiative for

Hiệp Hội Sáng Kiến Toàn Cầu về Hen Phế
Asthma
Quản
GSD
Geometric Standard
Độ lệch chuẩn hình học
Deviation
HFA
Hydrofluoralkane
Khí đẩy hydrofluoralkane
ICS
Inhaled corticosteroid
Liệu pháp corticoid dạng hít
LABA Long-acting beta2-agonists Thuốc cường beta2 tác dụng kéo dài.
LAMA Long-acting muscarinic
Thuốc kháng muscarinic tác dụng kéo dài.
antagonist
MDI
Meteres Dose Inhaler
Thuốc hít phân liều
MMAD Mass Median
Đường kính khí động học theo khối lượng
Aerodynamic Diameter
trung vị
QbD
Quality by Design
Thiết kế theo chất lượng
QTPP Quality Target Product
Tóm tắt các đặc điểm kỳ vọng của sản
Profile

phẩm
RLD
Reference Listed Drug
Thuốc đối chiếu liệt kê trong danh mục
DANH MỤC BẢNG

.


.

Bảng 1. 1. Liều corticosteroid dạng hít hàng ngày thấp, trung bình và cao .............4
Bảng 2. 1 Bảng danh mục nguyên liệu và hóa chất sử dụng...................................23
Bảng 2. 2. Danh mục trang thiết bị/ dụng cụ sử dụng.............................................24
Bảng 2. 3 Hướng dẫn tính khối lượng tính lũy.......................................................33
Bảng 2. 4 Hướng dẫn quản lý rủi ro theo xếp hạng................................................34
Bảng 2. 5 Thành phần tỷ lệ công thức kiểm định không gian kiểm soát................37
Bảng 3. 1. Yếu tố QTPP của MDI dựa trên mục đích nghiên cứu sản phẩm..........39
Bảng 3. 2. Yếu tố QTPP của MDI về yêu cầu an toàn, hiệu quả.............................40
Bảng 3. 3. Bảng thuộc tính chất lượng (CQA) của MDI.........................................41
Bảng 3. 4. Kết quả tính tương thích hệ thống.........................................................42
Bảng 3.5. Diện tích đỉnh theo nồng độ của Beclomethason dipropionat.................44
Bảng 3. 6 Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp...........................................45
Bảng 3. 7. Kết quả % hàm lượng Beclomethason dipropionat trong mẫu thử so với
nhãn................................................................................................................45
Bảng 3. 8 Kết quả % hàm lượng Beclomethason dipropionat so với nhãn thực hiện
bởi hai kiểm nghiệm viên...............................................................................46
Bảng 3. 9. Kết quả phân tích hàm lượng mẫu thử ở các điều kiện chạy khác nhau 47
Bảng 3. 10 Độ đồng đều hàm lượng của thuốc đối chiếu QVAR ở 3 giai đoạn đầu,
giữa và cuối (n=3)..........................................................................................48

Bảng 3. 11 Khối lượng và phần trăm tích lũy ở mỗi tầng của thuốc đối chiếu
QVAR............................................................................................................49
Bảng 3. 12 Thuộc tính chất lượng quan trọng (CQA) mục tiêu..............................49
Bảng 3. 13 Bảng đánh giá mức độ rủi ro của công thức thuốc với các CQA..........51
Bảng 3. 14. Không gian thiết kế được xác định......................................................54
Bảng 3. 15. Các công thức với các tỷ lệ % khác nhau của các biến........................55
Bảng 3. 16. Kết quả phân tích ANOVA của các mơ hình dự đoán đối với các biến
đáp ứng (MMAD, FPF, DDU, STD DDU)....................................................56
Bảng 3. 17. Khơng gian cần kiểm sốt (control space)...........................................63

.


.

Bảng 3. 18. Kết quả khảo sát thơng số khí động học của cơng thức kiểm định
khơng gian kiểm sốt.....................................................................................64
Bảng 3. 19. Phạm vi cần kiểm soát của các thuộc tính ngun vật liệu và bao bì...65
Bảng 3. 20. Tiêu chuẩn thành phẩm thuốc hít phân liều cần kiểm sốt..................66

.


.

DANH MỤC HÌNH
Hình 1. 1. Cơng thức cấu tạo BDP...........................................................................5
Hình 1. 2. Sơ đồ cấu tạo thuốc hít phân liều áp suất cao 18.......................................8
Hình 1. 3. Các thành phần chính của thuốc hít phân liều có áp suất 18......................9
Hình 1. 4 . Hình minh họa các yếu tố của QbD......................................................14

Hình 1. 5. Mối liên kết giữa thuộc tính thiết yếu của ngun liệu và các thơng số
q trình tác động đến CQA...........................................................................16
Hình 1. 6. Sơ đồ khái niệm về chất lượng theo thiết kế (QbD): thể hiện mối quan hệ
giữa thiết kế thực nghiệm, không gian thiết kế và phạm vi cần kiểm sốt......19
Hình 1. 7. Mối quan hệ nhân quả đa biến của biến số X đầu vào là CMAs và CPPs
đến biến đầu ra là Y tức CQAs của sản phẩm mà trong đó cả X, Y có thể biến
thiên trong không gian thiết kế (Design Space – DSpace) 9............................19
Hình 1. 8. Sơ đồ các bước tiếp cận dược phẩm theo QbD......................................21
Hình 2. 1 Thiết bị Andersen Cascade Impactor......................................................31
Hình 2. 2 Nguyên tắc hoạt động của thiết bị đa tầng Andersen 40...........................32
Hình 2. 3. Các bước xây dựng cơng thức và quy trình bào chế thuốc hít phân liều
chứa hoạt chất Beclomethason dipropionat....................................................34
Hình 3. 1. Quy trình đóng khí lạnh thuốc hít phân liều (lơ labo)............................35
Hình 3. 2 Sắc ký đồ của các mẫu chuẩn, trắng, thử và các mẫu phân hủy..............43
Hình 3. 3. Phương trình hồi quy tuyến tính của Beclomethason dipropionat..........44
Hình 3. 4 Biểu đồ % khối lượng tích lũy của QVAR.............................................49
Hình 3. 5 Biểu đồ xương cá đánh giá rủi ro............................................................51
Hình 3. 6. Biểu đồ thể hiện giá trị dự đoán so với giá trị thực tế của MMAD........57
Hình 3. 7. Biểu đồ thể hiện giá trị dự đoán so với giá trị thực tế của FPF..............57
Hình 3.8. Biểu đồ thể hiện giá trị dự đốn so với giá trị thực tế của DDU.............57
Hình 3.9. Biểu đồ thể hiện giá trị dự đoán so với giá trị thực tế của độ lệch chuẩn
của DDU ở 3 giai đoạn (đầu, giữa cuối).........................................................57
Hình 3. 10. Biểu đồ Contour thể hiện mối quan hệ giữa 3 biến: Ethanol, Acid oleic
và HFA với đường kính khí động học trung vị...............................................58

.


.

Hình 3. 11. Biểu đồ 3D về mối quan hệ giữa 3 biến: Ethanol, Acid oleic và HFA
với đường kính khí động học trung vị............................................................58
Hình 3. 12. Biểu đồ Contour thể hiện mối quan hệ giữa 3 biến: Ethanol, Acid oleic
và HFA với tỷ lệ hạt mịn................................................................................59
Hình 3. 13. Biểu đồ 3D về mối quan hệ giữa 3 biến: Ethanol, Acid oleic và HFA
với tỷ lệ hạt mịn..............................................................................................60
Hình 3. 14. Biểu đồ Contour thể hiện mối quan hệ giữa 3 biến: Ethanol, Acid oleic
và HFA với độ đồng đều hàm lượng..............................................................60
Hình 3. 15. Biểu đồ 3D về mối quan hệ giữa 3 biến: Ethanol, Acid oleic và HFA
với độ đồng đều hàm lượng............................................................................61
Hình 3. 16. Biểu đồ Contour thể hiện mối quan hệ giữa 3 biến: Ethanol, Acid oleic
và HFA với độ lệch chuẩn của độ đồng đều hàm lượng ở 3 giai đoạn (đầu,
giữa, cuối)......................................................................................................62
Hình 3. 17. Biểu đồ 3D về mối quan hệ giữa 3 biến: Ethanol, Acid oleic và HFA độ
lệch chuẩn của độ đồng đều hàm lượng ở 3 giai đoạn (đầu, giữa, cuối).........62
Hình 3. 18. Biểu đồ hiển thị khơng gian cần kiểm sốt (control space)..................63

.


.

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh hen suyễn và bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) đều là những bệnh
lý hơ hấp phổ biến nhất hiện nay, tuy khơng lây nhiễm nhưng có tác động đáng kể
đến chất lượng cuộc sống và là gánh nặng kinh tế cao của xã hội. Trên thế giới, hen
suyễn được xếp hạng thứ 16 trong số các nguyên nhân hàng đầu dẫn đến tình trạng
sống chung với bệnh tật trong thời gian dài và thứ 28 trong số các nguyên nhân
hàng đầu gây ra gánh nặng y tế 1. Trong khi đó, COPD lại là nguyên nhân gây tử
vong đứng thứ ba trên thế giới năm 2019 2.

Một trong các loại thuốc chủ yếu để điều trị và cải thiện triệu chứng của bệnh
hen suyễn và COPD là hoạt chất thuộc nhóm corticosteroid (ICS) 3. Corticosteroid,
được phát hiện vào năm 1949, và đã được đưa vào sử dụng để điều trị cơn hen cấp
tính vào năm 1956 4. Steroid có thể ảnh hưởng tích cực đến cả ba khía cạnh chính
của mạch máu và q trình tái tạo đường thở trong bệnh hen suyễn: giãn mạch, tăng
tính thấm thành mạch và hình thành mạch 5. Hiệp Hội Sáng Kiến Toàn Cầu về Hen
Phế Quản (Global Initiative for Asthma - GINA) cũng khuyến cáo rằng tất cả người
lớn và thiếu niên bị hen nên được điều trị với thuốc kiểm sốt hen có chứa ICS hoặc
ICS kết hợp với các thuốc khác để làm giảm nguy cơ đợt kịch phát nặng và kiểm
soát triệu chứng 6.
Liệu pháp corticosteroid được sử dụng dưới dạng thuốc hít định liều vì
phương pháp này có các ưu điểm sau: tập trung nồng độ tại chỗ cao nên sử dụng
liều lượng thuốc ít, đạt tác dụng nhanh và ít tác dụng phụ do sự hấp thu tồn thân 7.
Beclomethason dipropionat thuộc nhóm Steroid là một trong những hoạt chất phổ
biến được lựa chọn để sử dụng điều trị bệnh hen suyễn và COPD 8. Một số sản
phẩm thuốc hít phân liều chứa Beclomethason là QVAR ® (chứa hoạt chất
beclomethason dipropionat) hay Beconase AQ ® (chứa hoạt chất beclomethason
dipropionat monohydrate) đã được FDA phê duyệt, hiện đang được kê toa rộng rãi
cho bệnh nhân để điều trị hen suyễn và COPD. Tuy nhiên, ở Việt Nam hiện nay, các
loại thuốc hít phân liều chứa hoạt chất nhóm corticosteroid như trên được sử dụng
hồn tồn là thuốc biệt dược gốc được nhập khẩu, vì thế giá thành rất cao, làm giảm
1

.


.

cơ hội tiếp cận thuốc của bệnh nhân bị hen suyễn và COPD để có thể duy trì cải
thiện chất lượng cuộc sống.

Trong năm 2002, FDA đã công bố một khung quy định về Quản lý chất lượng
theo thiết kế (QbD) đến năm 2013, FDA đã bắt buộc triển khai QbD cho sản xuất
dược phẩm. Quản lý chất lượng theo thiết kế (Quality by Design - QbD) là phương
pháp tập trung xây dựng chất lượng và đảm bảo chất lượng được duy trì ngay từ ban
đầu đến khi kết thúc quá trình sản xuất thay vì kiểm tra sau khi vận hành. Việc thực
hiện QbD có thể giảm thiểu sản phẩm lỗi và kém chất lượng, qua đó nâng cao hiệu
quả trong quá trình phát triển và sản xuất

9

. Vì vậy, việc ứng dụng cách tiếp cận

QbD cho việc nghiên cứu phát triển dược học cho thuốc hít phân liều là hồn tồn
cần thiết.
Do đó, dựa theo những thơng tin đã được tìm hiểu, đề tài “Nghiên cứu bào
chế thuốc hít phân liều chứa beclomethason dipropionat theo cách tiếp cận chất
lượng theo thiết kế - QbD” được thực hiện với mong muốn bổ sung một mảnh ghép
nhỏ vào bức tranh nghiên cứu thuốc generic của cộng đồng dược phẩm Việt Nam và
góp phần phát triển sản phẩm chất lượng phù hợp với mức sống, làm giảm nhẹ gánh
nặng y tế quốc gia.
Nội dung nghiên cứu cụ thể gồm:
Ứng dụng cách tiếp cận “Chất lượng theo thiết kế (QbD) để:
1. Xây dựng tiêu chuẩn cho thuốc hít phân liều chứa hoạt chất beclomethasone
dipropionat theo QbD.
2. Xây dựng công thức và quy trình bào chế thuốc hít phân liều chứa hoạt chất
beclomethason dipropionat.
3.

2

.


.

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về bệnh lý hô hấp: hen suyễn và tắc nghẽn phổi mãn tính
1.1.1. Bệnh hen suyễn
Hen suyễn được xem là bệnh viêm mãn tính của đường hơ hấp. Tình trạng
viêm dẫn đến tình trạng đường thở bị thu hẹp quá mức khi tiếp xúc với các tác nhân
gây bệnh cụ thể như vi rút, chất gây dị ứng và tập thể dục. Người bệnh sẽ xuất hiện
các triệu chứng như khó thở từng cơn, thở khị khè, tức ngực có hoặc khơng có kèm
theo phản xạ ho, tình trạng này thay đổi theo thời gian và cường độ của bệnh 6.
Bệnh hen suyễn khởi phát do sự hạn chế thơng khí trong đường thở như đã
trình bày, gây ra bởi các nguyên nhân sau:
-

Co thắt phế quản: trong cơn hen kịch phát cấp tính, xảy ra tình trạng co thắt cơ
trơn phế quản (co thắt phế quản) do dị ứng là kết quả của việc giải phóng các
chất trung gian phụ thuộc IgE từ các tế bào mast bao gồm histamine, tryptase,
leukotrienes và prostaglanding.

-

Phù nề đường hơ hấp: khi tình trạng viêm tiến triển hơn dẫn đến đường hô hấp
bị phù nề, viêm nhiễm, tăng tiết chất nhầy và hình thành các nút bịt kín bởi
chất nhầy, cũng như các thay đổi cấu trúc bao gồm phì đại và tăng sản cơ trơn
đường thở. Những thay đổi sau này có thể khơng đáp ứng với điều trị thông
thường.

-

Tăng đáp ứng đường hô hấp: một phản ứng quá mức của co thắt phế quản với
nhiều loại kích thích.

-

Tái cấu trúc đường hơ hấp: bao gồm màng dưới đáy dày lên, xơ hóa dưới biểu
mơ, phì đại và tăng sản cơ trơn đường thở, tăng sinh và giãn nở mạch máu,
tăng sản tuyến nhầy và tăng tiết dịch nhầy 10.
Theo GINA, ICS liều thấp cung cấp hầu hết lợi ích lâm sàng của ICS đối với

hầu hết bệnh nhân hen. Tuy nhiên, sự đáp ứng ICS thay đổi giữa các bệnh nhân, do
đó một số bệnh nhân có thể cần ICS liều trung bình nếu hen khơng được kiểm sốt
dù tn thủ tốt và kỹ thuật đúng với ICS liều thấp (có hay khơng có LABA). ICS
liều cao (kết hợp với LABA hay riêng lẻ) cần được cân nhắc với các lợi ích có thể
3

.


.

vì việc sử dụng nó lâu dài đi kèm với nguy cơ tăng các tác dụng phụ tại chỗ và tồn
thân. Đây là phân liều thấp, trung bình và cao cụ thể của Corticosteroid dạng hít đối
với người lớn và thiếu niên từ 12 tuổi và trẻ em từ 6 -11.
Bảng 1. 1. Liều corticosteroid dạng hít hàng ngày thấp, trung bình và cao 6
Corticosteroid dạng hít

Liều hàng ngày (µg)

Người lớn và thiếu niên (12 tuổi và lớn hơn)
Thấp
Beclometason dipropionat (pMDI, hạt tiêu chuẩn,
HFA)
Beclometason dipropionat (pMDI, cực mịn, HFA)
Budesonid (pMDI)
Fluticason furoat (DPI)
Fluticason propionat (DPI)
Fluticason propionat (pMDI, hạt tiêu chuẩn, HFA)
Mometason furoat (DPI)
Mometason furoat (pMDI, hạt tiêu chuẩn, HFA)
Trẻ em 6-11 tuổi

200-500

Trung
bình
>500-1000

Cao

100-200
200-400
100
100-250
100-250
200
200-400

>200-400
>400-800
100
>250-500
>250-500
200
200-400

>400
>800
200
>500
>500
400
>400

Beclometason dipropionat (pMDI, hạt tiêu chuẩn,
HFA)
Beclometason dipropionat (pMDI, hạt cực mịn *,
HFA)
Budesonid (DPI)
Budesonid (nebules)
Ciclesonid (pMDI, hạt cực mịn *, HFA)
Fluticason furoat (DPI)
Fluticason propionat (DPI)
Fluticason propionat (pMDI, hạt tiêu chuẩn, HFA)
Mometason furoat (pMDI, hạt tiêu chuẩn, HFA)

100-200

>200-400

>400

50-100

>100-200

>200

100-200
250-500
80
50
50-100
50-100
100

>200-400
>500-1000
>80-160
50
>100-200
>100-200
100

>400
>1000
>160
N.A

>200
>200
200

>1000

1.1.2. Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD)
Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính, hay viết tắt là COPD, là bệnh viêm phổi mãn
tính tiến triển ngày càng nặng và có thể đe dọa mạng sống người bệnh bệnh, gây
luồng khí bị tắc nghẽn từ phổi và các biến chứng nghiêm trọng. Các hoạt động gắng
sức hàng ngày, chẳng hạn như đi lên cầu thang ngắn, xách vali đến các hoạt động

4

.


.

nhẹ hàng ngày cũng có thể trở nên rất khó khăn đối với bệnh nhân khi tình trạng
bệnh dần xấu đi.
COPD được xác định bằng tình trạng tắc nghẽn luồng khí thở (airflow
obstruction) sau khi đã sử dụng thuốc dãn phế quản, tỷ lệ FEV1 (thể tích thở ra
gắng sức trong giây đầu) / FVC (dung tích sống gắng sức) sau sử dụng thuốc < 0,7.
Tỷ lệ này có thể hồi phục so với trước sử dụng thuốc và theo thời gian nhưng khơng
hồn tồn và thơng thường là tiến triển xấu dần 11.
Cơ chế bệnh sinh của COPD như sau: ban đầu là rối loạn chức năng thơng khí
kiểu tắc nghẽn, sau đó đến viêm mạn tính dẫn đến các thối biến cấu trúc, hình
thành triệu chứng với các mức độ khác nhau tùy vào thể trạng bệnh nhân. Theo
Dirkje S. Postma và cộng sự (2015) 12, khi xem lại giả thuyết Dutch, đã nhấn mạnh

3 vấn đề có liên quan tới việc quản lý và điều trị COPD, đó là: tính tăng phản ứng
của đường thở (hyperresponsiveness), viêm tăng bạch cầu ái toan (BCAT) và nhiễm
trùng.
Theo GOLD, ngoài LABA, LAMA thì ICS là phương pháp điều trị tiềm năng
cho bệnh nhân COPD ổn định gồm các hoạt chất: beclomethason, budesonid,
fluticason, triamcinolon.
1.2. Tổng quan về hoạt chất Beclomethason dipropionat (BDP)

Hình 1. 1. Cơng thức cấu tạo BDP
Tên IUPAC: [2-[(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-chloro-11-hydroxy10,13,16 trimethyl-3-oxo-17-propanoyloxy-6,7,8,11,12,14,15,16
octahydrocyclopenta- [a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] propanoate
Công thức: C28H37Clo7
5

.


.

Khối lượng: 521,042 g/mol
Cảm quan: tinh thể kết tinh màu trắng hoặc trắng ngà
Độ tan: không tan trong nước, tan trong aceton, ít tan trong ethanol (96%)
Beclomethason dipropionat là một tác nhân corticosteroid tổng hợp thế hệ thứ
hai và là chất diester của beclomethason, có cấu trúc tương tự như dexamethason 13.
1.2.1. Cơ chế tác dụng
Beclomethason dipropionat là một loại thuốc corticosteroid có tác dụng chống
viêm và co mạch được sử dụng để điều trị các quá trình viêm mãn tính như hen
suyễn, viêm mũi dị ứng, bệnh da liễu đáp ứng với corticosteroid. Khi sử dụng thuốc
hít chứa hoạt chất này, nó cải thiện chức năng phổi, giảm phản ứng quá mức của
đường thở và giảm mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng hen suyễn.

Các tình trạng viêm, bao gồm hen suyễn, bệnh da liễu và viêm mũi dị ứng, liên
quan đến việc kích hoạt phản ứng miễn dịch bởi các chất trung gian gây viêm.
Beclomethason dipropionat hoạt động bằng cách làm giảm các phản ứng viêm liên
quan đến bệnh hen suyễn, viêm mũi dị ứng, polyp mũi và da liễu đáp ứng với
corticosteroid. Nó ngăn chặn hoạt động của các tế bào viêm, chẳng hạn như tế bào
mast, bạch cầu ái toan, basophils, tế bào lympho, đại thực bào và bạch cầu trung
tính. Nó cũng ức chế việc giải phóng các chất trung gian gây viêm, chẳng hạn như
histamine, eicosanoids, leukotrienes và cytokine. Beclomethason dipropionat được
báo cáo là có hoạt tính tại chỗ mạnh trong khi có tác dụng toàn thân thấp 14.
1.2.2. Dược động học
Trong quá trình hấp thụ, beclomethason dipropionat trải qua quá trình thủy
phân nhanh chóng và rộng rãi qua trung gian của các esterase CYP3A để tạo thành
beclomethason -17-monopropionat (17-BMP), beclomethason -21-monopropionat
(21-BMP) và beclomethason (BOH). 17-BMP là chất chuyển hóa có hoạt tính chính
có hoạt tính chống viêm mạnh nhất. Khoảng 95% tổng lượng beclomethason
dipropionat được sử dụng qua đường miệng sẽ trải qua quá trình chuyển đổi hệ
thống trước để tạo thành 17-BMP trong phổi. 17-BMP đã được chứng minh in vitro

6

.


.

thể hiện ái lực liên kết với thụ thể glucocorticoid ở người, gấp khoảng 13 lần so với
dexamethason và gấp 25 lần so với beclomethason dipropionat 14.
1.2.3. Định tính
Theo Dược Điển Châu Âu EP10 13: Dùng phương pháp oxi hóa 25 mg mẫu.
Sử dụng một hỗn hợp gồm 1 mL natri hydroxit 1 M và 20 mL dung dịch (mẫu thử

hòa tan trong 20mL nước cất) để hấp thụ các sản phẩm cháy. Mang hỗn hợp thực
hiện phản ứng Clorid.
Hòa tan mẫu thử trong 2 mL nước với 2 mg clorua. Axit hóa bằng nitric lỗng
axit và thêm 0,4 mL dung dịch bạc nitrat. Lắc ống nghiệm và để thẳng đứng. Một
kết tủa trắng, đông đặc được tạo thành.
Ly tâm và rửa kết tủa ba lần, mỗi lần 1mL nước. Tiến hành thao tác này nhanh
chóng trong ánh sáng dịu, không quan tâm đến thực tế là phần nổi trên mặt giải
pháp có thể khơng trở nên hồn tồn rõ ràng. Bỏ kết tủa trong 2 mL nước và thêm
1,5 mL amoniac. Kết tủa dễ dàng hòa tan, ngoại trừ một vài hạt lớn tan chậm.
1.2.4. Định lượng
Theo Dược Điển Mỹ 15: Phương pháp Sắc Ký Lỏng Hiệu Năng Cao (HPLC)
Cột: kích thước:  4 mm × 30 cm, Octadecyl silane liên kết với silicagel xốp
kích thước hạt 1.5-10 μm
Pha tĩnh: silica gel (octadecylsilyl) dùng cho sắc ký (5 μm)
Nhiệt độ: 35 ° C.
Đầu dò: 254nm
Pha động: Acetonitril và nước (60:40), thời gian lưu của beclomethasone
dipropionat và testosteron là khoảng 6 và 10 phút
Mẫu nội chuẩn: 1,2 mg/mL testosterone propionat trong metanol
Mẫu chuẩn gốc: 1,4 mg/mL USP beclomethason dipropionate trong metanol
Mẫu chuẩn: 0,7 mg/mL USP beclomethasone dipropionate và 0,6 mg/mL USP
testosterone Propionate được pha chế như sau: hút 4,0 mL mẫu chuẩn gốc vào bình
và thêm 4,0 mL mẫu nội chuẩn.
Thể tích tiêm: 5–25 µL
7

.


.

Kết quả: Tính phần trăm hàm lượng mẫu thử theo hàm lượng chất chuẩn được
công bố như sau:
% BCM = (RU/RS) x (CS/CU) x 100
RU : tỷ lệ chiều cao đỉnh của beclomethason dipropionat với chất chuẩn nội trong
mẫu thử
RS: tỷ lệ chiều cao đỉnh của beclomethason dipropionat với chất chuẩn nội trong
mẫu chuẩn
CS: nồng độ beclomethason trong mẫu chuẩn (mg/mL)
CU: nồng độ beclomethason trong mẫu thử (mg/mL)
1.3. Tổng quan về thuốc hít phân liều
Thuốc hít theo liều định lượng (MDI) đầu tiên được phát triển vào năm 1956
bởi phòng thí nghiệm Riker 16. Thuốc hít phân liều gồm có hai phần chính: phần
thiết kế ống hít và cơng thức bào chế. Phần ống hít bao gồm bình đựng (nhơm hoặc
thủy tinh dẻo), van phân liều, đầu phun và đối với MDI hiện đại hơn thì có thêm bộ
đếm liều. Bên cạnh đó, cơng thức thuốc chủ yếu bao gồm khí đẩy, thuốc và các tá
dược khác. Hiện nay, hệ khí đẩy HFA cho hiệu quả điều trị khi sử dụng MDI trên
bệnh nhân hen suyễn và COPD tương tự như khi sử dụng khí đẩy CFC. Tuy nhìn bề
ngồi các thuốc hít MDI hiện nay khơng có sự thay đổi nhiều nhưng đang có những
thay đối đáng kể về mặt cơng nghệ sản xuất, thiết kế ống hít và cơng thức bào chế
cho thế hệ MDI tiếp theo 17.

Hình 1. 2. Sơ đồ cấu tạo thuốc hít phân liều áp suất cao 18
8

.


.

Hình 1. 3. Các thành phần chính của thuốc hít phân liều có áp suất 18
1.3.1. Thuốc hít phân liều: cấu tạo và nguyên lý hoạt động
1.3.1.1. Van phân liều MDI
Chức năng cơ bản của bất kỳ van phân liều nào là đảm bảo rằng một lượng
công thức phù hợp (và lý tưởng là thuốc) được giải phóng khỏi ống đựng mỗi khi
bệnh nhân sử dụng thiết bị.
Van phân liều hoạt động như hai van riêng biệt, nằm ở hai đầu của buồng phân
liều. Van bên ngoài (ngăn hệ thống khí thốt ra ngồi) ở trạng thái đóng trong khi
hỗn hợp thuốc vào buồng phân liều. Sau đó, van bên trong đóng lại, phân phối một
liều với thể tích chính xác ra khỏi hỗn hợp thuốc trong bình chứa. Khi thể tích chính
xác đã được lấy mẫu, van bên ngồi mở ra, phân phối liều lượng với áp suất hơi của
chất đẩy. Sau đó van bên ngồi đóng lại và van bên trong mở lại, để chuẩn bị cho
liều tiếp

theo 17.

1.3.1.2. Chai đựng MDI
Chai đựng thường được làm từ kim loại như nhôm hoặc thép không gỉ, nhưng
chất liệu thúy tinh cũng có thể được sử dụng. Kích thước của chai phụ thuộc vào
kích thước của van được sử dụng cũng như tổng số liều được sử dụng. Thể tích chai
thông thường là khoảng 10 đến 20 mL. Gần đây mặt trong chai đựng được phủ
thêm một lớp vật liệu để giảm thiểu tương tác giữa hỗn hợp thuốc và chai do một số

9

.


.

thành phần trong cơng thức thuốc có khả năng dễ bị phân hủy khi tiếp xúc với nhôm
17

.
1.3.1.3. Đầu phun
Đầu phun gắn với van phân liều và phân tán hỗn hợp thuốc và trực tiếp phân

phối thuốc đến hệ hô hấp. Một số yếu tố của thiết kế đầu phun có thể ảnh hưởng đến
hiệu suất của pMDI bao gồm vật liệu của đầu phun, chiều dài và đường kính lỗ,
thiết kế miệng ống. Đường kính lỗ phun được xác định có ảnh hưởng đến sự tạo
thành chùm phun và sự lắng đọng ở phổi. Đường kính lỗ có thể dao động từ 0,14
mm đến 0,6 mm nhưng thường từ 0,25 mm đến 0,45 mm 17.
1.3.1.4. Khí đẩy
Trước đây khí đẩy được sử dụng trong pMDI là chlorofluorocarbon (CFC),
tuy nhiên do ảnh hưởng đến tầng ozon nên hiện nay người ta dùng
hydrofluoroalkans (HFAs) để thay thế. Bởi vì chúng có đặc tính vật lý gần giống
nhau, tuy nhiên HFAs phân cực hơn CFCs nhưng lại có độ tan thấp đối với một số
phân tử ưa nước và kỵ nước, dẫn đến độ tan của hỗn hợp thuốc với khí HFAs cần
phải được chú ý 17.
1.3.1.5. Cơng thức thuốc
MDI có thể được sản xuất dựa trên 2 dạng cơng thức đó là dung dịch và hỗn
dịch. So với công thức hỗn dịch, MDI dạng dung dịch có ưu điểm hơn là sự đồng
nhất khi phân liều (tức là, bệnh nhân không cần lắc lọ ngay trước khi sử dụng và
không lo ngại về tính đồng nhất liều dùng), kích thước tiểu phân khí dung mịn hơn
19

và có khả năng phân phối liều lớn hơn (tức là khối lượng tiểu phân mịn lớn hơn

trên mỗi lần kích hoạt) 20.
Dung mơi chính được sử dụng trong các cơng thức MDI là ethanol. Thơng

thường, nó được sử dụng trong công thức HFA để tăng khả năng hòa tan của thuốc
hoặc tá dược và tăng cường chức năng của van 21. Trong một nghiên cứu, Gupta và
cộng sự , cho thấy rằng khi nồng độ ethanol tăng từ 0% lên 20%, độ hòa tan của
beclomethason dipropionat (BDP) tăng tuyến tính trong HFA 134a 22. Khi nồng độ
ethanol tăng, áp suất hơi của hỗn hợp thuốc giảm ảnh hưởng đến quá trình phân tán
10

.


.

thành các hạt khí dung mịn. Lực phân tán giảm dẫn đến sự gia tăng phân bố kích
thước hạt khí dung ban đầu. Điều này dẫn đến các hạt lớn cịn sót lại lớn hơn sau
khi các hạt mịn đã bay hơi. Ngoài ra, các hạt lớn hơn gây ra sự lắng đọng trong
miệng và cổ họng. Do đó, nồng độ ethanol tăng lên dẫn đến giảm tỷ lệ hạt mịn và
khối lượng hạt mịn trong mỗi liều, gây ra sự lắng đọng trong miệng và hầu họng 21.
1.3.2. Ưu điểm của dạng bào chế thuốc hít phân liều
So với các dạng bào chế khác, dạng bào chế thuốc hít phân phối thuốc tác trực
tiếp tới cơ quan mục tiêu (phổi), vì vậy liều sử dụng thấp hơn so với liều dùng của
dạng thuốc uống hoặc tiêm, nhờ vậy hạn chế được tác dụng không mong muốn của
thuốc 23,24. Đồng thời nhờ cơ chế tác dụng tại chỗ, thuốc trực tiếp đến đích tác động,
khởi phát tác dụng nhanh chóng, giúp bệnh nhân chống lại sự xuất hiện bất ngờ của
các đợt khó thở.
Thuốc hít định liều QVAR ® đã tiếp cận phương pháp mới, xây dựng công
thức dạng dung dịch, thay thế khí đẩy CFC bằng HFA đã cải thiện được liều lượng
hạt mịn có nồng độ thuốc trong công thức thấp hơn, tăng khả năng dung nạp và tăng
tỷ lệ hiệu quả điều trị, các tác dụng phụ do sự lắng đọng của thuốc trong đường thở
ít hơn 25,26.
So với các dạng thuốc hít khác, pMDI có nhiều ưu điểm như nhỏ gọn, dễ

mang theo, và sử dụng nhanh chóng khi cần, thích hợp cho các trường hợp khẩn
cấp. Trong nhiều trường hợp, MDI được đánh giá là ít tốn kém hơn và có khả năng
lắng đọng phổi rất cao (50%) 27. Ngồi ra, MDI cịn là một thiết bị đa liều, có thể
cung cấp một liều lượng thuốc chính xác cho bệnh nhân 28.
1.4. Tổng quan về chất lượng theo thiết kế (QbD) đối với dược phẩm
1.4.1. Bối cảnh ra đời của QbD
Chất lượng theo thiết kế (QbD) là một khái niệm đầu tiên được phát triển bởi
tiến sĩ Joseph M. Juran 29. Kể từ đó, phương pháp chất lượng theo thiết kế (QbD) trở
thành một thuật ngữ quan trọng và được sử dụng rộng rãi trong hệ thống kiểm soát
chất lượng ngành dược. Năm 2002, Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm
(FDA) đã công bố đề án: “cGMP cho thế kỷ 21: tiếp cận quản lý rủi ro” 9. Hướng
11

.


.

dẫn này tập trung vào QbD đã đóng góp cho sự hiện đại hóa của ngành cơng nghiệp
dược phẩm và có cái nhìn xa hơn cách tiếp cận truyền thống của phương pháp chất
lượng theo kiểm tra (Quality by Test- QbT). Ngoài ra, ba tài liệu hướng dẫn quan
trọng được ban hành, thuộc về ICH (International Conference on HarmonizationH Hội Nghị Quốc Tế về hợp lý hóa các thủ tục đăng ký dược phẩm) bao gồm: Phát
triển dược phẩm Q8 và Quản lý rủi ro chất lượng Q9 (năm 2005) và Hệ thống Chất
lượng Dược phẩm ICH Q10 (năm 2008) 30, 31,32. Những hướng dẫn cùng được triển
khai cung cấp một hệ thống khoa học về đảm bảo và phát triển nâng cao chất lượng
trong ngành dược phẩm.
Vào năm 2013, FDA đã bắt buộc triển khai QbD trong suốt quá trình thiết kế
phát triển sản phẩm. Cho đến hiện nay, các DRA toàn cầu - bao gồm FDA, Cơ quan
đánh giá thuốc Châu Âu - EMEA (European Medicines Evaluation Agency) 13, Cơ
quan thiết bị y tế và dược phẩm Nhật Bản - PDMA (Japan’s Pharmaceutical and

Medical Devices Agency), và Bộ An Toàn Thực Phẩm và Dược Phẩm Hàn Quốc KMFDS (Korean Ministry of Food and Drug Safety) – đều cố gắng chứng minh
QbD được sử dụng trong quá trình phát triển để đảm bảo chất lượng sản phẩm ở
giai đoạn phê duyệt 33.
1.4.2. Vai trò và mục tiêu của QbD
1.4.2.1. Vai trò của QbD:
QbD đảm bảo thiết kế một sản phẩm theo cách để đáp ứng nhu cầu của người
bệnh và yêu cầu để có hiệu năng tốt hơn. Việc triển khai QbD và thiết kế quy trình
được thực hiện để đáp ứng các CQAs của sản phẩm một cách nhất quán. Qua đó,
ứng dụng QbD giúp nhà sản xuất dễ dàng đạt được sự hiểu biết về ảnh hưởng của
các thơng số quy trình và của ngun liệu đến chất lượng của sản phẩm. Các nguồn
biến thiên quan trọng của quy trình được kiểm sốt và xác định bằng các chiến lược
kiểm soát phù hợp. QbD đảm bảo giám sát quy trình liên tục và quy trình được cập
nhật liên tục để duy trì chất lượng một cách nhất quán theo thời gian.
1.4.2.2. Mục tiêu của QbD:
Các mục tiêu của phương pháp tiếp cận theo QbD bao gồm:
12

.