hướng dẫn lựa chọn kháng sinh

Hướng dẫn lựa chọn kháng sinh
Sự phân phối tại mô và nồng độ tại vị trí mục tiêu
DS Hoàng Thị Vinh
Khoa Dược - BV Từ Dũ
Tóm tắt
Để đạt hiệu quả điều trị, các kháng sinh phải có hoạt tính kháng khuẩn và đạt
đủ nồng độ tại vị trí nhiễm trùng. Như vậy, sự phân phối của kháng sinh và nồng
độ đạt được tại mô là những yếu tố quan trọng quyết định hiệu quả của kháng sinh.
Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến việc kháng sinh có đến được vị trí nhiễm trùng hay
không. Bài viết này bàn luận về những yếu tố đó (ví dụ: đặc điểm sinh hoá và lý
hoá cơ bản của màng tế bào, các chất vận chuyển trung gian, sự gắn kết với protein
trong huyết tương và tại mô, lưu lượng máu, tình trạng viêm nhiễm), và vai trò của
sự giảm phân phối tại mô trên kết cuộc điều trị của bệnh nhân với nhiều loại nhiễm
trùng khác nhau. Nồng độ thuốc tại vị trí mục tiêu dưới mức tối ưu có thể liên quan
đến những trường hợp nhiễm trùng như vậy, điều này có thể giải thích cho kết cuộc
trị liệu kém. Do đó, các tác giả bài báo đã tổng hợp và tóm tắt y văn về nồng độ
kháng sinh ở dạng tỷ lệ giữa vị trí mục tiêu và trong huyết thanh, cung cấp những
thông tin thiết thực như một hướng dẫn để lựa chọn kháng sinh.
Mục tiêu của bất kỳ chế độ liều kháng sinh nào là đạt được nồng độ có hiệu
quả tại vị trí nhiễm trùng, nhờ vậy có thể loại trừ vi khuẩn gây bệnh. Có nhiều yếu
tố cần được xem xét khi lựa chọn loại kháng sinh cũng như liều lượng (ví dụ: loại
vi khuẩn, mức độ nhạy cảm của vi khuẩn, sự phát triển đề kháng, và tác dụng có
hại của thuốc). Tuy nhiên, vị trí nhiễm trùng và sự phân phối của kháng sinh ở
dạng tự do, không liên kết đến vị trí đó cũng quan trọng không kém. Quá trình phân
phối của thuốc đến vị trí tác động là cầu nối giữa dược động học và dược lực học.
Vì phần lớn các nhiễm khuẩn xảy ra ở mô, sự phân phối thuốc đến mô và nồng độ
thuốc đạt được tại vị trí mục tiêu đã trở thành những yếu tố cơ bản quyết định hiệu
quả của kháng sinh. Mục tiêu của bài báo này là cung cấp những dữ liệu về nồng
độ tại mô của kháng sinh - điều này liên quan tới sự phân phối thuốc tại mô, và
mối liên hệ giữa nồng độ tại mô với kết cuộc trị liệu.
Sự phân phối thuốc tại mô

Sự khuyếch tán: chủ động hay thụ động
Có nhiều yếu tố điều hòa ảnh hưởng đến sự phân phối đến mô của kháng
sinh, những yếu tố này được mô tả trong Bảng 1. Phần lớn các thuốc, trong đó có
kháng sinh, cần được vận chuyển từ máu đến vị trí mô mục tiêu mới có thể có tác
dụng.Một khi thuốc đi vào hệ tuần hoàn, thuốc dễ dàng đi qua màng tế bào để đến
mô bằng cách khuyếch tán chủ động hoặc thụ động.
Sự khuyếch tán thụ động được quyết định bởi đặc điểm sinh hóa và lý hóa
của màng tế bào. Một trong những yếu tố quyết định là tính tan trong lipid của
kháng sinh. Trong trường hợp nhiễm trùng trên hệ thần kinh trung ương, độ hòa tan
cao trong lipid tại pH sinh lý sẽ lý giải cho thể tích phân phối lớn và sự khuếch tán
qua hàng rào máu - não nguyên vẹn của các kháng sinh như nhóm fluoroquinolone,
rifamycin và metronidazole; kết quả là những thuốc này thấm vào não đáng kể và
nồng độ thuốc đạt được tại mục tiêu cao hơn. Hơn nữa, những thuốc tan trong lipid
như nhóm fluoroquinolone, chloramphenicol, và rifampin có thể dễ dàng khuếch
tán qua màng tế bào ở dạng không ion hoá. Ngược lại, các kháng sinh nhóm β-
lactam và aminoglycosid bị ion hoá mạnh ở pH sinh lý, do đó chúng trở nên thân
nước và sự phân phối qua màng lipid không phân cực bị hạn chế.
Khối lượng phân tử của kháng sinh cũng quyết định sự phân phối tới mô. Sự
khuyếch tán của thuốc qua màng tế bào tỷ lệ nghịch với kích thước phân tử. Ví dụ,
vancomycin là một glycopeptid có kích thước lớn với khối lượng phân tử bằng
1449 Da. Mặc dù vancomycin thấm vào hầu hết mọi vùng của cơ thể, nồng độ tại
mô có thể biến thiên mạnh và tuỳ thuộc vào tình trạng viêm. Ở bệnh nhân không bị
viêm màng não, nồng độ vancomycin trong dịch não tuỷ thấp (0-3,45mg/L) và tỷ
lệ nồng độ trong dịch não tuỷ so với huyết thanh là 0:0,18. Tuy nhiên, nồng độ
vancomycin có thể tăng lên 6,4-11,1mg/L và tỷ lệ nồng độ tăng lên đến 0,36:0,48
khi những liên kết chặt chẽ, không thẩm thấu của hàng rào máu - não bị phá huỷ
đáng kể do viêm, chẳng hạn trong trường hợp viêm màng não. Một vấn đề khác
liên quan đến sự phân phối của vancomycin là vai trò của dexamethasone được sử
dụng thêm ở bệnh nhân viêm màng não. Phản ứng viêm khiến cho vancomycin
được phân phối nhiều hơn đến tế bào não, điều này cũng là một yếu tố quan trọng

đối với tình trạng bệnh và tỷ lệ tử vong của bệnh nhân. Hiệp hội các bệnh nhiễm
khuẩn Hoa kỳ đã khuyến cáo những người lớn bị viêm màng não khi sử dụng
dexamethasone, cần dùng thuốc mỗi 6 giờ trong 2 - 4 ngày và trước 10 - 20 phút,
hoặc ít nhất là đồng thời với liều đầu tiên của kháng sinh. Trên những nghiên cứu
lâm sàng, sử dụng dexamethasone làm giảm phù não, giảm áp lực nội sọ và tổn
thương thần kinh. Tuy nhiên, vấn đề đáng lo ngại là sử dụng dexamethasone ở
những bệnh nhân bị viêm màng não do pneumococcus đề kháng cao. Bằng cách
làm giảm phản ứng viêm, dexamethasone làm giảm sự thấm của vancomycin vào
dịch não tuỷ và trì hoãn thời gian để kháng sinh có tác dụng, điều này đã được ghi
nhận trên mô hình động vật.Với liều cao hơn, sự phân phối của vancomycin có thể
tránh khỏi tác động của dexamethasone. Tuy nhiên, những thử nghiệm đã công bố
không đánh giá kết cuộc của bệnh nhân nhiễm các chủng đề kháng có sử dụng thêm
dexamethasone.
Bên cạnh sự khuếch tán thụ động, khả năng thấm qua màng còn phụ thuộc
vào cơ chế vận chuyển qua chất trung gian. Đặc điểm quan trọng nhất của sự vận
chuyển qua chất trung gian là khi thuốc đạt nồng độ cao và hệ thống vận chuyển trở
nên bão hoà. Tuy nhiên, khi nồng độ kháng sinh thấp, lượng kháng sinh được vận
chuyển dường như tỷ lệ với nồng độ huyết thanh. Thuốc có thể là chất nền cho các
hệ thống vận chuyển (nhập bào và xuất bào), các hệ thống này tỏ ra hiệu quả trong
việc làm thuận lợi hoặc hạn chế sự phân phối thuốc vào mô. Ví dụ: trong nhiễm
khuẩn dịch não tuỷ, chất chuyên chở phụ thuộc năng lượng P - glycoprotein gắn
trên bề mặt tế bào biểu bì của đám rối màng mạch chịu tránh nhiệm đưa chọn lọc
một số thuốc như penicillin và cephalosporin ra khỏi dịch não tuỷ, điều này giải
thích cho việc thuốc tích tụ ít. Tuy nhiên, các kháng sinh nhóm fluoroquinolon chỉ
bị đào thải ở mức độ thấp bởi cơ chế xuất bào này, do đó thuốc vẫn duy trì đủ nồng
độ trong dịch não tuỷ.
Gắn kết với protein:
Sự gắn kết với protein huyết tương có thể ảnh hưởng đến nồng độ thuốc tại
mô. Tuy nhiên, tác động này đến nay vẫn chưa chắc chắn, vì người ta đã ghi nhận
được cả thành công lẫn thất bại về lâm sàng và vi sinh với những kháng sinh gắn

kết mạnh với protein. Trên thực tế, mức độ gắn kết với protein là một vấn đề đối
với nhóm β-lactam khi ổ nhiễm trùng nằm ở vị trí bị ảnh hưởng bởi các hàng rào
khuếch tán (ví dụ nhiễm trùng dịch não tuỷ). Trong những trường hợp này, chỉ có
thuốc ở dạng tự do, không gắn kết mới có thể khuếch tán vào hoặc ra khỏi mô và
thể hiện tác dụng. Những thuốc gắn kết mạnh với protein có thể bị hạn chế khuếch
tán qua thành tế bào do bản chất thân nước của protein và sự gia tăng kích thước
phân tử của thuốc sau khi gắn kết.
Mặt khác, sự gắn kết với protein có thể tác động lên diễn biến nồng độ thuốc
theo thời gian. Điều này được minh họa bởi diễn biến nồng độ theo thời gian ở tai
giữa của trẻ sau khi dùng 1 liều duy nhất ceftriaxone, một kháng sinh gắn kết mạnh
với protein. Tỷ lệ giữa nồng độ kháng sinh tại mô với nồng độ ức chế tối thiểu
(MIC) và thời gian trong đó nồng độ ở mức cao hơn MIC cho phép dự đoán hiệu
quả của kháng sinh. Mặc dù nồng độ của ceftriaxone trong huyết thanh giảm một
cách đáng kể, nồng độ tại mô trong dịch tai giữa vẫn cao hơn MIC trong một
khoảng thời gian kéo dài (T), cung cấp một thông số lý tưởng để dự đoán hiệu quả
của β-lactam (T>MIC). Thêm vào đó, người ta nhận thấy thời gian khởi phát hoạt
tính của kháng sinh cũng có thể bị kéo dài khi có mặt huyết tương như trong nghiên
cứu in vitro với daptomycin, mặc dù phổ kháng khuẩn của daptomycin trên vi
khuẩn gram (+) không khác biệt có ý nghĩa.
Sự tích tụ ở mô:
Ngoài việc gắn kết với protein, kháng sinh có thể gắn kết với các thành phần
của mô như màng tế bào, các cơ quan nội bào, các đại phân tử và các sản phẩm của
quá trình viêm. Gắn kết với mô trái ngược với gắn kết với protein huyết tương.
Thật vậy, trên bề mặt mô càng có nhiều vị trí để kháng sinh gắn kết, lượng kháng
sinh trong mô càng cao. Aminoglycosid gắn kết mạnh và không thuận nghịch với
các cơ quan nội bào; tuy nhiên, tác động trên hiệu quả không đáng kể vì quá trình
thấm qua màng tế bào xảy ra chậm và kém; và thiếu dạng tự do, không liên kết. Sự
gắn kết với các cơ quan nội bào của nhóm aminoglycoside có thể là nguyên nhân
chủ yếu gây ra độc tính khi thuốc đạt đến trạng thái bền vững và bắt đầu tích tụ
trong mô thận. Macrolide, azalide, và ketolide cũng có thể đạt nồng độ ở mô cao

hơn. Thực chất, những kháng sinh hướng mô này có nồng độ tại mô cao hơn trong
huyết tương. Hơn nữa, khả năng đạt được nồng độ tại vị trí nhiễm trùng có ảnh
hưởng sâu sắc trên hoạt tính kháng khuẩn, điều này giải thích vì sao nhóm kháng
sinh này có thể hoạt động ở đường hô hấp dưới ngay cả khi nồng độ huyết thanh
không vượt quá MIC.
Các yếu tố khác:
Các yếu tố khác như suy tuần hoàn hay viêm có thể có vai trò trong sự phân
phối ở mô. Đặc biệt, lưu lượng tuần hoàn kém có thể hạn chế thuốc đến mô. Hiện
tượng này xuất hiện ở những bệnh nhân bị viêm xương tuỷ. Trong trường hợp viêm
cấp và mãn, bệnh nhân cần được điều trị với liều cao hơn, trong thời gian dài hơn
do sự phân bố mạch kém tại vị trí nhiễm trùng (ví dụ như xương).
Tình trạng viêm có vai trò trong sự thâm nhập của kháng sinh vào dịch não
tuỷ trong trường hợp viêm màng não. Sự vận chuyển kháng sinh vào dịch não tuỷ
được kiểm soát bởi hàng rào máu - não, hàng rào này bao gồm các tế bào biểu mô
mao mạch liên kết chặt chẽ với nhau. Thuốc đi vào mô não bằng cách đi trực tiếp
qua các tế bào biểu mô mao mạch. Tuy nhiên, quá trình viêm làm thay đổi tính
thấm của hàng rào máu - não và làm tăng lượng thuốc đi vào não. Bên cạnh những
trường hợp viêm màng não, những dữ liệu mới hiện nay cho thấy nồng độ tại mô
có thể tăng lên nhờ các tế bào viêm khi sử dụng kháng sinh họ macrolide.
Azithromycin là một ví dụ về thuốc hướng mô - là những thuốc tập trung ở mô,
không phải trong huyết tương - sau khi dùng một liều. Azithromycin cuối cùng tập
trung ở mô, nhưng đầu tiên kháng sinh này kết tập với bạch cầu trung tính để được
phân phối đến vị trí nhiễm trùng. Bằng cách này, nồng độ macrolide ở một số tế
bào (ví dụ lớp dịch lót phế nang ở bệnh nhân viêm phổi) có thể cao hơn do sự vận
chuyển thuốc qua tế bào viêm.
Kết cuộc trị liệu
Để việc điều trị có hiệu quả, một số kháng sinh (như β-lactam) cần có nồng
độ tại mô cao hơn MIC (T>MIC) xác định được trên in vitro. Như vậy, hiệu quả
của kháng sinh phụ thuộc vào việc kháng sinh có đạt đủ nồng độ tại vị trí tác động
hay không. Những yếu tố khác cần xem xét khi có sự khác biệt giữa đáp ứng lâm

sàng và độ nhạy cảm xác định được trên thí nghiệm bao gồm: dược lý trị liệu (liều
kháng sinh hoặc khoảng cách liều dưới mức tối ưu), các đặc điểm của cơ thể (pH
thấp, nồng độ protein cao), và các yếu tố vi sinh. Những nghiên cứu gần đây cho
thấy nồng độ tại mô thực chất có thể khác và có giá trị tiên đoán kết cuộc trị liệu
cao hơn nồng độ trong huyết thanh. Nồng độ tại mô thấp cần được xem xét khi có
bất kỳ sự khác biệt nào giữa đáp ứng lâm sàng và độ nhạy cảm xác định được trên
thí nghiệm. Dữ liệu về tỷ lệ giữa nồng độ tại mô và nồng độ trong huyết thanh
ở Bảng 2 có thể cung cấp một số thông tin để lựa chọn kháng sinh trong một số
trường hợp nhiễm khuẩn.
Joukhadar và cộng sự đã làm rõ mối liên hệ giữa nồng độ tại mô thấp và kết
cuộc trị liệu ở những bệnh nhân bị sốc nhiễm khuẩn. Sáu bệnh nhân được chẩn
đoán sốc nhiễm khuẩn và nhóm chứng tương ứng về tuổi, giới tính bao gồm 6
người tình nguyện khỏe mạnh đã tham gia vào một nghiên cứu tiền cứu đánh giá
tính thấm vào mô của piperacillin liều duy nhất. Tất cả các bệnh nhân bị sốc nhiễm
khuẩn đã được xác định tìm nguyên nhân gây bệnh; vi khuẩn gram (-)
(Pseudomonas aeruginosa, Legionella spp), vi khuẩn gram (+) (Staphyllococcus
aureus, Streptococcus spp) và một trường hợp bội nhiễm nấm Candida đã được
xác định. Kết quả cho thấy nồng độ ở khoảng gian bào của mô mềm thấp hơn từ 5-
10 lần so với nồng độ huyết thanh (P < 0,03) khi sử dụng piperacillin liều duy nhất.
Nồng độ mục tiêu trung bình của piperacillin tại vị trí nhiễm trùng không bao giờ
vượt quá 11μg/mL, nồng độ này thấp hơn nồng độ ức chế tối thiểu, điều đó góp
phần vào sự thất bại trị liệu.
Tình trạng kháng sinh phân phối đến mô giảm quan trọng nhất đối với nhiễm
trùng ở những vị trí trong cơ thể (dịch não tuỷ, mắt) bị ảnh hưởng bởi hàng rào
khuếch tán. Vận chuyển chủ động là một ví dụ về cơ chế hàng rào dẫn đến nồng độ
tại mô của một số kháng sinh thấp hơn so với nồng độ trong huyết thanh. Cơ chế
này đã được mô tả trên cả in vitro và in vivo, và dường như là nguyên nhân của sự
thất bại trên lâm sàng trong trường hợp nhiễm trùng dịch não tuỷ và mắt. Nhiều
trường hợp thất bại kháng sinh ở những vị trí khác trong cơ thể được cho là do sự
giảm phân phối thuốc tại mô. Những trường hợp này bao gồm nhiễm trùng mô

mềm, viêm màng trong tim, nhiễm trùng tắc mạch, viêm xương tuỷ, viêm chân
răng, loét đường tiêu hoá, nhiễm trùng biểu bì, áp-xe, viêm tai, viêm lưỡi, viêm
xoang, viêm gan, nhiễm trùng đường tiểu, viêm vùng chậu, nhiễm trùng hô hấp và
nhiễm khuẩn huyết.
Tỷ lệ thất bại với vancomycin ở những bệnh nhân viêm màng trong tim,
nhiễm khuẩn huyết và viêm phổi do S.aureus nhạy/kháng methicillin
(MSSA/MRSA) cũng đã được báo cáo trong y văn và có thể là những ví dụ thêm
về sự giảm phân phối tại mô. Đặc biệt, có 2 nghiên cứu đã cho kết quả thất bại khi
điều trị viêm phổi do các chủng staphylococcus bằng vancomycin. Trong cả 2
nghiên cứu, tỷ lệ tử vong ở nhóm bệnh nhân sử dụng vancomycin cao hơn nhóm sử
dụng β-lactam. Thêm vào đó, những nghiên cứu so sánh linezolid với vancomycin
trong điều trị viêm phổi do MRSA đã chỉ ra rằng sự loại trừ vi khuẩn và tỷ lệ sống
sót trong số các bệnh nhân dùng linezolid cao hơn có ý nghĩa. Mặc dù thất bại điều
trị với vancomycin có thể là do MIC tăng và tỷ lệ vi khuẩn bị tiêu diệt giảm; tính
thấm vào mô kém, đặc biệt ở phổi, có thể góp phần gây ra sự thất bại này. Giả
thuyết này đã rút ra từ 30 bệnh nhân trải qua phẫu thuật cắt một phần phổi, phần
lớn do ung thư biểu bì phổi. Sau khi sử dụng vancomycin 1g liều duy nhất, nồng
độ thuốc đo được tại mô phổi thấp hơn MIC hoặc không xác định được. Sự giảm
nồng độ tại mô và lớp dịch lót biểu mô cho thấy cần có một lượng thuốc lớn hơn
tại vị trí nhiễm trùng đủ để thuốc có tác dụng. Trước vấn đề đặt ra về tính thấm của
vancomycin vào phổi và những hạn chế khác khi sử dụng thuốc này, hướng dẫn về
viêm phổi liên quan đến thông khí của Hội lồng ngực Hoa kỳ và Hội các bệnh
nhiễm trùng Hoa Kỳ đã đề nghị nồng độ đáy mới cho vancomycin (15-20μg/mL)
đủ để có hiệu quả điều trị các nhiễm khuẩn nặng. Tuy nhiên, hai nghiên cứu gần
đây đã đánh giá khuyến cáo này và kết luận rằng không có bằng chứng cho thấy
nồng độ đáy của vancomycin cao hơn có liên quan với kết cuộc điều trị. Các tác giả
cho rằng vancomycin kém hiệu quả có thể là do sự tăng MIC của vancomycin trên
MRSA phân lập được. Mặc dù sự đề kháng củaS.aureus đối với vancomycin là
một vấn đề lớn và không nên bỏ qua, sự phân phối thuốc đến vị trí nhiễm khuẩn
kém cũng có khả năng gây thất bại điều trị.

Kết luận
Tất cả các yếu tố góp phần vào sự phân phối tại mô ít nhiều đều có vai trò
trong việc phân phối kháng sinh đến vị trí nhiễm trùng. Nếu những yếu tố đó làm
giảm sự phân phối kháng sinh, nồng độ đạt được tại mô sẽ nằm dưới mức tối ưu.
Điều này có thể ảnh hưởng lên kết cuộc trị liệu của bệnh nhân, chẳng hạn như thất
bại điều trị trong một số bệnh nhiễm trùng. Trước đây, người ta chỉ dựa trên các
nguyên tắc dược lực học để dự đoán kết cuộc trị liệu, mặc dù sự thất bại về mặt lâm
sàng hay vi sinh có thể do nhiều yếu tố khác nhau (dược động học, dược lực học,
đặc điểm riêng của từng bệnh nhân, qui trình sử dụng, chế độ liều, sự đề kháng,…).
Cần có thêm nhiều nghiên cứu để đánh giá sự phân phối kháng sinh và vai trò của
các yếu tố này đối với kết cuộc lâm sàng hoặc vi sinh. Tuy nhiên, cho đến khi có
những số liệu mới hơn, chúng ta có thể dựa trên những số liệu đã có về nồng độ tại
mô để định hướng chế độ liều, đồng thời xem xét các yếu tố khác ảnh hưởng đến
kết cuộc trị liệu.