Nghiên cứu tình trạng hiv kháng thuốc trên bệnh nhân đang được quản lý điều trị arv phác đồ bậc 1 tại một số tỉnh, thành phố

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG
-----------------*-------------------

ĐỖ THỊ NHÀN

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG HIV KHÁNG
THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN ĐANG ĐƯỢC QUẢN LÝ ĐIỀU TRỊ ARV PHÁ
MỘT SỐ TỈNH, THÀNH PHỐ

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y TẾ CÔNG CỘNG

HÀ NỘI – 2014


1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƯƠNG
-----------------*-------------------

ĐỖ THỊ NHÀN

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG HIV KHÁNG
THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN ĐANG ĐƯỢC QUẢN LÝ ĐIỀU TRỊ ARV PHÁ

MỘT SỐ TỈNH, THÀNH PHỐ

Chuyên ngành: Y tế công cộng
Mã số:

62 72 03 01

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y TẾ CÔNG CỘNG
Người hướng dẫn khoa học:
GS.TS. Nguyễn Thanh Long
TS. Nguyễn Vân Trang

HÀ NỘI – 2014


LỜICAMĐOAN

Tôi

xincamđoansốliệutrong

ánl à

một

p h ầ n s ố l i ệ u t r o n g nghiêncứuvề: “Thựctrạng Cảnh báosớmH I V

kháng

thuốc

đề

tài

luận

tại

ViệtNam”

v à nghiêncứu“ T h e o dõisựxuấthiệncủaHIVkhángthuốctrênb ệ n h nhânđangđi
ềutrịARV phác đồb ậ c 1 t ạ i m ộ t s ố c ơ s ở đ i ề u t r ị H I V / A I D S ”
mà

tôi

là

một

t h à n h viên.TơiđãđượcChủnhiệmđềtàivàcácthànhviêntrongnhómnghiêncứu
đồngýcho phépsử dụng đề tài này trong luận án để bảovệ lấy bằng tiến s ĩ . C á c
số

l i ệ u , kết quả nêutrong luậnánl à

trung

thực

và

đ ư ợ c c ô n g b ố t r o n g b ấ t k ỳ cơngtrình nàokhác.

Tácgiảluậnán

ĐỗThịNhàn

chưatừng


LỜICẢMƠN

Tơi xintrântrọng bày tỏlịng biết ơn sâu sắc và cảm ơnc h â n
t h à n h t ớ i GS.TS. Nguyễn Thanh Long và TS. Nguyễn Vân Trang, những người
thầy, cơ cónhiềukiếnthức, giàukinh nghiệm đã tận tình giảng dạy,hướng dẫn
tôit r o n g s u ố t qtrìnhhọctập,thực hiện đềtàicũngnhưhồnthànhluậnán.
Tơix i n bày tỏl ị n g biếtơ n s â u s ắ c đ ế n BanG iám đ ố c , P h ò n g Đ à o t ạ o S a u
đại học, Viện Vệ sinh Dịch tễ trung ương đã ln tạo điều kiện và giúp đỡ tơi
trongsuốtqtrìnhhọctậpvàhồnthànhluậnán.
Tơi xin chân thành cảm ơn Ban Lãnh đạo và các đồng nghiệp, Cục
PhòngchốngH IV /A ID S , P h ò n g Đ i ề u t r ị v à c hă m s ó c H I V / A I D S , D ự á n L I F E G A P đ ã tạo điều kiện cho tơi tham gia, hỗ trợ nhiệt tình cho tơi thực hiện và hồnt h à n h nghiêncứuquantrọng
này.
Tơi xin được trân trọng cám ơn PGS.TS Trương Thị Xuân Liên, TS
MasayaKato- chuyêngia củaTổchức Y tếthếgiới tại Việt Nam, Ths NguyễnT h ị
M i n h Thu, TS Nguyễn Vũ Thượng, Ths Phạm Duy Quang, Ths Huỳnh Hoàng
Khánh Thưcùng toàn thể tập thể cán bộ tham nghiên cứu về các ý kiến đóng góp
trong lĩnh vựcnghiêncứudựphịngvàgiámsátHIVkhángthuốc.
Cuối cùng,tơi xin cảm ơn bố mẹ,chồng, các con, anh traiv à

n g ư ờ i thântronggia đình, bạn bè đã hết lịng ủngh ộ ,

động

những
viêntôi

t r o n g s u ố t q u á t r ì n h học tậpvà là động lực giúp tơi vượt qua những khó
khănđ ể đ ạ t đ ư ợ c k ế t q u ả k h o á họcvàhoànthànhluậnán.

Tácgiảluậnán

ĐỗThịNhàn


MỤCLỤC
ĐẶTVẤNĐỀ..........................................................................................................................1
CHƯƠNG1TỔNGQUAN....................................................................................................3
1.1. TìnhhìnhđiềutrịARVtrênthếgiới...............................................................................3
1.2. TổngquanvềHIVvàHIVkhángthuốc........................................................................5

1.2.1. TổngquanvềHIV...............................................................................................5
1.2.2. TổngquanvềthuốcARV.....................................................................................7
1.2.3. TổngquanvềHIVkhángthuốc...........................................................................9
1.3. TìnhhìnhdựphịngvàgiámsátHIVkhángthuốctrênthếgiới....................................15

1.3.1. CácchỉsốcảnhbáosớmHIVkhángthuốc(EWI)..............................................15
1.3.2. HIVkhángthuốcmắcphảitrênbệnhnhânđiềutrịARV....................................20
1.3.3. HIVkhángthuốcmắcphảitrênngườiđangđiềutrịARV..................................23
1.4. TìnhhìnhđiềutrịARVvàHIVkhángthuốctạiViệtNam...........................................27

1.4.1. TìnhhìnhđiềutrịARV......................................................................................27
1.4.2. TổngquanvềHIVkhángthuốctạiViệtNam......................................................29
CHƯƠNG2PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU.................................................................33
2.1. MơtảthựctrạngcảnhbáosớmHIVkhángthuốctạicơsởđiềutrịHIVcủamộtsố
tỉnh,thànhphố2010-2012................................................................................................33
2.1.1. Đốitượng,địađiểmvàthờigiannghiêncứu.....................................................33
2.1.2. Phươngphápnghiêncứu.................................................................................34
2.1.3. Thuthậpmẫu.....................................................................................................37
2.1.4. Xửlýsốliệu.......................................................................................................38

2.2. XácđịnhđặcđiểmHIVkhángthuốcvàmộtsốyếutốliênquantrênbệnhnhânđiềutrịA
RVphácđồbậc1...............................................................................................................40
2.2.1. Đốitượng,địađiểmvàthờigiannghiêncứu.....................................................40

-BệnhnhânđãđiềutrịtạiPKNT,sauđóngừngđiềutrị,nayđiềutrịlại.........................40
2.2.2. Phươngphápnghiêncứu.................................................................................41
2.2.3. Quytrìnhthựchiệnnghiêncứu........................................................................48
2.2.4. Quảnlý,xửlývàphântíchsốliệu..............................................................................56

2.3. Đạođứctrongnghiêncứu..........................................................................................56
CHƯƠNG3KẾTQUẢ........................................................................................................57
31.MơtảthựctrạngcảnhbáosớmHIVkhángthuốctại 42cơsởđiềutrịHIV/AIDS57
3.1.1. Kếtquảchung..................................................................................................57
3.1.2. ThựchànhkêđơnchuẩntheohướngdẫncủaBộYtế(EWI1)..............................58


3.1.3. Tỷlệbệnhnhânbỏđiềutrịtrongvịng12thángsauđiềutrịARVbậc1
(EWI2).......................................................................................................................59
3.1.4. Tỷlệbệnhnhânduytrìphác đồARVbậc1tạithờiđiểm12thángsauđiều

trịARVbậc1(EWI3)...................................................................................................60
3.1.5. Tỷlệbệnhnhântáikhámđúnghẹn(EWI4)........................................................61
3.1.6. ChỉsốcungứngthuốcARVliêntục(EWI5).......................................................62
3.1.7. TổnghợpcácphịngkhámcóítnhấtmộtchỉsốcảnhbáosớmHIVkháng
thuốckhơngđạtmụctiêucủaWHO.............................................................................62
3.1.5.CácchỉsốcảnhbáosớmHIVkhángthuốctại4cơsởđiềutrịtheodõiHIVkhángthu
ốctrênbệnhnhânđiềutrịARVphácđồbậc1
...................................................................................................................................
64
3.2. XácđịnhđặcđiểmHIVkhángthuốctrênbệnhnhânđiềutrịARV..............................65
3.2.1 ĐặcđiểmHIVkhángthuốctạithờiđiểmbắtđầuđiềutrịARV(T1).....................65
3.2.2. Đặctínhlâmsàng,miễndịchtạithờiđiểmkếtthúcnghiêncứu–12tháng
saukhiđiềutrịARV phácđồbậc1(T2)........................................................................70
3.2.3. ĐặcđiểmHIVkhángthuốctạithờiđiểmT1vàT2.............................................75
3.2.4. YếutốliênquanđếnđộtbiếnHIVkhángthuốctạithờiđiểmT1..........................88
CHƯƠNG4BÀNLUẬN......................................................................................................92
4.1. MơtảcácchỉsốcảnhbáosớmHIVkhángthuốctạicơsởđiềutrịHIV/AIDS................92
4.1.1. Thựchànhkêđơn(EWI1).................................................................................93
4.1.2. Tỷlệbệnhnhânbỏđiềutrịtrong12thángsauđiềutrị(EWI2)............................94
4.1.3. TỷlệduytrìphácđồARVbậc1sau12thángđiềutrị(EWI3)................................97
4.1.4. Tỷlệbệnhnhântáikhámđúnghẹn(EWI4)........................................................99
4.1.5. Cungứngthuốcliêntục(EWI5).....................................................................102
4.2. ĐặcđiểmHIVkhángthuốctrênbệnhnhânđiềutrịARVphácđồbậc1......................104
4.2.1TìnhtrạngHIVkhángthuốctrướckhibắt đầuđiềutrịARV.............................104
42.2TìnhtrạngHIVkhángthuốctạithờiđiểm12thángsauđiềutrịARVbậc1109
4.2.3. Y ếutốảnhh ư ở n g đ ế n xuấth i ệ n củađộtb i ế n H I V k h á n g thuốctại T2......119
4.2.4. Nhữnghạnchếcủanghiêncứu.......................................................................123
KẾTLUẬN.........................................................................................................................124
KHUYẾNNGHỊ................................................................................................................126
DANHMỤCCÁCCƠNGTRÌNHĐÃCƠNGBỐ...........................................................127

TÀILIỆUTHAMKHẢO..................................................................................................128
PHỤLỤC............................................................................................................................139


DANHMỤCCHỮVIẾTTẮT
Từviếttắt
HIV
AIDS

HAART
ARV
NNRTI
NRTI
PI
3TC
ABC
AZT
d4T
ddI
EFV
ETR
FTC
NVP
TDF
BN
KTC
DNA
RNA
RT
TAM

WHO
UNAIDS
TTYT

TừgốctiếngAnh
Humani m m u n o d e f i c i e n c y
virus
AcquiredImmunodeficienc
y
Syndrome
Highactiveantiretroviral
therapy
Antiretroviral
Nonnucleosider e v e r s e
transcriptasei n h i b i t o r s
Nucleosidereverse
transcriptaseinhibitors
Proteaseinhibitors
Lamivudine
Abacavir
Zidovudine
Stavudine
Didanosine
Efavirenz
Etravirine
Emtricitabine
Nevirapine
Tenofovir
Confidenceinterval
Deoxyribonucleicacid

Ribonucleicacid
Reversetranscriptase
Thymidineanalogue
mutations
WorldHealthOrganization
JointUnitedNations
ProgrammeonHIV/AIDS

NghĩatiếngViệt
Virusgâysuygiảmmiễndịchởngười
Hộichứngsuygiảmmiễndịchmắc
phải
Điềutrịkhángretrovirushoạttínhcao
Khángretrovirus
Nhómthuốc ứcchếmensaochép
ngượckhơngphảinucleoside
Nhómthuốc ứcchếmensaochép
ngượcnucleoside
Nhómthuốcứcchếprotease

Bệnhnhân
Khoảngtincậy

Gensaochépngược
Cácđộtbiếntươngtựthymidine
TổchứcYtếThếgiới
ChươngtrìnhHIV/AIDScủaLiên
hiệpquốc
Trungtâmytế

Từviếttắt
TTPCPC
HIV/AIDS
PKNT
PK
OR
PCR
TLVR
T1
T2

TừgốctiếngAnh

OddRatio
PolymeraseChainReaction

NghĩatiếngViệt
Trungtâmphòng,chốngHV/AIDS
Phòngkhámngoạitrú
Phòngkhám
Tỷsuấtchênh
Phảnứngchuỗitrùnghợp
Tảilượngvirút
Thờiđiểmbắtđầuđiềutrị
Thờiđiểmkếtthúcnghiêncứu


DANHMỤCCÁCBẢNG
Bảng1.1.

Bảng1.2.

Bảng1.3.
Bảng1.4.
Bảng1.5.

Bảng1.6.
Bảng1.7.
Bảng1.8.

Bảng1.9.

Bảng2.1.
Bảng2.2.
Bảng3.1.
Bảng3.2.

Bảng3.3.
Bảng3.4.
Bảng3.5.
Bảng3.6.
Bảng3.7.

Bảng
CácloạithuốcARVchínhvàcơchếtácđộng
Cácđ ộ t b i ế n v ớ i n h ó m N R T I v à t á c đ ộ n g k h á n g v ớ i c á
c
thuốcARVtrongnhóm
ĐộtbiếnvớinhómNNRTIvàkhả năngkhángthuốcARV
CácđộtbiếnvớinhómPIvàkhảnăngkhángvớicácthuốc

ARV
Cácc h ỉ s ố c ả n h b á o s ớ m H I V k h á n g t h u ố c t h e o k h u y
ến
cáocủaWHO
Phânb ố s ố c ơ s ở đ i ề u t r ị H I V t h e o k ế t q u ả c á c E W I s d o
WHOkhuyếncáotheokhuvực,2004-2009
Tỉlệhiệnm ắ c HIVkhángth uố c trướckhibắtđầuđi ều tr ị
ARVtrongcácđiềutracủaWHO,2007-2010
Tìnht r ạ n g H I V k h á n g t h u ố c m ắ c p h ả i t ạ i t h ờ i đ i ể
mkết
thúc
Phânb ố đ ộ t b i ế n H I V k h á n g t h u ố c ở n h ữ n g n g ư ờ i k h ô n g
đạtđ ư ợ c n g ư ỡ n g ứ c c h ế H I V s a u đ i ề u t r ị A R V 12 t h á n g ,
theovùngvà nhómthuốc
Sốb ệ n h á n v à b á o c á o t ì n h h ì n h t ồ n k h o t h u ố c đ ư ợ c t h u
thậpchotừngchỉsốtheocácnăm
CáchtínhcácchỉsốcảnhbáosớmHIVkhángthuốc
Sốbệnhnhânđược thu t h ậ p của mỗichỉsốcả nh báos ớm
HIVkhángthuốctheotừng năm
Tỷl ệ b ệ n h n h â n b ỏ đ i ề u t r ị s a u 1 2 t h á n g đ i ề u t r ị A
RV
(EWI2)quacác năm
TỷlệbệnhnhânduytrìphácđồARVbậc1tạithờiđiểm
12thángsau điềutrịARVbậc 1quacácnăm
Tỷlệbệnhnhântáikhámđúnghẹnquacácnăm
Tổngh ợ p c á c p h ò n g k h á m c ó c h ỉ s ố c ả n h b á o s ớ m H I V
khángthuốckhôngđạtmụctiêucủaWHOnăm2010
Tổngh ợ p c á c p h ò n g k h á m c ó c h ỉ s ố c ả n h b á o s ớ m H I V
khángthuốckhôngđạtmụctiêucủaWHOnăm2011
Tổngh ợ p c á c p h ị n g k h á m c ó c h ỉ s ố c ả n h b á o s ớ m H I V

khángthuốckhôngđạtmụctiêucủaWHOnăm2012

Trang
8

10
11
11

16
17
21

23

24
36
39
57
59

60
61
62
63
63


Bảng3.8.
Bảng3.9.

Bảng3.10.
Bảng3.11.
Bảng3.12.
Bảng3.13.
Bảng3.14.
Bảng3.15.
Bảng3.16.
Bảng3.17.
Bảng3.18.
Bảng3.19.

Bảng3.20.
Bảng3.21.
Bảng3.22.

Bảng3.23.
Bảng3.24.
Bảng3.25.
Bảng3.26.

Bảng3.27.

Bảng3.28.
Bảng3.29.
Bảng3.30.

Kếtq u ả c ản hb áo s ớ m H I V k há ng t h u ố c t ại 4P K N T t h ự c
hiệntheodõiHIVkhángthuốc
ĐặcđiểmnhânkhẩuhọcBNtheodõiHIVkhángthuốc
Đặcđiểmlâmsàng,miễndịchcủabệnhnhântạithờiđiểm

T1
ĐiềutrịlaotạithờiđiểmT1
TiềnsửđiềutrịARV
PhânbốphácđồđiềutrịARVtạithờiđiểmT1
TảilượngHIV tạithờiđiểmT1
GiaiđoạnlâmsàngtạithờiđiểmT2
PhânloạitếbàoCD4tại thời điểmT2
PhânbốphácđồARVđiềutrịtạithờiđiểmT2
Tìnhhìnhtái khámgiữaT1vàT2
MứcđộtnthủvềtỷlệsốviênthuốcARVđãuốngtrong
vịng3 0 n g à y trướct h ờ i đ i ể m k ế t t h ú c nghiên c ứ u t ạ i c á c
PKNT
PhânbốbệnhnhâncóđộtbiếnHIVkhángthuốctạiT1
Đặcđiểmnhânkhẩu,miễndịchvàtảilượngHIVtrênbệnh
nhâncóđột biếnHIVkhángthuốctạiT1
Cácđ ộ t b i ế n H I V k h á n g t h u ố c v à m ứ c đ ộ n h ạ y v ớ i c á
c
thuốcA R V t r ê n b ệ n h n h â n c ó đ ộ t b i ế n H I V k h á n g t h u ố c
tạithờiđiểmT1
Tổngh ợ p s ố b ệ n h n h â n đ ư ợ c đ á n h g i á v ề t ì n h t r ạ n g H I V
khángthuốctạithờiđiểmT2
Tổnghợp bệnhnhâncóđộtbiếnHIVKTtạiT1vàT2
Mộts ố đ ặ c đ i ề m t r ê n b ệ n h n h â n c ó đ ộ t b i ế n H I V k h á n g
thuốctạiT1vàđạtdựphòngHIVkhángthuốctạiT2
Mộts ố đ ặ c đ i ể m c ủ a b ệ n h n h â n c ó đ ộ t b i ế n H I V k h á n
g
thuốctạiT2
Dựb á o m ứ c đ ộ k h á n g v ớ i t h u ố c A R V c ủ a c á c đ ộ t b i ế
n
HIVkhángthuốctạithờiđiểmT

Yếutốliên quanđếnđộtbiếnHIVkhángthuốctạiT1
Yếutốliên quanđếnđộtbiếnHIVKTtíchlũytạiT2
YếutốliênquanđếnđộtbiếnHIVKTmớitạiT2

64
66
67
68
68
69
69
71
71
73
73

74
75
76

77
79
81
82

84

87
88
89

90


DANHMỤCBIỂUĐỒ,SƠĐỒVÀHÌNH
Hình1.1.
Hình1.2.
Biểuđồ1.1.

Biểuđồ1.2.
Sơđồ2.1.
Sơđồ2.2.
Hình2.1.
Biểuđồ3.1.
Biểuđồ3.2.
Biểuđồ3.3.
Biểuđồ3.4.

Sơđồ3.1.
Biểuđồ3.5.
Biểuđồ3.6.
Biểuđồ3.7.
Biểuđồ3.8.
Biểuđồ3.9.
Biểuđồ3.10.
Biểuđồ3.11.

Biểuđồ,sơđồvàhình
Sựthayđổitỷlệsống(%)ởngườinhiễmHIVtrên25
tuổi
ChukỳnhânlêncủaHIV

Phânb ố c á c đ ộ t b i ế n H I V k h á n g t h u ố c t r ê n q u ầ n t
hể
nhiễmHIVtrước điềutrịARV,2007–2010
SốbệnhnhânđiềutrịARVquacác năm
SơđồthựchiệnnghiêncứutheodõiHIVkhángthuốc
Sơđ ồ l ấ y mẫu,v ậ n c h u y ể n v à xử l ý mẫu t r o n g nghiên
cứu
PhươngphápxácđịnhmứcđộkhángvớithuốcARV
Kếtquả chỉsốthực hànhkêđơnchuẩn–EWI1
TỷlệP K N T có c h ỉ s ố bỏ điều t r ị s au 12 t h á n g điều t r ị
ARV(EWI2)đạtmụctiêucủaWHOquacácnăm
TỷlệPKNTcó c h ỉ số b ệ n h nhânduytrìphác đồA R V
bậc1(EWI3)đạtmụctiêucủaWHOquacácnăm
Tỷl ệ P K N T c ó c h ỉ s ố b ệ n h n h â n t á i k h á m đ ú n g h ẹ
n
(EWI4)đạtmụctiêucủaWHOquacác năm.
SơđồnghiêncứutheodõiHIVkhángthuốc
SựthayđổicủatếbàoTCD4giữaT1vàT2
Phânb ố m ứ c t ả i l ư ợ n g H I V theo t ừ n g p h ò n g k h á m t ạ i
T2
PhânbốđộtbiếntrênbệnhnhâncóđộtbiếnHIVkháng
thuốctạithờiđiểmT1
CácchỉsốHIVkhángthuốctạithờiđiểmT2
PhânbốbệnhnhâncóđộtbiếnHIVkhángthuốctạiT2
Phânb ố đ ộ t b i ế n H I V k h á n g t h u ố c t h u ộ c n h ó m N R T I
trênbệnhnhâncóđộtbiếnHIVkhángthuốctạiT2
PhânbốđộtbiếnthuộcnhómNNRTI

Trang
4

6
20
27
50
53
54
58
59
60
61

70
72
74
78
80
83
85
86


1

ĐẶTVẤNĐỀ
Càng ngày càng có nhiều bằng chứng về hiệu quả điều trị bằng thuốc ARV
ởngười nhiễm HIV. Điều trị ARV không chỉ làm giảmt ỷ l ệ t ử v o n g v à
bệnh

tật

ở ngườinhiễm

trongcộng

đồng

dịchHIV,V i ệ t N a m
ARV

từ

cuối

đã
năm

HIV

mà

[100].
bắtđầu
2005và

cònlàm

giảm

T r o n g nỗlực
mởrộng

đặt

nhiễmH I V
giảmtác

chương

ra

mục

động

mới
của

t r ì n h điềut r ị

tiêuđạt

70%

n g ư ờ i n h i ễ m H I V đ ủ tiêu chuẩn điều trị được tiếp cận với điều trị vào năm
2015 (tương đương 105.000người) và đạt 80% vào năm 2020(tương đương
150.000n g ư ờ i ) [ 1 5 ] . K h i đ ộ b a o phủ điều trị ARV tăng lên, sự xuất hiện
và lan truyền kháng thuốc của HIV là điềukhông thể tránh khỏi [87]. HIV kháng
thuốc xuất hiện, đồng nghĩa là phác đồ ARVmà bệnh nhân đang điều trị thất bại cần
chuyển sang phác đồ ARV khác với chi phícao hơn. Bêncạnh đó,việc mở rộng
điềutrị ARV có thể dẫn đếnv i ệ c x u ấ t h i ệ n v à lan truyền của HIV kháng
thuốc do tuân thủ điều trị kém, hay gián đoạn điều trị vìnguồncung cấpthuốcARV

khơng

liêntục,

hoặc

dogiáms á t

HIV

k h á n g t h u ố c khôngđượcthựchiệnđầyđủdẫnđếnhạnchếhiệuquảcủađiềutrịARV[
82],[26].
Xét nghiệm về HIV kháng thuốc có giá thành cao và khơng được thực
hiệnthường quy ở hầu hết các nước có nguồn lực hạn chế, trong đó có Việt Nam.
Tuynhiên việc thu thập các chỉ số cảnh báo sớm HIV kháng thuốc thì có chi phí thấp
dễthực hiện, phản ánh được cơng tác dự phịng HIV kháng thuốc ở cả cấp độ
chươngtrình lẫn cấp độ cơ sở điều trị, đồng thời đưa ra các cảnh báo về nguy cơ xuất
hiệnHIV kháng thuốc. Bênc ạ n h đ ó , t h ự c t r ạ n g t ì n h t r ạ n g H I V
kháng

thuốc

trên

b ệ n h nhânđang điềutrị ARV sẽ cung cấpcác bằng

chứng chocáccant h i ệ p c ầ n đ ư ợ c thực hiện ở cả cấp độ cơ sở điều trị và cấp độ
chương trình điều trị nhằm tối đa hiệuquảcủađiềutrịARV.
Nhiều nước trên thế giới đã thực hiện các đánh giá về cảnh báo sớm
HIVkháng thuốccũng nhưtheo dõi sựx u ấ t h i ệ n c ủ a H I V k h á n g t h u ố c

trên


2

q u ầ n t h ể bệnhn hâ n đ i ề u t r ị ARVnhằmm ụ c đíchg i á m sáttình t r ạ n g H I V khán
gt h u ố c . Tạ i


Việt Nam chưa có một nghiên cứu nào phản ảnh thực trạng các yếu tố cảnh báo
sớmHIV kháng thuốc cũng như chưa có nghiên cứu theo dõi tiến cứu về tình trạng
HIVkháng thuốc trên bệnh nhân từ khi bắt đầu điều trị ARV. Việc đánh giá thực
trạngHIV kháng thuốc và cácyếu tốl i ê n q u a n đ ế n s ự x u ấ t h i ệ n c ủ a
H I V k h á n g t h u ố c l à rất quan trọng trong việc đưa ra các chiến lược tiếp
cận phù hợp nhằm mở rộngchươngtrìnhđiều trịARV hiệu quả.
Vìvậy,chúngtơitiếnhànhnghiêncứunàyvới2mụctiêusau:
1. MơtảthựctrạngcảnhbáosớmHIVkhángthuốctạicơsởđiềutrịHIVtại
mộtsốtỉnh,thànhphố2010-2012.
2. XácđịnhđặcđiểmHIVkhángthuốcvàmộtsốyếu tốliênquantrênbệnhnhân
điềutrịARVphácđồbậc1tạimộtsốcơ sởđiềutrị.


Chương1
TỔNGQUAN
1.1. TìnhhìnhđiềutrịARVtrênthếgiới
Điều trị kháng retro vi-rút HIV hoạt tính cao (HAART – highly active antiretroviral therapy) với sựkết hợpcủa 3loại thuốcA R V

cóhiệulực

ức

c h ế v i - r ú t cao đã được khuyến cáo vào năm 1996 [119]. HAART không những
kéo dài cuộcsống cho người nhiễm HIV mà còn giảm khả năng lây truyền HIV từ
người nhiễmHIV sang người khác, đặc biệt lây truyền qua quan hệ tình dục [32].
Vào cuối năm2012, khoảng 1,6t r i ệ u n g ư ờ i n h i ễ m H I V ở c á c n ư ớ c
c ó t h u n h ậ p t h ấ p v à t r u n g b ì n h đã được tiếp cận với thuốc ARV so
với cuối năm 2011[ 1 0 8 ] . Đ â y
tiếpc ậ n

với

điều

trị

là

ARV

nămcó

caonhất

s ố người nhiễm HIV được
từ

trước

đến

nay.

V à o năm2002, chỉ có khoảng 300.000 người ở các quốc gia cót h u n h ậ p t h ấ p
v à t r u n g bình được tiếp cận với điều trị ARV thì đến năm 2012, đã có đến 9,7
triệu ngườinhiễm HIV được điều trị ARV ở các quốc gia này [108]. Châu Phi là khu
vực có sốngườinhiễmHIVđượcđiềutrịARV caonhất–khoảng7,5triệu.
Việc mởrộng tiếp cận điềutrị ARV khác nhau giữa các khu vực.C h â u
P h i vẫnlà khu vực dẫn đầutrong việc tăng số người nhiễmH I V
tiếpcận

với

đ i ề u trị ARV. Đây là khuv ự c

chỉ

chiếm

được
12%

d â n s ố t o à n c ầ u n h ư n g s ố n g ư ờ i n h i ễ m HIV lại chiếm đến 69% (65
–7 3 % ,

khoảng

23,4

triệu

người,

dao

động

từ22

t r i ệ u đến 24,7 triệu) số người nhiễm HIV trên tồn cầu [108]. Đơng và Nam Phi
có sốngười nhiễm HIV chiếm50% tổng số người nhiễmHIV trênt o à n c ầ u v à c ó
6 , 4 triệu người được điều trị ARV vào cuối năm 2012. Chương trình điều trị ARV
tạiNamPhilà lớn nhấtthếgiớiv ớ i
trịARV

2,2triệu

người

điều

v à o n ă m 2012. TiếptheoNam Phi, Zimbabwe và Kenya tiếptục là

quốcgia cós ố
2012v ớ i

khoảng

n g ư ờ i nhiễmHIV được điềutrị ARV tăng nhanh trong năm
90.000

người

m ớ i điềutrịARVởZimbabwevà65.000ngườiởKenya.
ChâuÁ c ũ n g l à k h u v ự c c ó s ố n g ư ờ i n h i ễ m H I V đ ư ợ c đ i ề u t r ị A R V t ă n g
nhanhtrong nhữngnămqua. Cuối năm2012có983.000 người nhiễmHIVđiềutr ị


ARV, tăng khoảng 100.000 người so với năm 2011. Ấn Độ và Thái Lan là hai
quốcgia có đóng góp lớn đối với việc mở rộng tiếp cận điều trị ARV tại khu vực này.
SốngườinhiễmHIVđiềutrịARVtạiTrungQuốctăng từ 126.000ngườinăm2011lên
154.000 người vào năm 2012. Campuchia, quốc gia đã đạt được độ bao phủ điều
trịARV là 80% vào năm 2011 đã tăng số người nhiễm HIV được điều trị ARV
lênkhoảng 50.000 người vào năm 2012. Các quốc gia khác trong khu vực, bao
gồmPapuaNewGuineavà ViệtNamcũngđãcósựnhảyvọttrongđiềutrịARV[108].
Nhờ tăng cường điều trị ARV và các phác đồ điều trị ngày càng tốt hơn, tỷ
lệsống ở người nhiễm HIV dần tăng lên.H ì n h 1 . 1 b i ể u d i ễ n s ự t h a y
đ ổ i t ỷ l ệ s ố n g được báo cáoở người nhiễm HIV tại Đan Mạch 1995-2005
(Lohse N -2007) [62].Điều trị càng sớm càng có hiệu quả, mặc dùt ỷ

lệ sống

ở n g ư ờ i n h i ễ m H I V k h ô n g thể tương đương ở người không nhiễm. Mặt
khác, khi thời gian sống được kéo dài ởnhững người được điềut r ị A R V , t á c
dụng

khơng

mong

muốncủa

các

thuốc

b i ể u hiệnngàycàngnhiều hơn.
Hình0.1.Sựthayđổitỷlệsống(%)ởngườinhiễmHIVtrên25tuổi
*Nguồn:theoLohseN.(2007)[62]

Khi việc điều trị ARV được mở rộng thì sự xuất hiện của HIV kháng
thuốc(HIVKT)làđi ều k h ô n g t hể tránh kh ỏi [87]. Tình t rạ ng nàycịnx u ấ t hiệnở c
ảc ác


trườnghợpđượcđiềutrịbằngphácđồkhángHIVchuẩnvàngườibệnhcótuânthủđiềutrịt
ốt[57].
1.2. TổngquanvềHIVvàHIVkhángthuốc
1.2.1. TổngquanvềHIV
HIV, tác nhân gây hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS), là
mộtRetrovirút thuộc họ Lentivirút. HIV có vật liệu di truyềnl à A R N , t r o n g
quá
t r ì n h nhânl ê n p h ả i t rả i quag i a i đ oạ n t r u n g g i a n p h i ê n m ã phânt ử t ừ A R N t h à
n h A D N sợi đôi nhờenzyme

phiên

mã

ngược

RT

(reverse

transcriptase)

củaH I V . D o đ ặ c tính này cũng như do tốc độ nhân lên nhanh, HIV có tỷ lệ đột
biến gen và mang tínhđa dạng di truyền cao. Có hai loại HIV-1 và HIV-2, trong đó
HIV-1 là tác nhân gâybệnh thường gặp nhất trên toàn thế giới, trong đó có Việt
Nam. HIV-2, chủ yếu lưuhành ở các nước châu Phi, ít gặp và có độc lực thấp hơn,
thời gian chuyển từ nhiễmvirút sanggiai đoạn bệnh dài hơnnhưng vẫncób i ể u
h i ệ n l â m s à n g ở g i a i đ o ạ n AIDS như HIV-1[17].HIV-1 và HIV-2 là các
retrovirus thuộc họ Retroviridae, tộcLentivirus. Đây là những virus có vỏ (vỏ ngoài
peplon và vỏ trong capsid), trong lõichứa 2 phân tử ARN đơn là bộ gen di truyền của
HIV (genome), có khả năng tíchhợp vào DNA của tế bàovật chủ. Điều này gây khó
khăn lớnc h o v ậ t c h ủ đ ể q u é t sạch virus, vì genome tiền virus có thể tồn tại
mà khơng bị hệ thống miễn dịch vàtránh được tác động của các chất kháng virus.
Virus hồn chỉnh có hình cầu đườngkính80-120nm.
Chukỳ nhânlên của HIV:
Xâmn h ậ p t ế b à o : HIV chỉ có thể nhân lên ở bênt r o n g t ế b à o
n g ư ờ i . Q u á trình này bắt đầuk h i h ạ t v i r u s v a v à o m ộ t t ế b à o
m à t r ê n b ề m ặ t c ủ a n ó c ó d ấ u ấ n CD4 (gọi là tế bào TCD4+). Các
gai trên bề mặt của hạt virus gắn vào CD4, với sựgiúp đỡ của các đồng thụ thể
CXCR4 và CCR5, và cho phép vỏ của virus hoà vàomàng tế bào.


Chu kỳ nhân lên của virút

RNA

Hạt virus mới
GắnHIV
lên tế bào đích
CCR5/CXCR4

Tế bào nhiễm

gp120

CD4

Protease
Nảy chồi và thoát ra khỏi tế bào

ARN HIV

Protein virút

Sao chép ngược

Genome ARN
Sao chép ADN từ ARN của virút

Integrase
DNA provirut
ADN virutù xen vào genome cua tế bào

Weiss, R. Nature, 2001

Hình1.2.ChukỳnhânlêncủaHIV

*Nguồn:theoWeissR.(2001)[98].

Saochépngược

vàtích

hợp:

Khi

đã

vàotrong

tế

bào,e n z y m e

s a o c h é p ngược của HIV sẽ chuyển ARN của virus thành ADN, để phù hợp với
vật liệu ditruyền của người. ADN này sẽ được vận chuyển vào nhânt ế b à o , n ơ i
n ó s ẽ đ ư ợ c ghép với ADN của người nhờ men tích hợp của HIV. Khi đã được
tích hợp, ADNcủaHIVđượccoilàtiền virus.
Saochépvàdịch

mã:Tiềnvirus

HIV

cót h ể

tồntại

trong

tế

b à o m ộ t t h ờ i gian dài. Nhưng khi tế bào được hoạt hố, nó sử dụng các đoạn
gen của HIV như làgen người. Đầu tiên, nó chuyển các gen này thành ARN thơng tin
(nhờ các enzymecủa người). Sau đóA R N t h ô n g t i n đ ư ợ c v ậ n c h u y ể n
ra

ngoài

nhân,

và

được

d ù n g nhưkhuônmẫuđểsảnxuấtcácproteinvàenzymecủaHIV
Lắp ráp, nảy chồi và trưởng thành.Trong các chuỗi ARN thơng tin được
tếbào sản xuất có các bản sao hoànc h ỉ n h c ủ a v ậ t l i ệ u d i t r u y ề n c ủ a
H I V . C h ú n g t ậ p hợp lại cùng với các protein và enzyme của HIV mới được
tạo

thành,

thành

một

hạtvirusm ớ i , s a u đ ó s ẽ n ả y c h ồ i v à đ ư ợ c g i ả i p h ó n g k h ỏ i t ế b à o . E n z y m e
protease


đóng vai trị sống cịn trong giai đoạn này, vì nó cắt các chuỗi protein dài thành
cácchuỗinhỏhơn,dùngcấutạonênlõicủavirustrưởngthành.
Các hạt virus trưởng thành mới đã sẵnsàng để gây nhiễm các tế bàok h á c
v à lạitiếptụcqtrìnhnhân lênmãi.Bằngcáchnày,virusnhanhchónglant rà n khắ
pcơ thể người. Khi một người đã bị nhiễmH I V , h ọ c ó

thể

truyềnHIV

cho

n g ư ờ i khácquacácdịchcơthể.
1.2.2. TổngquanvềthuốcARV
Các loại thuốc kháng retrovirút (ARV) hiện đang lưu hành có thể chia thành
6nhómdựavàocơchếtácđộngcủachúng.
Các nhóm thuốc ARV cổđiển:gồm 3 nhóm, hiệnđược sử dụng rộngr ã i
ở nhiềuquốc gia trong đóc ó V i ệ t
chép

ngược

inhibitors

nam:

(1)Nhómức

t ư ơ n g tự nucleoside(Nucleoside
–NRTI);

chế

mensao

reverset r a n s c r i p t a s e

( 2 ) N h ó m ứ c chế

mensaochépngượcnon-

nucleoside(Nonnucleosidereversetranscriptaseinhibitors–NNRTI);
(3)Nhómứcchếprotease(Proteaseinhibitors–PI).
Cácnhómthuốc

ARV

mới:Gồmnhómcác

chất

ứcchếxâmn h ậ p ( 3 t i ể u nhóm:ứcc h ế CD4,ứcchế đồngthụt h ể [C he mo ki ne r e c
e p t o r a nt ag on is ts –CRA],ứcchế

hồmàng

[Fusioninhibitors–

FI]);nhómứcchếtíchhợp( I n t e r g r a s e inhibitors–
II);vànhómứcchếtrưởngthành(MaturationInhibitors-MI).
Mỗinhómthuốcnàynhằmtớimộtbướckhácnhautrongchutrìnhsốngcủa
viruskhivirusgâynhiễmmộttếbàolymphoTCD4+h o ặ c mộttếbàođíchkhác.
CácthuốcARVchínhhiệnđangđượcsửdụngđượctrìnhbàytrongbảng1.1.


Bảng1.1.CácloạithuốcARVchínhvàcơchếtácđộng
Nhómthuốc

Thuốc
ức
chếmen phiên
mãngượcNRTI

Thuốc
ức
chếmen phiên
mãngượcNNR
TI

Thuốcứcchế
menprotease
(Proteaseinhi
bitor–PI)

Thuốcứcchếme

nintegrasegiúp
sátnhậpvirútvà
obộgentếbàođíc
h
Thuốcứcchế
hịamàng

Thuốc

Cơchếtácđộng

Lamivudin

3TC

Stavudin

d4T

Zidovudin

AZT

EmtricitabinDidanosi
n

FTC

Didanosin

DdI

Abacavir

ABC

Tenofovir

TFV

Nevirapin

NVP

Efavirenz

EFV

Delavirdin

DLV

Ritonavir

RTV

Saquinavir

SQV

Amprenavir

APV

Indinavir

IDV

Nelfinavir

NFV

Atazanavir

ATV

Lopinavir

LPV

Raltegravir

MK-0518

Elvitegravir

GS-9137

Enfuvirtide

T-20

Cạnhtranhvớicácnucleotit
tựnhiêngắnxenvàomạchDN
Ađangtổnghợp,ứcchếmenR
Tkéodàichuỗi.

GắntrựctiếpvàomenRTvà
ứcchếhoạtđộngcủamen.

Ứcchếmenproteasetham
giatrongqtrìnhtrưởngth
ànhcủavirút.

ỨcchếsựsátnhậpDNAvirútv
àoDNAbộgencủatếbàochủ.

Ngăn cản sựhịa màng
củavirútvàotếbàochủ

Hiện nay ở Việt Nam chỉ có 3 nhóm thuốc ARV đang sử dụng gồm NRTI,
baogồm các thuốc AZT, 3TC, d4T, ABC, TDF, nhóm thuốc NNRTI gồm NVP và EFV,cácthuốcnhómPIgồm
LPVvàRTV.