tóm tắt: Nghiên cứu vai trò chẩn đoán, tiên lượng của Angiopoietin-1 và Angiopoietin-2 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết

1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Nhiễm khuẩn huyết (NKH) là tình trạng nhiễm khuẩn toàn thân
nặng và là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu của
bệnh nhân điều trị tại khoa Hồi sức cấp cứu. Cấy máu vẫn là tiêu
chuẩn vàng để phát hiện mầm bệnh trong NKH. SEPSIS-3 (2016)
chú trọng đến những biểu hiện lâm sàng và xét nghiệm cơ bản trong
chẩn đốn sepsis mà khơng nhất thiết phải có tiêu chuẩn cấy máu
dương tính nhằm tránh bỏ sót những trường hợp NKH thực sự nhưng
khơng được chẩn đốn và điều trị kịp thời. Tuy nhiên cơ sở khoa học
chắc chắn để chẩn đoán sepsis ở một số trường hợp vẫn chưa thực sự
rõ ràng khi vận dụng sepsis-3.
Angiopoietin-1 (Ang-1) và Angiopoietin-2 (Ang-2) là một họ
các yếu tố tăng trưởng tạo mạch hoạt động có chọn lọc trên các tế
bào nội mơ, liên kết với cùng một vị trí của thụ thể Tie2 với ái lực
tương tự và được giải phóng trong q trình viêm. Trong đó, Ang-2
gây ra sự kích hoạt Tie2 qua trung gian Ang-1, ức chế phản ứng nội
mơ với các cytokine gây viêm và có tác dụng bảo vệ. Do vậy, việc
định lượng và theo dõi sự thay đổi nồng độ các dấu ấn sinh học này
có thể giúp chẩn đốn, phân độ nặng ở giai đoạn sớm và tiên lượng
cho bệnh nhân NKH.
Tại Việt Nam, hiện chưa tìm thấy nghiên cứu nào về hai dấu ấn
sinh học này ở bệnh nhân NKH. Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài
nghiên cứu: “Nghiên cứu vai trị chẩn đốn, tiên lượng của
Angiopoietin-1 và Angiopoietin-2 ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết”.
1. Mục tiêu nghiên cứu


2
- Khảo sát sự biến đổi nồng độ Angiopoietin-1, Angiopoietin-2
huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm

sàng ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết.
- Đánh giá giá trị chẩn đoán, tiên lượng tử vong của nồng độ
Angiopoietin-1 và Angiopoietin-2 huyết tương ở bệnh nhân nhiễm
khuẩn huyết.
2. Tính cấp thiết của đề tài
Vấn đề chẩn đoán sớm, tiên lượng bệnh nhân NKH rất quan
trọng, việc trì hỗn sử dụng kháng sinh hàng giờ sẽ làm tăng tỷ lệ tử
vong của bệnh nhân NKH. Ang-1 và Ang-2 hầu hết được sản xuất
một cách nhanh chóng trong một vài giờ đến 24 giờ sau khi có sự
xâm nhập của tác nhân gây bệnh vào cơ thể. Việc định lượng là hai
dấu ấn sinh học sẽ giúp bác sĩ lâm sàng có biện pháp can thiệp điều
trị sớm với các bệnh nhân NKH.
3. Những đóng góp mới của đề tài luận án
Nội dung đề tài luận án cho thấy nồng độ Ang-1 tăng dần từ thời
điểm T0, T3 và T7, nồng độ Ang-2 và tỷ lệ Ang-2/Ang-1 tăng tại thời
điểm T0 sau đó giảm dần tại thời điểm T3 và T7 (p < 0,05). Nồng độ
Ang-2 có tương quan nghịch với huyết áp động mạch trung bình (r = 0,42, p < 0,05) và số lượng tiểu cầu (r = - 0,23, p < 0,05) và tương
quan thuận với nồng độ bilirubin toàn phần (r = 0,37, p < 0,05), nồng
độ creatinin (r = 0,43, p < 0,05), nồng độ procalcitonin (r = 0,56, p <
0,05), nồng độ lactat (r = 0,47, p < 0,05) và điểm số SOFA ( r = 0,41, p
< 0,05).
Ang-2 có giá trị chẩn đoán NKH rất tốt ở thời điểm T0 với
AUC là 0,97 (p < 0,05; Se: 0,9; Sp: 0,99) tại điểm cắt 263,57 pg/mL.
Nồng độ Ang-2 tại thời điểm T0 có giá trị tiên lượng tử vong ở
bệnh nhân NKH với AUC = 0,68 (p < 0,05; Se: 0,65; Sp: 0,74) tại
điểm cắt 938,7 pg/mL.


3
Khi kết hợp nồng độ Ang-2 với các thang điểm đánh giá mức

độ nặng APACHE II và SOFA ở thời điểm T0, giá trị tiên lượng tử
vong tăng lên với các AUC lần lượt là 0,72 (p < 0,05; Se: 0,94; Sp:
0,5) và 0,69 (p < 0,05; Se: 0,53; Sp: 0,85).
4. Cấu trúc của luận án: Luận án dài 123 trang. Đặt vấn đề: 2 trang,
tổng quan: 32 trang, đối tượng và phương pháp nghiên cứu: 24 trang,
kết quả nghiên cứu: 32 trang, bàn luận: 30 trang, kết luận và kiến
nghị: 3 trang. Trong luận án có 35 bảng, 13 biểu đồ. Tài liệu tham
khảo có 153 trong đó có 18 tiếng Việt và 135 tiếng Anh


4
Chương 1: TỔNG QUAN
1.1. Định nghĩa
Hội nghị đồng thuận quốc tế lần thứ 3 năm 2016 đã đưa ra
định nghĩa Sepsis là tình trạng rối loạn chức năng cơ quan đe dọa tính
mạng do đáp ứng khơng được điều phối của cơ thể đối với nhiễm
khuẩn. Chẩn đoán sepsis khi có bằng chứng của nhiễm khuẩn + thay
đổi điểm SOFA nền ≥ 2 (thang điểm đánh giá suy chức năng cơ quan
tiến triển). Chẩn đoán septic shock khi bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn
của sepsis, mặc dù đã bù đủ khối lượng tuần hoàn nhưng vẫn cần
thuốc vận mạch để duy trì huyết áp trung bình ≥ 65 mmHg và kèm
theo tăng nồng độ lactat máu > 2 mmol/l.
1.2. Nguồn gốc, cấu trúc và chức năng của Ang-1, Ang-2
- Nguồn gốc: là một phần của một nhóm các yếu tố tăng
trưởng mạch máu có vai trị trong sự hình thành mạch máu giai đoạn
phôi thai và sau sinh. Hiện tại, đã có bốn loại angiopoietin được xác
định: Ang-1, Ang-2, Ang-3, Ang-4
- Cấu trúc: là một cytokine gồm: miền siêu cụm N-tận, miền
cuộn trung tâm, vùng liên kết và miền liên quan đến fibrinogen C-tận
chịu trách nhiệm liên kết giữa phối tử và thụ thể.

- Chức năng: trong điều kiện sinh lý bình thường, mức Ang-1
cao hơn được lưu trữ trong tiểu cầu sẽ thúc đẩy sự ổn định trong nội
mạc mạch máu. Ang-2 là một glycoprotein được tiết ra có tác dụng
điều chỉnh quá trình tái tạo mạch máu bằng cách thúc đẩy sự tồn tại,
tăng sinh và di chuyển của tế bào nội mô và cũng giúp làm mất ổn
định sự tương tác giữa các tế bào nội mô và các tế bào quanh mạch.
1.3. Sự biến đổi của Ang-1, Ang-2 trong một số bệnh lý
Sự biến đổi của angiopoietin và con đường tyrosine kinase là
phổ biến trong các bệnh liên quan đến máu như tiểu đường, sốt rét,


5
lao phổi...hoặc các bệnh lý khác như ung thư, bệnh lý thận, viêm tụy
cấp... Điều này được chứng minh bằng tỷ lệ Ang-2/Ang-1 trong
huyết tương tăng lên.
1.4. Sự biến đổi của Ang-1, Ang-2 trong NKH
Ở trạng thái bình thường, các cụm Ang-1 tổng hợp và kích
hoạt tyrosine kinase thụ thể xuyên màng Tie-2. Tín hiệu Tie-2 vào
trong tế bào để ưu tiên các kiểu hình như củng cố chức năng rào cản.
Trong NKH, Ang-2 được điều chỉnh lại và được cho là đối kháng với
Ang-1. Tín hiệu cân bằng nội mơi thơng qua Tie-2 (pTie-2,
phosphorylated Tie-2) bị suy giảm, góp phần vào rị rỉ mạch máu và
viêm.
Tính tồn vẹn của mao mạch được duy trì chặt chẽ và dường
như phản ánh sự cân bằng giữa lực co bóp giữa các tế bào nội mô
(EC) tạo ra các khoảng trống giữa các tế bào này. Sự gia tăng lực co
bóp giữa các EC thơng qua q trình phosphoryl hóa chuỗi nhẹ
myosin có liên quan đến tăng tính thấm mao mạch. Gần đây, Ang-2
đã được chứng minh là làm tăng tính thấm mao mạch thơng qua q
trình phosphoryl hóa trong các tế bào nội mô mạch máu nuôi cấy

Mặc dù cả Ang-1 và Ang-2 liên kết cùng một thụ thể với ái lực bằng
nhau, nhưng chúng lại hoạt động như một cặp chất chủ vận/ chất đối
kháng trong hầu hết các điều kiện.
1.5. Một số nghiên cứu liên quan đến đề tài luận án
- Thế giới: Đã có nhiều nghiên cứu về vai trị của Ang-1 và
Ang-2 trong chẩn đốn và tiên lượng NKH.
- Việt Nam: cho đến nay những nghiên cứu về các dấu ấn sinh
học trong chẩn đoán và tiên lượng NKH đã có nhiều, chủ yếu là các
dấu ấn kinh điển như CRP, PCT. Trong khi đó thì chưa có nghiên
cứu nào về nồng độ Ang-1, Ang2, tỷ số Ang-2/Ang-1 trong chẩn
đoán, tiên lượng NKH, sự biến đổi theo thời gian cũng như giá trị của


6
các dấu ấn này ở người bình thường được cơng bố trên các tạp chí y
học.
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
- Nghiên cứu được tiến hành trên 2 nhóm:
+ Nhóm bệnh: gồm 105 bệnh nhân (BN) điều trị tại các khoa
Hồi sức tích cực, Bệnh viện hữu nghị Việt Tiệp, Hải Phịng.
+ Nhóm chứng: gồm những người đến khám sức khỏe, được
xác định khỏe mạnh tại Viện nghiên cứu y dược học Quân sự, Học
viện Quân y.
Thời gian nghiên cứu: từ tháng 10/2018 đến tháng 12/2020.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ nhóm bệnh
- Tiêu chuẩn lựa chọn
+ BN trên 16 tuổi, được chẩn đốn theo Sepsis-3 (2016).
+ Sepsis: có bằng chứng nhiễm khuẩn + rối loạn (RL) chức
năng cơ quan (RL chức năng cơ quan = Thay đổi cấp tính điểm

SOFA ≥ 2 điểm).
+ Septic shock = Sepsis + tụt huyết áp kéo dài cần dùng vận
mạch để duy trì HATB ≥ 65 mmHg (mặc dù đã bù đủ dịch) + nồng
độ lactat máu ≥ 2 mmol/L.
+ NKH = Sepsis + cấy máu dương tính vi khuẩn gây bệnh.
+ Sốc nhiễm khuẩn = Septic shock + cấy máu dương tính vi
khuẩn gây bệnh.
+ Bệnh nhân hoặc gia đình đồng ý tham gia nghiên cứu.
- Tiêu chuẩn loại trừ
+ BN đang mắc các bệnh lý như ung thư, suy thận mạn giai
đoạn cuối, viêm tụy cấp, đang dung các thuốc ức chế miễn dịch.


7
+ BN có kết quả cấy máu dương tính với nhiều mầm bệnh
hoặc kết quả cấy máu dương tính với vi khuẩn gây bệnh kèm nhiễm
nấm.
+ Đã có kết quả cấy máu dương tính ở tuyến trước.
2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ nhóm chứng
- Tiêu chuẩn chọn nhóm chứng
+ Người Việt Nam trên 16 tuổi.
+ Đã được khám và thực hiện các xét nghiệm được xác định là
người khỏe mạnh, khơng mắc các bệnh mạn tính (tăng huyết áp, đái
tháo đường, ung thư, suy thận mạn…), không trong giai đoạn nhiễm
trùng, viêm cấp tính.
+ Tự nguyện tham gia nghiên cứu.
- Tiêu chuẩn loại trừ
+ Có tiền sử bất kỳ sốt hoặc bị các bệnh lý có thể ảnh hưởng
tới nồng độ Ang-1 và Ang-2 trong vòng 1 tháng trước khi đưa vào
nghiên cứu.

+ Đang bị các bệnh cấp tính: nhiễm trùng, rối loạn nước điện
giải do tiêu chảy, nơn do mọi ngun nhân
+ Có sử dụng rượu và/hoặc ma túy
2.2. Phương pháp nghiên cứu
- Nghiên cứu tiến cứu, quan sát, theo dõi dọc.
- Cỡ mẫu tính theo cơng thức ước lượng cỡ mẫu cho một
nghiên cứu chẩn đoán (theo độ đặc hiệu). Cỡ mẫu tối thiểu là 81 BN,
số BN trong NC là 105 BN.
2.2.1. Các chỉ tiêu nghiên cứu
BN được hỏi bệnh và khám bệnh, theo mẫu bệnh án nghiên
cứu được thu thập các chỉ tiêu sau:


8
- Tuổi, giới của nhóm bệnh và nhóm chứng, số ngày điều trị
trung bình, phân bố bệnh lý của nhóm bệnh, đường vào của vi khuẩn,
kết quả điều trị.
- Đặc điểm lâm sàng: đặc điểm triệu chứng sốt, tuần hoàn, các
thang điểm đánh giá mức độ nặng.
- Đặc điểm cận lâm sàng: huyết học, sinh hóa máu (creatinin,
bilirubin tồn phần, procalcitonin, lactat), vi sinh (chủng vi khuẩn,
tính kháng kháng sinh)
- Định lượng nồng độ Ang-1, Ang-2 ở bệnh nhân NKH tại các
thời điểm: ngay khi chẩn đoán NKH (T0), sau 3 ngày (T3), sau 7
ngày (T7) và nhóm chứng, đánh giá kết quả điều trị sau 28 ngày.
2.2.2. Xử lý số liệu
- Sử dụng phần mềm MS Excel, Stata 15.0 để quản lý, xử lý và
phân tích số liệu.
2.2.3. Đạo đức trong nghiên cứu
- Đề tài được Hội đồng đạo đức Bệnh viện Hữu nghị Việt Tiệp

- Hải Phịng thơng qua.


9
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Sự biến đổi nồng độ Ang-1, Ang-2 và mối liên quan với một
số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân NKH
3.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu
Nghiên cứu gồm 105 BN NKH có tuổi trung bình là 66,2±16,3
(tuổi), nam chiếm 54,3% và nữ chiếm 45,7%. Đường vào của vi
khuẩn chủ yếu là đường tiêu hóa (44,7%), hơ hấp (16,2%), tiết niệu
(9,5%). Về xét nghiệm: số lượng bạch cầu giảm (< 4 G/L) là 8,1%;
số lượng tiểu cầu giảm (< 150 G/L) chiếm 44,8% chủ yếu gặp ở
nhóm SNK.
NKH chủ yếu do vi khuẩn Gram âm (94,3%), trong đó E. coli
hay gặp nhất chiếm 38,1%, tiếp theo là K. pneumoniae (25,7%), P.
aeruginosa (8,6%) và A. baumannii (7,6%).
Tính kháng kháng sinh: chưa ghi nhận tỷ lệ vi khuẩn E. coli đề
kháng với kháng sinh amikacin trong khi đó 18,5% vi khuẩn K.
pneumoniae đề kháng với kháng sinh này. Tỷ lệ vi khuẩn
K.pneumoniae đề kháng với kháng sinh nhóm carbapenem (chiếm
45,8 - 48,2%) cao hơn so với tỷ lệ vi khuẩn E.coli (chiếm 5,1 7,5%).
3.1.2. Biến đổi nồng độ Ang-1, Ang-2 ở bệnh nhân NKH
3.1.2.1. Biến đổi nồng độ Ang-1 của bệnh nhân NKH
Bảng 3. 1. Nồng độ Ang-1 (pg/mL) tại các thời điểm nghiên cứu
Giá trị
Thời điểm

Trung vị

T0 (n = 81)1
T3 (n = 63)
T7 (n = 52)

187,1
390,8
833,5

Khoảng tứ phân
vị
Nhóm bệnh
55,1 - 759,4
136,3 - 1290,1
356,8 - 1580,7
Nhóm chứng

p

p(T0, T3) < 0,05
p(T0, T7) < 0,001
p(T3, T7) < 0,01


10
( n = 95)2
91,6
32,4 - 203,7
p(1,2) < 0,001
Nồng độ Ang-1 tăng dần theo thời gian từ khi chẩn đoán (T0)
đến lúc 3 ngày (T3) và 7 ngày (T7). Sự khác biệt về nồng độ Ang-1 ở

các thời điểm khác nhau có ý nghĩa thống kê (p<0,05).
Bảng 3. 2. Nồng độ Ang-2 (pg/mL) tại các thời điểm nghiên cứu
Giá trị
Thời điểm
T0 (n = 81)1
T3 (n = 63)
T7 (n = 52)
( n = 95)2
Nồng độ

Trung

Khoảng tứ

phân vị
Nhóm bệnh
785,5
402,9 - 1162,8
521,9
254,1 - 792,3
353,5
232,0 - 531,8
Nhóm chứng
105,5
77,9 - 141,3
Ang-2 giảm dần theo thời gian từ

p

vị

p(T0, T3) < 0,001
p(T0, T7) < 0,001
p(T3, T7) = 0,002
p(1,2) < 0,001b
T0 đến T3 và T7.

Khác biệt giữa các nhóm có ý nghĩa thống kê (p<0,05).
Bảng 3. 3. Tỷ số Ang-2/Ang-1 tại các thời điểm nghiên cứu
Thời điểm
Trung vị
Khoảng tứ phân vị
T0 (n = 81)
3,80
0,68 - 11,35
T3 (n = 63)
0,95
0,28 - 3,27
T7 (n = 52)
0,43
0,16 - 1,12
p(T0, T3)
< 0,01
p(T0, T7)
< 0,001
p(T3, T7)
< 0,001
So sánh tỷ số nồng độ Ang-2/Ang-1 tại các thời điểm nghiên
cứu cho thấy giá trị tỷ số này tăng dần theo thời gian từ khi chẩn
đoán đến lúc 3 ngày và 7 ngày sau chẩn đoán. Khác biệt về tỷ số

nồng độ này giữa các thời điểm có ý nghĩa thống kê (p <0,05).


11
3.1.3. Mối liên quan giữa nồng độ Ang-1, Ang-2 với một số đặc
điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân NKH
Bảng 3. 4. Tương quan giữa nồng độ Ang-1 với chỉ số LS, CLS
Chỉ số lâm sàng/CLS

Thời điểm T0
r (p)

Thời điểm T3
r (p)

Thời điểm T7
r (p)

HATB (mmHg)
0,13 (> 0,05)
0,13 (> 0,05)
0,49 (0,029)
Bạch cầu (G/L)
0,07 (> 0,05)
0 (> 0,05)
0,17 (> 0,05)
Tiểu cầu (G/L)
0,29 (< 0,05)
0,62 (< 0,01)
0,43 (< 0,01)

Hematocrit (%)
- 0,08 (> 0,05)
0,1 (> 0,05)
- 0,12 (> 0,05)
Bilirubin TP (µmol/L)
- 0,38 (< 0,01) - 0,34 (< 0,05) - 0,39 (< 0,05)
Creatinin máu (µmol/L)
- 0,05 (> 0,05) - 0,31 (< 0,05) - 0,22 (> 0,05)
Procalcitonin (ng/mL)
- 0,09 (> 0,05) - 0,28 (< 0,05) - 0,04 (> 0,05)
Albumin (g/L)
0,07 (> 0,05)
0,04 (> 0,05)
- 0,1 (> 0,05)
Lactat (mmol/L)
- 0,16 (> 0,05) - 0,49 (< 0,01) - 0,13 (> 0,05)
- Nồng độ Ang-1 có tương quan thuận chiều với số lượng tiểu
cầu ở cả 3 thời điểm T0, T3 và T7. Ngoài ra nồng độ Ang-1 còn
tương quan thuận chiều với huyết áp trung bình ở thời điểm T7(p <
0,05).
- Nồng độ Ang-1 có tương quan nghịch chiều với nồng độ
bilirubin toàn phần ở cả ba thời điểm T0, T3 và T7 (p < 0,05).
Bảng 3. 5. Tương quan giữa nồng độ Ang-1 với thang điểm SOFA,
APACHE II
Thang điểm
SOFA
APACHE II

Thời điểm T0
r (p)

- 0,04 (> 0,05)

Thời điểm T3
r (p)
- 0,07 (> 0,05)

Thời điểm T7
r (p)
0,09 (> 0,05)

0,08 (> 0,05)

0,09 (> 0,05)

- 0,02 (> 0,05)

Nồng độ Ang-1 khơng có tương quan với các thang điểm đánh
giá mức độ nặng SOFA, APACHE II ở bệnh nhân NKH tại cả ba thời
điểm T0, T3, T7 (p > 0,05).
Bảng 3. 6. Tương quan giữa nồng độ Ang-2 với chỉ số lâm sàng


12
và cận lâm sàng
Chỉ số

Thời điểm T0 Thời điểm T3 Thời điểm T7
r (p)
r (p)
r (p)

HATB (mmHg)

- 0,42 (< 0,01) - 0,3 (< 0,05)

Bạch cầu (G/L)
Tiểu cầu (g/L)
Hematocrit (%)

0,08 (> 0,05) 0,19 (> 0,05)
0,06 (> 0,05)
- 0,23 (< 0,05) - 0,57 (< 0,01) - 0,08 (> 0,05)
0,04 (> 0,05) - 0,02 (> 0,05) - 0,37 (< 0,05)

Bilirubin TP (µmol/L)
Creatinin máu (µmol/L)

0,37 (< 0,01)
0,43 (< 0,01)

Procalcitonin (ng/mL)
Albumin (g/L)

0,56 (< 0,01) 0,42 (< 0,01)
0,39 (< 0,01)
- 0,15 (> 0,05) - 0,18 (> 0,05) - 0,36 (> 0,05)

0,51 (< 0,01)
0,33 (< 0,05)

- 0,15 (> 0,05)

0,33 (> 0,05)
0,45 (< 0,01)

Lactat (mmol/L)
0,47 (< 0,01) 0,46 (< 0,01) - 0,17 (> 0,05)
- Tại thời điểm T0 và T3, nồng độ Ang-2 có tương quan thuận
chiều với nồng độ bilirubin toàn phần, creatinin, procalcitonin và
lactat; tương quan nghịch chiều với chỉ số huyết áp trung bình và số
lượng tiểu cầu (p < 0,05).
- Tại thời điểm T7, nồng độ Ang-2 có tương quan thuận chiều
với nồng độ creatinin, procalcitonin; tương quan nghịch chiều với chỉ
số hematocrit (p<0,05).
Bảng 3. 7. Tương quan giữa nồng độ Ang-2 với thang điểm SOFA,
APACHE II
Thời điểm T0
r (p)

Thời điểm T3
r (p)

Thời điểm T7
r (p)

SOFA

0,41 (< 0,01)

- 0,01 (> 0,05)

0,18 (> 0,05)

APACHE II

0,05 (> 0,05)

0,13 (> 0,05)

0,23 (> 0,05)

Thang điểm

- Nồng độ Ang-2 có tương quan thuận chiều với thang điểm
đánh giá mức độ năng SOFA ở bệnh nhân NKH tại thời điểm T0 ở
mức có ý nghĩa thống kê (p < 0,05).


13
- Nồng độ Ang-2 khơng có tương quan với thang điểm
APACHE II ở bệnh nhân NKH tại thời điểm T0, T3, T7 (p > 0,05).
Bảng 3. 8. Tương quan giữa tỷ số Ang-2/ Ang-1 với một số chỉ số
lâm sàng và cận lâm sàng
Chỉ số lâm sàng

Thời điểm T0
r (p)
-0,26 (<0,05)
-0,06 (>0,05)
0,34 (>0,05)

0,08 (>0,05)
0,47 (<0,001)

Thời điểm T3
r (p)
-0,24 (>0,05)
0,07 (>0,05)
-0,69 (<0,001)
-0,10 (>0,05)
0,47 (<0,05)

Thời điểm T7
r (p)
-0,18 (>0,05)
-0,10 (>0,05)
-0,46 (<0,05)
-0,08 (>0,05)
0,44 (<0,05)

HATB (mmHg)
Bạch cầu (G/L)
Tiểu cầu (g/L)
Hematocrit (%)
Bilirubin TP (µmol/L)
Creatinin máu
0,19 (>0,05)
0,01 (>0,05)
0,18 (>0,05)
(µmol/L)
Procalcitonin (ng/mL)

0,27 (<0,05)
0,38 (<0,05)
0,59 (<0,001)
Albumin (g/L)
-0,12 (>0,05)
-0,12 (>0,05)
-0,25 (>0,05)
Lactat (mmol/L)
0,34 (<0,05)
0,31 (<0,05)
0,04 (>0,05)
- Tại thời điểm T0 tỷ số nồng độ Ang-2/ Ang-1: tương quan
nghịch chiều với huyết áp trung bình và số lượng tiểu cầu; tương
quan thuận chiều với nồng độ bilirubin toàn phần, procalcitonin,
lactat (p < 0,05).
- Tại thời điểm T3, tỷ số nồng độ Ang-2/Ang-1: tương quan
nghịch chiều với số lượng tiểu cầu; tương quan thuận chiều với
nồng độ bilirubin toàn phần, creatinin máu, procalcitonin và lactat
(p < 0,05).
- Tại thời điểm T7, tỷ số nồng độ Ang-2/Ang-1 tương quan
thuận chiều với nồng độ bilirubin và creatinin máu (p < 0,05)
Bảng 3. 9. Tương quan giữa tỷ số nồng độ Ang-2/ Ang-1 với thang
điểm SOFA, APACHE II
Thang điểm
Thời điểm T0 Thời điểm T3 Thời điểm T7
mức độ nặng
r (p)
r (p)
r (p)
SOFA

0,26 (<0,05)
-0,01 (>0,05)
0,02 (>0,05)


14
APACHE II
-0,05 (>0,05) -0,05 (>0,05) -0,17 (>0,05)
Tỷ số nồng độ Ang-2/Ang-1 không tương quan với thang điểm
đánh giá mức độ nặng SOFA hoặc APACHE II tại các thời điểm
nghiên cứu (p > 0,05).
3.2. Phân tích giá trị chẩn đốn và tiên lượng tử vong của
angiopoietin-1, angiopoietin-2 ở bệnh nhân NKH
Bảng 3. 10. Nồng độ Ang-1 ở các thời điểm và kết quả điều trị
Kết quả
BN sống
BN tử vong
Trung vị (pg/mL)
Trung vị (pg/mL)
p
Thời điểm (Khoảng tứ phân vị) (Khoảng tứ phân vị)
T0 (n =
184,9 (54,7 - 755,2) 361,7 (75,3 - 1236,9) > 0,05
81)
T3 (n =
390,8 (141,9 655,4 (32,4 - 1530,0) > 0,05
63)
1287,2)
T7 (n =
788,1 (353,3 1021,6 (532,0 > 0,05

52)
1540,8)
2436,7)
Kết quả điều trị (BN sống và tử vong) tại các thời điểm T0, T3
và T7 đều không liên quan đến nồng độ Ang-1 của BN NKH (p >
0,05).
Bảng 3. 11. Nồng độ Ang-2 ở các thời điểm và kết quả điều trị
Kết quả
BN sống
BN tử vong
Trung vị (pg/mL)
Trung vị (pg/mL)
p
(Khoảng
tứ
phân
(Khoảng
tứ
phân
Thời điểm
vị)
vị)
T0 (n = 81)
725,2 (383,7995,2 (744,4> 0,05
1123,4)
1231,2)
T3 (n = 63) 514,6 (232,8-783,6)
644,3 (355,9> 0,05
1171,3)
T7 (n = 52) 329,3 (199,4-472,2) 727,9 (472,5-818,6) < 0,05

- Tại thời điểm T7, giá trị trung vị nồng độ Ang-2 của nhóm
BN tử vong đều cao hơn so với nhóm BN sống ở mức có ý nghĩa
thống kê với p < 0,05.


15
- Ở thời điểm T0, T3, nồng độ Ang-2 ở nhóm BN tử vong cao
hơn ở nhóm BN sống, tuy nhiên khác biệt này khơng có ý nghĩa
thống kê (p > 0,05)

Biểu đồ 3. 1. Giá trị chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết của Ang-1,
Ang-2 ở thời điểm T0
Nồng độ Ang-1, Ang-2 ở thời điểm T0 đều có giá trị chẩn
đốn NKH, chỉ số Ang-2 có giá trị chẩn đốn tốt nhất với diện tích
dưới đường cong AUC là 0,97, độ nhạy và độ đặc hiệu đạt > 0,9 tại
điểm cắt 263,6 pg/mL (p < 0,05).

Biểu đồ 3. 2. Giá trị chẩn đoán sốc nhiễm khuẩn của Ang-1,
Ang-2 ở thời điểm T0


16
- Nồng độ Ang-2 ở thời điểm T0 có giá trị chẩn đốn SNK tốt
với diện tích dưới đường cong AUC xấp xỉ 0,8 (p < 0,05; Se = 0,6;
Sp = 0,95).
Bảng 3. 12. Giá trị tiên lượng tử vong của Ang-1, Ang-2 và Ang-2/
Ang-1 tại thời điểm T0
Thông số

Điểm cắt

Độ

Độ đặc

AUC

p

nhạy
hiệu
Ang-1
302,8
0,59
0,62
0,56 > 0,05
Ang-2
938,7
0,65
0,74
0,68 < 0,05
Ang-2/ Ang-1
35,1
0,24
0,93
0,58 > 0,05
- Tại thời điểm T0, nồng độ Ang-1 và Ang-2/ Ang-1 không có
giá trị tiên lượng tử vong đối với bệnh nhân NKH (p > 0,05).
- Tại thời điểm T0, nồng độ Ang-2 có giá trị tiên lượng tử
vong yếu đối với bệnh nhân NKH (AUC=0,68, p < 0,05).

Bảng 3. 13. Giá trị tiên lượng tử vong của Ang-2 so với thang điểm
SOFA, APACHE II và nồng độ Lactat ở thời điểm T0
Thơng số

Điểm

Độ nhạy

Độ đặc

cắt
hiệu
Ang-2
938,7
0,65
0,74
APACHE II
15,5
0,70
0,56
SOFA
8,5
0,39
0,91
Lactat
4
0,65
0,74
Nồng độ Ang-2 có giá trị tiên lượng tử vong

AUC

p

0,68
< 0,05
0,63
> 0,05
0,66
< 0,05
0,67
< 0,01
tương đương với

thang điểm SOFA và nồng độ Lactat ở thời điểm T0 với AUC lần
lượt là 0,68; 0,66 và 0,67 (p < 0,05).

Bảng 3. 14. Giá trị tiên lượng tử vong của Ang-2 khi kết hợp với
thang điểm đánh giá mức độ nặng ở thời điểm T0


17
Thông số

Điểm
Độ Độ đặc AUC
p
cắt
nhạy hiệu
Ang-2_T0

938,7 0,65
0,74
0,68 < 0,05
Ang-2_T0 + APACHE II 0,17a 0,94
0,50
0,72 < 0,05
Ang-2_T0 + SOFA
0,40a 0,53
0,85
0,69 < 0,05
Nồng độ Ang-2 thời điểm T0 kết hợp với các thang điểm đánh
giá mức độ nặng APACHE II và SOFA đều có giá trị tiên lượng tử
vong ở bệnh nhân NKH (p < 0,05).

Biểu đồ 3.13. Đường cong Kaplan Meier của tử vong ở nhóm
NKH có SNK và NKH khơng có SNK
Tỷ lệ sống sót ở nhóm NKH khơng SNK cao hơn so với nhóm
có SNK.


18
Chương 4: BÀN LUẬN
4.1. Sự biến đổi nồng độ Ang-1, Ang-2 và mối liên quan với một
số đặc điểm LS, CLS ở BN NKH
4.1.1. Đặc điểm chung của BN nghiên cứu
Tuổi trung bình của nhóm BN nghiên cứu là 66,2±16,3 (tuổi),
nam chiếm 54,3% và nữ chiếm 45,7%. Đường vào của vi khuẩn chủ
yếu là đường tiêu hóa (44,7%), hơ hấp (16,2%), tiết niệu (9,5%). Về
xét nghiệm: số lượng bạch cầu giảm (< 4 G/L) là 8,1%; số lượng tiểu
cầu giảm (< 150 G/L) chiếm 44,8% chủ yếu gặp ở nhóm SNK.

NKH chủ yếu do vi khuẩn Gram âm (94,3%), trong đó E. coli
hay gặp nhất chiếm 38,1%, tiếp theo là K. pneumoniae (25,7%), P.
aeruginosa (8,6%) và A. baumannii (7,6%).
Tính kháng kháng sinh: chưa ghi nhận tỷ lệ vi khuẩn E. coli đề
kháng với kháng sinh amikacin trong khi đó 18,5% vi khuẩn K.
pneumoniae đề kháng với kháng sinh này. Tỷ lệ vi khuẩn
K.pneumoniae đề kháng với kháng sinh nhóm carbapenem (chiếm
45,8 - 48,2%) cao hơn so với tỷ lệ vi khuẩn E.coli (chiếm 5,1 7,5%).
4.1.2. Biến đổi nồng độ Ang-1, Ang-2 ở BN NKH
Nồng độ Ang-1 tăng lên đáng kể từ thời điểm T0 đến T3, T7.
Ngược lại, nồng độ Ang-2 tăng tại thời điểm T0 . Tuy nhiên, tỷ lệ
Ang-2/Ang-1 đã giảm sau ba ngày và bảy ngày chẩn đoán so với tỷ lệ
này tại thời điểm chẩn đoán. Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p <
0,05)
Kết quả nghiên cứu này của chúng tôi tương đồng với một số
nghiên cứu trước đây trên các nhóm quần thể khác nhau. Nghiên cứu
của Van H. M. và cs cũng chỉ ra Ang-2 cao hơn ở những BN NKH so
với những người không NKH và cao hơn ở những BN ALI/ARDS (n


19
= 10/12 ở BN NKH, n = 19/8 ở BN khơng NKH) so với những người
khơng có.
Nghiên cứu của tác giả Fang Y. và cs thực hiện trên 440 BN
NKH tại Trung Quốc và 55 người khỏe mạnh làm nhóm chứng cũng
chỉ ra sự biến đổi có ý nghĩa về chỉ số nồng độ Ang tại các thời điểm
điều trị. Tại thời điểm khi nhập viện, nồng độ trung bình Ang-1 và
Ang-2 tăng cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng, cao nhất
ở nhóm có sốc nhiễm khuẩn. Đồng thời, nồng độ trung bình của nồng
độ Ang-2 trong huyết tương và tỷ lệ Ang-2/Ang-1 tăng lên và nồng

độ Ang-1 trong huyết tương và tỷ lệ Ang-1/Tie-2 giảm theo mức độ
nghiêm trọng của nhiễm khuẩn huyết
Các nghiên cứu trên đều ra rằng Ang-1 có xu hướng tăng và
Ang-2 có xu hướng giảm theo thời gian điều trị. Sự biến đổi của
Ang-1 và Ang-2 theo các nhóm bệnh nhân có SNK và khơng SNK
cũng khác nhau rõ rệt.
Chúng tơi khơng tìm thấy sự khác biệt về nồng độ Ang-1 và
Ang-2 khi nghiên cứu theo nhóm tuổi và giới tính tại thời điểm T0.
Tuy nhiên, chúng tơi ghi nhận có sự khác biệt về tỷ số Ang-2/Ang-1
ở thời điểm T7 trên nhóm bệnh nhân ≥ 60 và < 60 tuổi. Như vậy, qua
quá trình điều trị và tiến triển của bệnh, nồng độ Ang-1, Ang-2 có thể
liên quan đến nhóm tuổi. Kết quả này khác với nghiên cứu của Chen
S. M. (2020) cho thấy nồng độ Angiopoietin-2 tăng dần theo tuổi,
tuổi càng cao thì nồng độ Angiopoietin-2 càng cao (r=0,259; p <
0,05), nồng độ Angiopoietin-2 ở nam cao hơn nữ (p < 0,05). Sự khác
nhau này có thể được giải thích do cỡ mẫu của 2 nghiên cứu là khác
nhau. Cũng có thể cần những nghiên cứu sâu hơn trong tương lai về
chỉ số Angiopoietin để làm rõ hơn sự liên quan đến các yếu tố khác.
4.1.3. Mối liên quan giữa nồng độ Ang-1, Ang-2 với một số đặc
điểm LS,CLS ở BN NKH


20
Tại thời điểm chẩn đốn NKH (T0), chúng tơi quan sát thấy
rằng nồng độ Ang-1 có tương quan thuận với số lượng tiểu cầu và
tương quan nghịch với nồng độ bilirubin tồn phần. Trong khi đó,
nồng độ Ang-2 có tương quan nghịch với HATB và số lượng tiểu
cầu và tương quan thuận với nồng độ bilirubin toàn phần, creatinine,
procalcitonin, lactat và điểm số SOFA.
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với một số

nghiên cứu trước đây tại các địa điểm khác. Ricciuto D. R. và cs thực
hiện một cứu thuần tập tại nhiều đơn vị chăm sóc đặc biệt tại các
bệnh viện ở Canada để xác định giá trị của ang-1 và ang-2 như là các
dấu ấn sinh học mới tiềm ẩn về tỷ lệ mắc bệnh và tử vong ở BN NKH
nặng. Kết quả cho thấy có mối tương quan của nồng độ ang với các
dấu hiệu lâm sàng. Mức độ Ang-2 được đo liên tục tương quan trực
tiếp với điểm đánh giá suy đa tạng (MOD- Multiple organ
dysfunction) (p < 0,01) trong các mơ hình hỗn hợp tuyến tính tính
cho bệnh nhân nội trú biến thiên theo thời gian. Các mức Ang-2 tại
các thời điểm nối tiếp cũng tương quan trực tiếp với nhịp tim được
điều chỉnh theo áp suất (p < 0,01), bilirubin (p = 0,022) và creatinine
(p < 0,01) và gián tiếp với số lượng tiểu cầu (p = 0,025). Trong khi
đó, kết quả cũng chỉ ra nồng độ Ang-1 tương quan trực tiếp với số
lượng tiểu cầu (p< 0,045). Đáng chú ý, mức độ Ang nhập viện không
khác nhau tùy theo các biến số ở cấp độ BN (không phụ thuộc vào
thời gian), chẳng hạn như tuổi tác, tình trạng ung thư, sử dụng protein
C hoạt hóa, trọng tâm chính là nhiễm khuẩn hoặc sinh vật lây nhiễm.
4.2. Giá trị chẩn đoán và tiên lượng tử vong của Ang-1, Ang-2 ở
BN NKH
- Chẩn đốn NKH và SNK
Kết quả phân tích hiệu suất chẩn đoán NKH, Ang-1 và tỷ lệ
Ang-2/Ang-1 cho thấy hiệu suất chẩn đoán thấp (AUC = 0,66 và