Topic 4 sự chuyển hóa eicosanoid

SỰ CHUYỂN HÓA EICOSANOID:
PROSTANOID, LEUKOTRIENE VÀ CÁC HỢP CHẤT CÓ LIÊN QUAN
I. Đại cương về Eicosanoid.
1. Khái niệm.
Eicosanoid là các acid béo khơng bão hịa có chứa nhiều liên kết π, được
tổng hợp chủ yếu từ acid arachidonic (AA) 20:4 (Δ 5,8.11,14 ).

Hình 1. Arachidonic acid

Hình 2. Các dẫn xuất của acid Arachidonic
2. Phân loại.
Eicosanoid bao gồm các nhóm: Prostaglandin, prostacyclin, thromboxan,
leucotrien và lipoxin. Eicosanoid được sản xuất từ nhiều loại tế bào và có tác
dụng sinh học rất mạnh kiểu hormon, song khác với hormon, những chất này
1


khơng vận chuyển vào máu mà tác động lên chính các tổ chức sản xuất ra
chúng.

Eicosanoid
Prostanoid
(Pg)

Prostaglandin
(PG)

Prostacyclin
(Pg – i)

Leucotriene & Lipoxin

LT & LX

Thromboxan
(Tx)

Hình 3. Phân loại Eicosanoid.
*Prostaglandin (PG): Trong phân tử chứa vòng 5C, được phát hiện lần
đầu ở tuyến tiền liệt (prostate gland), là dẫn xuất vịng hóa của acid prostanoic.
- PG được chia thành nhiều loại như: A, B, C, D, E, F, G, H dựa vào sự có
hay khơng nhóm C=O hoặc O-H ở C9 và C11.
- Chỉ số bên dưới (A2, A3 …) là số nối đôi ở mạch thẳng
- PGF: α, β dựa vào hóa học lập thể của –OH ở vị trí C9
- Prostacyclin có cầu nối oxy giữa C6 và C9
- Thromboxan tương tự nhưng vòng 6 cạnh

2


Hình 4. Sự khác nhau trong cấu tạo hóa học của các PG
* Thromboxan (TX): Lần đầu tiên tách được từ tiểu cầu (thrombocyte),
chứa vòng 6C, tham gia chủ yếu vào q trình đơng máu (tạo cục máu đơng và
giảm lưu lượng máu tới cục máu đơng).

Hình 5. Cấu tạo của Thromboxan
* Leucotriene (LT): Lần đầu tiên tách được từ bạch cầu (leukocyte),
- Là nhóm chất vận chuyển tín hiệu sinh học có phổ tác động rộng, kích
thích co khí quản.

Hình 6. Cấu tạo của Leucotriene A4
- Khi leucotriene tạo thành quá nhiều sẽ xuất hiện triệu chứng khó thở (là

triệu chứng thường xuất hiện khi cơ thể người bị ong đốt hoặc dị ứng).
3. Vai trò của Eicosanoid.
- Eicosanoid có hoạt tính sinh học rất đa dạng. Có tác động giống
hormone nhưng chỉ thể hiện tác động cục bộ. Được xem là các hormon tại chỗ
(local hormones), có tác dụng trên các tế bào đích ở gần.
- Bị phân hủy nhanh và không được vận chuyển tới các vị trí ở xa
- Tham gia truyền tín hiệu giữa các tế bào và ở nội bào
3


- Có vai trị trong viêm, sốt, điều hịa HA, đơng máu, điều hịa miễn dịch,
kiểm sốt q trình sinh trưởng và phát triển mơ và điều hịa nhịp sinh học.
- PG có tác dụng điều hịa tổng hợp AMP vòng là chất trung gian hoạt
động của nhiều hormon (epinephrin, glucagon) do đó có ảnh hưởng đến chức
năng của các tổ chức khác nhau. Một số PG có khả năng kích thích co cơ trơn tử
cung khi đẻ hay khi có kinh nguyệt; một số khác gây sốt, viêm và đau.
Tác dụng dược lực cụ thể của một số Eicosanoid quan trọng:
Eicosanoid

Nơi tổng hợp
chính

Hoạt tính sinh học chính

LXA4,
LXB4

Tiểu cầu, tế bào
nội mô, các tế bào
biểu mô niêm mạc

và bạch cầu khác
qua inteactions với
PMNs

Giảm PMN và bạch cầu ái toan xâm nhập vào
các ổ viêm, kích thích đại thực bào thực bào
của PMNs tự hủy hoại, khối IL-8 (chemokine)
biểu hiện, ngăn chặn sản xuất và hoạt động của
TNF-α, kích thích TGF-β hoạt động

PGD2

PGE1

PGE2

PGF2α
PGH2

Gây ra phản ứng viêm chủ yếu bằng cách tập
trung bạch cầu ái toan và basophils; gây co thắt
Tế bào mast, bạch phế quản; tham gia vào việc rụng tóc
cầu ái toan, não
androgenetic, thuốc ức chế của PGD 2 đang
được nghiên cứu để điều trị chứng hói đầu kiểu
nam.
Gây giãn mạch và ức chế sự kết tập tiểu cầu
Bảo vệ niêm mạc dạ dày, tăng tiết các yếu tố
bảo vệ như bicarbonat và chất nhầy, giảm tiết
acid

Làm tăng sự giãn mạch và sản xuất cAMP,
nâng cao hiệu quả của bradykinin
và histamine , cảm ứng của cơn co tử cung và
Thận, lá lách, tim
kết tập tiểu cầu, duy trì sự mở của ống động
mạch thai nhi; giảm sự tăng sinh tế bào T và tế
bào lympho di cư và bài tiết IL-1α và IL-2
Làm tăng co mạch, co thắt phế quản và co thắt
Thận, lá lách, tim
cơ trơn
Tiền thân thromboxane A 2 và B 2, cảm ứng của
tập tiểu cầu và co mạch
4


PGI2
TXA1
TXA2
TXB2

LTB4

LTC4
LTD4
LTE4

Ức chế tiểu cầu và bạch cầu tập hợp, giảm sự
Tim, tế bào nội mô tăng sinh tế bào T và tế bào lympho di cư và
mạch máu
bài tiết IL-1α và IL-2; gây giãn mạch và sản

xuất của cAMP
Gây giãn mạch và ức chế sự kết tập tiểu cầu
Gây ra sự kết tập tiểu cầu, co mạch, tế bào
Tiểu cầu
lympho tăng sinh và co thắt phế quản
Tiểu cầu
Gây co mạch
Bạch cầu đơn
nhân, bạch cầu
Cảm ứng mạnh mẽ của bạch cầu hướng hóa và
trung tính, ái toan, tập hợp, tính thấm thành mạch, tăng sinh tế bào
tế bào mast, tế bào T và tiết INF-γ, IL-1 và IL-2
biểu mô
Thành phần của SRS-A, vi mạch máu co mạch,
tính thấm thành mạch và co thắt phế quản và
tiết INF-γ, tập hợp bạch cầu đến các ổ viêm,
tăng cường bài tiết chất nhầy trong đường ruột.

II. Chuyển hóa Eicosanoid trong tế bào.
1. Tổng hợp Arachidonic acid.

5


Hình 7. Tổng hợp Arachidonic acid
Acid Arachidonic là một acid béo khơng bão hịa đa (PUFA) gồm 20
ngun tử cacbon với 4 liên kết đôi. Acid này được tổng hợp từ Acid linoleic
nhờ sự hoạt hóa của CoA tạo linoleoyl-CoA.
2. Tổng hợp Prostanoid.
Nhiều tác nhân kích thích như: epinephrine, thrombin và bradyknin kích

hoạt enzym PLA2 thủy phân acid Arachidonic từ các phospholipid của màng tế
bào.
Dưới sự xúc tác của enzym COX-1 và COX-2, acid Arachidonic biến đổi
thành PGG2, PGH2 từ đó tạo ra các dẫn xuất của nó như: Prostaglandin,
thromboxan và prostacyclin.
6


Hình 8. Tổng hợp Prostanoid từ Arachidonic acid

Hình 9. Quá trình tổng hợp Prostanoid trong tế bào
3. Tổng hợp Leucotriene.
Từ acid Arachidonic, nhờ xúc tác của enzym Lipoxygenase (LOX) tạo
thành Leucotriene thơng qua các phản ứng Oxy hóa và loại đi phân tử nước.
7


Hình 10. Tổng hợp Leucotriene từ acid Arachidonic

Hình 11. Quá trình tổng hợp Leucotriene trong tế bào
4. Tổng hợp Lipoxin.
Các lipoxins được tổng hợp thông qua hoạt động phối hợp của 3 enzym:
15-LOX (trong TB biểu mô), 5-LOX (trong bạch cầu), 12-LOX (trong tiểu cầu).
8


Hình 12. Quá trình tổng hợp Lipoxin trong tế bào
Sự tổng hợp Eicosanoid ở tế bào động vật có thể được tóm tắt qua sơ đồ
tổng quát sau:

Ở thực vật, Jasmonate được tạo ra từ α - Linolenate nhờ sự xúc tác của
enzym LOX và Cytochrome P450.

9