Bài tập thiết kế phân tử

MỞ ĐẦU
Trong những năm gần đây, với sự phát triển vượt bậc của ngành tin học, với tốc
độ xử lý của bộ xử lý trung tâm ngày càng tăng. Sự xâm nhập của tin học vào các ngành
khoa học nói chung và ngành hóa học nói riêng này càng sâu sắc và đa dạng và đặc biệt
là trong hóa học ứng dụng. Các ngành khoa học trong hóa học với sự trợ giúp của máy
tính trong đó đặc biệt là ngành hóa lý thuyết phát triển mạnh mẽ. Hóa tin học có thể nói
là một ngành mới; sự xuất hiện và tính phổ biến của nó song song với sự tiến bộ về năng
lực tính tốn trong mấy thập kỉ qua. Cũng như các ngành khác trong hóa học, hóa tin sử
dụng các cơng cụ riêng của mình để hiểu các phản ứng và các q trình hóa học . Các
nhà hóa học sử dụng các phần mềm máy tính để hiểu rõ các q trình hóa học này và
mối quan tâm đầu tiên là để mở mang các hiểu biết về hóa học.
Thiết kế phân tử với sự trợ giúp của máy tính nói chung và thiết kế thuốc với sự
trợ giúp của máy tính nói riêng là sự kết hợp các hiểu biết về các hướng trên của hóa tin
học và các cơng cụ tốn học cần thiết khác để nghiên cứu về mơ hình phân tử các hợp
chất hữu cơ mới có các tính chất hóa lý hay hoạt tính sinh học mong muốn có thể dự
đốn trước. Cả hai đều dựa trên cùng một cơ sở là mơ hình mối tương quan định lượng
giữa cấu trúc- tác dụng và cấu trúc – tính chất được xác định dưới hình thức các mơ
hình tốn học của thống kê tốn nhờ sự trợ giúp của máy tính.
Trong bài tập này tơi sử dụng chương trình hyperchem và chương trình tính tốn
thống kê statgraphics để xử lý mối quan hệ giữa các thơng số khơng gian và thơng số
hóa lý với nồng độ cần thiết gây nên tốc độ của sự đáp ứng sinh học. Và dựa vào các giá
trị như phương sai, hệ số tương quan… để đánh giá và đưa ra phương trình Hansh mơ tả
tốt nhất và phù hợp với các giá trị thực nghiệm. Để từ đó ta có thể giải thích các số liệu
thực nghiệm.

Thiết kế phân tử

1


Phần một: Thiết kể phân tử:

Phân tử được khảo sát có khung phân tử như sau:
p-R─C6H4 ─COOCH2CH2N(C2H5)2
Trong đó R là các nhóm sau: OC 2H5, N(CH3)2, OCH3, NH2, Cl, OH, NHCOCH3,
NO2.
Sử dụng chương trinh Hyperchem để xây dựng 8 phân tử trên. Đồng thời để có
được các thơng số hóa lý cũng như các thông số không gian nhận được từ chương trình
này thì tiến hành tối ưu các phân tử trên theo hai bước như sau:
- Bước 1: Tối ưu hóa tồn phân tử bằng phương pháp MM+
- Bước 2 : Tối ưu hóa lại bằng phương pháp AM1 để nhận được các giá trị dùng cho
tính tốn.
Trong đó:
 : thơng số kị nước( với các nhóm thế khác nhau thì thơng số này khác nhau).
б : hằng số thế Hammett.
μ (D): momen lưỡng cực của phân tử.): momen lưỡng cực của phân tử.
V(A03), S(A02): tương ứng là thể tích và diện tích của phân tử.
α: là độ khả phân cực của phân tử.
qN :là điện tích trên nguyên tử N.
qC=O: điện tích của C ở nhóm cacbonyl.
qC(thế R) :điện tích của ngun tử C của vịng benzen tại vị trí thế nhóm R.
q C(thế

COO)

: điện tích của ngun tử C của vịng benzen tại vị trí thế nhóm

COOCH2CH2 N(C2H5)2.
EH: lần lượt là năng lượng hydrat.
EHUMO: năng lượng obital phân tử bị chiếm cao nhất.
ELUMO : năng lượng obital phân tử không bị chiếm thấp nhất.
Các thông số nhận được từ việc tối ưu hóa các phân tử trong chương trình

Hyperchem được đưa ra ở bảng sau:
Thiết kế phân tử

2


Bảng 1: Các thơng số hóa lý và các thơng số không gian.
R

б
μ (D): momen lưỡng cực của phân tử.)
V(A03)
S(A02)
α
qN
qC=O
qC(thế R
qC(thế COO)
EH
EHOMO
ELUMO
lg(1/C)

OC2H5
0.540
-0.250
2.667
898.7
552.9
-0.250

-0.281
0.355
0.199
-0.155
-1.200
-9.118
-0.272
1.920

N(CH3)2
-0.080
-0.600
4.400
895.8
541.4
-0.600
-0.280
0.358
0.127
-0.169
0.610
-8.562
-0.110
1.720

OCH3
0.110
-0.270
2.389
840.0

520.3
-0.270
-0.281
0.355
0.113
-0.153
-2.160
-9.128
-0.303
1.220

NH2
-1.520
-0.660
3.975
798.7
494.7
-0.660
-0.280
0.357
0.111
-0.169
-5.900
-8.847
-0.166
1.130

Cl
0.800
0.230

2.347
138.1
451.0
0.230
-0.281
0.349
-0.032
-0.115
-2.550
-9.207
-0.669
1.050

OH
-0.270
-0.360
1.911
785.0
489.5
-0.360
-0.281
0.354
0.113
-0.153
-7.390
-9.149
-0.377
0.900

NHCOCH3

-0.980
-0.020
2.158
903.2
549.7
-0.020
-0.281
0.353
0.111
-0.141
-2.770
-9.210
-0.676
0.280

NO2
0.040
0.780
4.575
822.4
505.6
0.780
-0.282
0.343
-0.102
-0.072
-5.400
-9.365
-1.625
0.130

Sau khi xây dựng và tối ưu hóa các cơng thức phân tử thì ta có các số liệu cần
thiết và tiến hành phần tiếp theo.

Thiết kế phân tử

3


Phần hai:

Tính tốn theo mơ hình Hansch

Đầu tiên ta tìm phương trình hồi quy đa biến biểu diễn sự phụ thuộc của các điện
tích vào log(1\C) dung phần mềm Statgraphics để loại bỏ các ảnh hưởng và đưa ra
phương trình hồi quy phù hợp. Tất cả được đưa ra trong bảng sau:
/>
Bảng 2: Mối liên hệ giữa nồng độ và điện tích.
r

r2

S

log(1/C) = 144.16 + 509.903.qN

0.383

0.147

0.615

log(1/C) = -32.78 + 95.056. qC=O

0.741

0.549

0.456

log(1/C) = 0.659 + 4.251. qC(thế R)

0.670

0.449

0.494

log(1/C) = -1.063 – 14.228. qC(thế COO)

0.736

0.541

0.463

Phương trình hansch

Thơng qua bảng trên ta thấy điện tích của C tại nhóm cacbonyl và của C thế tại
vịng benzen là có ảnh hưởng đến hoạt tính sinh học nhất vì phương trình Hansch đưa ra

có hệ số tương quan là cao nhất và phương sai là nhỏ nhất. Như vậy ta đã loại bỏ các
điện tích khơng ảnh hưởng đến log(1/C) và do đó sẽ sử dụng hai giá trị này để tính tốn
các bước tiếp theo.
Mặt khác tất cả các giá trị còn lại cũng được tính tốn tương tự như trên và được
đưa ra trong bảng sau:

Thiết kế phân tử

4


Bảng 3: Mối tương quan giữa các thơng số hóa lý; thơng số khơng gian và nồng độ.
Phương trình Hansch
log(1/C) = 1.0013 + 0.2520. п
log(1/C) = 0.7980 – 0.9812. б
log(1/C) = 1.0652 – 0.0199. μ
log(1/C) = 0.9645 + 0.00006. V
log(1/C) = -0.9367 + 0.00383. S
log(1/C) = - 1.5717 + 0.0923. α
log(1/C) = 1.4983 + 0.1336. EH
log(1/C) = 1.5158 + 1.2625. ELUMO
log(1/C) = 15.159 + 1.5604. EHUMO

r

r2

S

0.3113

0.7348
0.0348
0.0240
0.2169
0.2590
0.5711
0.8856
0.6383

0.0969
0.5336
0.0012
0.0006
0.0471
0.0671
0.3262
0.7842
0.4074

0.6332
0.4673
0.6655
0.6656
0.6516
0.6450
0.5529
0.3514
0.5127

Thông qua bảng 3 ta thấy hai giá trị б và E LUMO có ảnh hưởng lớn đến log(1/C) vì

các giá trị về hệ số hồi quy lớn và phương sai của chúng nhỏ. Như vậy:

q C(thế COO); qC=O,

б và ELUMO có ảnh hưởng lớn đến log(1/C) trong 14 thông số được đưa ra ở Bảng 1. Ta
tiến hành xây dựng phương trình hồi quy bậc 2 đối với mỗi thông số trên và được tóm
tắt trong Bảng 4.
Bảng 4: Mối quan hệ giữa các thơng số và nồng độ.

Phương trình Hansch

r

r2

S

log(1/C) = 252.118 – 1523.84.qC=O + 2301.55. (qC=O)2
log(1/C) = -0.2119 – 2.668. qC(thế COO) + 42.335. (qC(thế COO))2
log(1/C) = 0.982 – 0.855. б – 0.284. б2
log(1/C) = 1.887 + 2.301.ELUMO + 0.748. (ELUMO)2

0.703
0.684
0.677
0.823

0.495
0.468
0.458

0.678

0.523
0.536
0.541
0.417

Qua bảng 4 ta có được phương trình hồi quy là :
log(1/C) = 1.887 + 2.301.ELUMO + 0.748. (ELUMO)2
Phương trình này được chọn vì có hệ số tương quan lớn và phương sai nhỏ.
Mặt khác, cùng với các thơng số điện tích đã được xác định ở trên thì các thơng số
được chọn tiếp theo là: б, ELUMO. Như vậy ta có 4 thơng số trong 14 thơng số có ảnh
hưởng đến các hoạt tính sinh học. Vậy sẽ có 15 cách tổ hợp từ các biến này để đưa ra
phương trình Hansch phù hợp đối với chúng. Tuy nhiên để chắc chắn các biến không
Thiết kế phân tử

5


bao phủ đại lượng mà chúng mơ tả; điều đó có nghĩa là chúng trực giao và có phương
sai nhỏ nhất. Vậy từ 4 thông số này (q C(thế COO); qC=O, б và ELUMO), ta lập ma trận hệ số
tương quan của chúng( sử dụng chương trình Statgraphic để tính toán). Ma trận được
đưa ra trong bảng sau:
Bảng 5: Ma trận hệ số tương quan:
Hằng số
qC=O
qC(thế COO)
б
ELUMO

qC=O
1

qC(thế COO)
0.9911
1

б
0.9610
0.9688
1

ELUMO
0.9338
0.9440
0.9135
1

Thông qua bảng 5 ta thấy phương sai có nghĩa tồn tại giữa q C(thế COO) và qC=O; б và
qC(thế COO)); ELUMO và б , qC(thế COO), п,qC=O.
D): momen lưỡng cực của phân tử.ựa vào ma trận các hệ số tương quan ta xây dựng mối quan hệ giữa chúng. Các
phương trình hồi quy đa biến được xây dựng giữa các thông số đã chỉ ra. Điều đó được
tóm tắt trong bảng sau:

Thiết kế phân tử

6


Bảng 6: Mối quan hệ đa biến giữa các thông với hoạt tính

Phương trình Hansch

r

r2

S

0.7156
0.7031
0.6811
0.7157

0.5121
0.4943
0.4639
0.5122

0.5136
0.5228
0.5383
0.5741

0.8245
0.8117
0.8486
+ 0.8821

0.6799
0.6589

0.7200
0.7781

0.4160
0.4294
0.3890
0.4471

326.561.qC=O +75.347.qC(thế COO)
log(1/C) =11.228 + 1.006.б +2.153.ELUMO – 25.242.qC=O
0.8252
log(1/C) =6.232 – 0.018.б + 2.704.ELUMO + 26.778.qC(thế 0.8486

0.6810
0.7200

0.4642
0.4349

log(1/C) = -99.676 + 0.073.б + 297.370.qC=O + 0.7157

0.5122

0.5741

30.108.qC(thế COO)
log(1/C) = -102.081 + 2.758.ELUMO + 326.447 .qC=O + 0.8821

0.7781

0.3872

75.702.qC(thế COO)
log(1/C) = 0.9607 + 0.5794 п -1.263 б

0.8698

0.2652

log(1/C) = -99.433 + 297.043.qC=O + 31.089.qC(thế COO)
log(1/C) = -47.747 + 0.519.б + 138.428 .qC=O
log(1/C) = - 0.838 + 0.032.б -13.391.qC(thế COO)
log(1/C) = -99.68 + 0.072.б + 297.369.qC=O + 30.108.qC(thế
COO)

log(1/C) = 2.298 + 1.177.б + 2.068.ELUMO
log(1/C) = 40.492 + 2.030.ELUMO – 108.736.qC=O
log(1/C) = 6.198 +2.704 .ELUMO + 26.524.qC(thế COO)
log(1/C) = -102.167 +0.026.б +2.758.ELUMO

COO)

0.9326

Như vậy thơng qua bảng 6 ta thấy phương trình được lựa chọn là:
log(1/C) = 0.9607 + 0.5794 п -1.263 б.
Như vậy qua các bảng đã đưa ra từ bảng 1 đến bảng 6 và tổng kết lại thì hoạt
tính sinh học được mơ tả tốt bởi phương trình :
log(1/C) = 0.9607 + 0.5794 п -1.263 б

Thiết kế phân tử

7


Biện luận :
Trong phương trình:
log(1/C) = -102.081 + 2.758.E LUMO + 326.447 .qC=O

+ 75.702.qC(thế COO)

(**)
ta thấy tất cả các thông số có liên quan đều làm tăng hoạt tính của chất khảo sát. Trong
đó điện tích trên ngun tử cacbon của nhóm cacbonyl có ảnh hưởng đến hoạt tính gây
tê cục bộ của các chất trên cơ thể sinh vật mà chúng ta khảo sát. Như vậy tất cả các
nhóm thế R có hiệu ứng làm tăng mật độ electron ( các nhóm đẩy electron OH. NH 2,
N(CH3)2..) đều làm tăng hoạt tính gây tê cục bộ của các chất đối với sinh vật mà ta khảo
sát. Tuy nhiên trong bảng 6 lại khảo sát thêm mối quan hệ giữa thông số ưa dầu п và
hằng số б và ta lại thấy phương trình đưa ra có hệ số tương quan cao và phương sai nhỏ.
D): momen lưỡng cực của phân tử.o đó, hoạt tính sinh học được mơ tả tốt nhất bởi phương trình:
log(1/C) = 0.9607 + 0.5794 п -1.263 б (*)
Điều này hồn tồn phù hợp vì hằng số б có liên quan chặt chẽ đến sự thay thế
các nhóm thế trong vịng benzene để làm tăng điện tích của các ngun tố. Trong
phương trình (*) ta thấy thơng số ưa dầu làm tăng hoạt tính sinh học của chất khảo sát.
Như vậy, những nhóm thế có kích thước lớn và đẩy e mạnh ( độ tan trong nước kém) thì
hoạt tính sinh học tăng. Vậy từ khung cơ bản để làm tăng hoạt tính của chất khảo sát ta
có thể thay thế các nhóm R có hiệu ứng cho e và có thể tich khơng gian lớn. Mặc khác từ
phương trình (*) ta thấy hằng số б Hammett làm giảm hoạt tính sinh học điều đó cho ta
tháy rằng những nhóm thế có hiệu ứng hút electron thì hằng số б Hammett sẽ dương và
điều đó làm giảm hoạt tính sinh học của chất khảo sát. Như vậy chỉ những nhóm thế cho

electron thì б < 0 thì lúc này mới ảnh hưởng làm tăng hoạt tính sinh học của chất khảo
sát. Điều này hoàn toàn phù hợp với sự giải thích cho phương trình (**). Đưa thêm
phương trình hồi quy(*) để tổng qt hóa các giá trị từ phương trình(**). Như vậy hoạt
tính sinh học gây tê cục bộ của các chất khảo sát được mô tả tốt nhất bằng phương trình
Hansch dạng : log(1/C) = 0.9607 + 0.5794 п -1.263 б.

Thiết kế phân tử

8