Bài tập tổng hợp hữu cơ

ẤN BẢN
MỚI

BÀI TẬP
TỔNG HỢP
HỮU CƠ
BÀI TẬP TỔNG HỢP TOÀN PHẦN
LỜI GIẢI CHI TIẾT

CHEMISS


LỜI NÓI ĐẦU
Đây là bộ 50 trang bài tập tổng hữu cơ, ở dạng các bài tập tổng hợp toàn
phần các hợp chất thiên nhiên và thuốc. Mỗi bài tập đều đi kèm đều có mục
Ý nghĩa – nội dung của phần này nêu lên những ý nghĩa trong thực tế tổng
hợp nói riêng cũng như các ứng dụng trong khoa học đời sống nói chung.
Mục Nhận xét bao gồm các chú ý trong chuỗi tổng hợp toàn phần như là
nêu tên một phản ứng được sử dụng, điều khiển lập thể…đây cũng là gợi ý
để các bạn tra cứu, tìm ra đáp án khi làm bài tập. Phần Từ khóa cũng rất
đáng lưu tâm khi làm bài tập vì đây cũng là một vài gợi ý khi làm bài tập.
Ngoài ra trong mỗi bài tập và lời giải đều có thơng tin về xuất bản gốc mà từ
đó các bài tập tổng hợp này được dựng lên. Đây cũng là một thơng tin vơ
cùng hữu ích để các bạn làm quen với các tổng hợp hữu cơ trên thực tế từ
các điều kiện thí nghiệm, phương pháp sử dụng, nhận xét và xác nhận kết
quả, thảo luận của các tác giả.
Một vấn đề khi làm các bài tập tổng hợp tồn phần là ngay cả khi có gợi ý về
phản ứng được sử dụng thì tra cứu ở đâu cũng là vấn đề. Các bạn có thể tra
cứu trên ứng dụng ReactionFlash® (cho phép truy cập hơn 1.000 Phản ứng
được đặt tên, cơ chế và ví dụ của chúng được xuất bản trong tài liệu đánh
giá ngang hàng. Được phát triển với sự hợp tác của nhóm nghiên cứu nổi

tiếng của Giáo sư Tiến sĩ Carreira của ETH Zurich), bản có thể tải xuống trên
App Store, Google Play. Ngồi ra cuốn sách Strategic Applications of
Named Reactions in Organic Synthesis by Laszlo Kurti, Barbara Czako Academic Press (2005), cũng là một cuốn sách tra cứu về phản ứng, cơ chế
và ứng dụng tổng hợp rất hấp dẫn.
Về cấu trúc của cuốn sách, phần câu hỏi sẽ luôn là: “Viết sản phẩm cho
những chuyển hóa dưới đây” nên là mình đã lược bỏ để tránh lặp đi lặp lại
không cần thiết. Theo sau mỗi bài tập sẽ là đáp án luôn để các bạn tiện tra
cứu.

Ninh Bình, ngày 11 tháng 03 năm 2023
Trân trọng!
#jc


R . P. VA N S U M M E R E N , S . J . W. R E I J M E R , B . L . F E R I N G A , * A . J . M I NA A R D ( U N I V E R S I T Y O F
G RO N I N G E N , T H E N E T H E R L A N D S )

Catalytic Asymmetric Synthesis of Enantiopure Isoprenoid Building Blocks: Application in the Synthesis of Apple
Laefminer Pheromones
Chem. Commun. 2005, 1387-1389.

Danh mục

Tổng Hợp các hợp
chất Thiên Nhiên Và
Thuốc

Từ khoá

Xúc tác tổng hợp bất đối xứng của Apple

Leafminer Pheromone

enantioselective
catalytic 1,4addition
desymmetrization
catalyst control
remote
stereocontrol

O

Cu(OTf) 2 (2.5 mol%)
L (5 mol%)
Me 2 Zn (1.5 đương lượng)
CH 2 Cl 2 , –25 °C, 12 giờ

Cu(OTf)2 (5 mol%)
L (10 mol%)
Me2Zn (5.0 đương lượng)
PhMe, –25 °C, 12 giờ
85% (ee > 99%)

A

Sau đó NEt3 (3.0 đương lượng)
TMEDA (5.0 đương lượng)
TMSOTf (5.0 đương lượng)
Nhiệt độ phòng, 2 giờ

organozinc

reagents
phosphoramidite

ee > 99%, de > 98%
45% từ A

1 O3, MeOH; sau đó NaBH4
2. MeOH, TMSCl

R
Ph

O

5 bước

P N
O

Ph

L
C R = (CH2)4CH=CH2
D R = (CH2)4CH3

Ý nghĩa: Bắt với cycloocta-2,7-di-enone, tất cả bốn
đồng phân lập thể dia axit 8-hydroxy-3,7dimethyloctanoic được điều chế theo bốn bước (38%
tổng thể) và một trong số chúng (B) được chuyển
hóa thành pheromone C và D của Apple Leafminer
(Lyonetia prunifoliella) trong bốn bước tiếp theo.

Một phương pháp mới để khử đối xứng của dienone
liên hợp chéo được trình bày.

B

Nhận xét: Bước quan trọng trong quá trình tổng
hợp là cộng liên hợp chọn lọc đối quang mạnh
được xúc tác bởi Cu-phosphoramidite của
dialkylzinc với enone. Phương pháp này đưa ra một
giải pháp chung cho việc xây dựng các mạch
carbon với các nhóm alkyl trong mối quan hệ-1,5.
Nó bổ sung cho các quy trình của Noyori (q trình
hydro hóa bất đối xứng được xúc tác bởi Ru của
ancol allylic) và Negishi (q trình carboalumin
hóa chọn lọc được xúc tác bởi Zr) để tổng hợp
chuỗi isoprenoid. Để biết các đánh giá về phản
uingss cộng liên hợp được xúc tác Cu chọn lọc chọn
lọc, xem: A. Alexakis, C. Benhaim Eur. J. Org.
Chem. 2002, 3221-3236; B. L. Feringa Acc. Chem.
Res. 2000, 33, 346-353.

1


R . P. VA N S U M M E R E N , S . J . W. R E I J M E R , B . L . F E R I N G A , * A . J . M I NA A R D ( U N I V E R S I T Y O F
G RO N I N G E N , T H E N E T H E R L A N D S )

Catalytic Asymmetric Synthesis of Enantiopure Isoprenoid Building Blocks: Application in the Synthesis of Apple
Laefminer Pheromones
Chem. Commun. 2005, 1387-1389.

Danh mục

Tổng Hợp các hợp
chất Thiên Nhiên Và
Thuốc

Từ khoá

Xúc tác tổng hợp bất đối xứng của Apple
Leafminer Pheromone

enantioselective
catalytic 1,4addition
desymmetrization
catalyst control
remote
stereocontrol

O

Cu(OTf)2 (5 mol%)
L (10 mol%)
Me2Zn (5.0 đương lượng)

Cu(OTf) 2 (2.5 mol%)
L (5 mol%)
Me 2 Zn (1.5 đương lượng)
CH 2 Cl 2 , –25 °C, 12 giờ

O

PhMe, –25 °C, 12 giờ
85% (ee > 99%)

A

Sau đó NEt3 (3.0 đương lượng)
TMEDA (5.0 đương lượng)
TMSOTf (5.0 đương lượng)
Nhiệt độ phòng, 2 giờ

Ph

5 bước

P N
O

Ph

organozinc
reagents
phosphoramidite

ee > 99%, de > 98%
45% từ A

1 O3, MeOH; sau đó NaBH4
2. MeOH, TMSCl

R
O

OTMS

MeO2C

OH

L
C R = (CH2)4CH=CH2
D R = (CH2)4CH3

Ý nghĩa: Bắt với cycloocta-2,7-di-enone, tất cả bốn
đồng phân lập thể dia axit 8-hydroxy-3,7dimethyloctanoic được điều chế theo bốn bước (38%
tổng thể) và một trong số chúng (B) được chuyển
hóa thành pheromone C và D của Apple Leafminer
(Lyonetia prunifoliella) trong bốn bước tiếp theo.
Một phương pháp mới để khử đối xứng của dienone
liên hợp chéo được trình bày.

B

Nhận xét: Bước quan trọng trong quá trình tổng
hợp là cộng liên hợp chọn lọc đối quang mạnh
được xúc tác bởi Cu-phosphoramidite của
dialkylzinc với enone. Phương pháp này đưa ra một
giải pháp chung cho việc xây dựng các mạch
carbon với các nhóm alkyl trong mối quan hệ-1,5.

Nó bổ sung cho các quy trình của Noyori (q trình
hydro hóa bất đối xứng được xúc tác bởi Ru của
ancol allylic) và Negishi (q trình carboalumin
hóa chọn lọc được xúc tác bởi Zr) để tổng hợp
chuỗi isoprenoid. Để biết các đánh giá về phản
uingss cộng liên hợp được xúc tác Cu chọn lọc chọn
lọc, xem: A. Alexakis, C. Benhaim Eur. J. Org.
Chem. 2002, 3221-3236; B. L. Feringa Acc. Chem.
Res. 2000, 33, 346-353.

2


D . C . H A R ROW V E N , * D . D . PA S C O E , D . D E M U RTA S , H . O . B O U R N E ( S O U T H A M P T O N

Danh mục

Tổng Hợp Các Hợp
Chất Thiên Nhiên
Và Thuốc

U N I V E R S I T Y, U K )

Total Synthesis of (–)-Colombiasin A and (–)-Elisapterosin B
Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1221-1222.

Từ khố

Tổng hợp tồn phần (–)-Colombiasin và
(–)-Elisapterosin B

[4+2]
cycloaddition
[5+2]
cycloaddition
diterpenes
Moore
rearrangement

tBuO

OH

O
OtBu

H

OH

O
110 °C
siêu âm

H

H
O

THF

80%

A

OH
OtBu

B

BF3·OEt2 (2 đương lượng)

D
0 °C
71%
phản ứng cộng
đóng vịng [5+2]

(–)-Elisapterosin B

Ý nghĩa: Các phân tử mục tiêu được phân lập từ
Pseudopterogorgia elisabethae octocoral gorgonia.
Elisapterosin B hoạt động chống lại Plasmodium
falciparum, ký sinh trùng liên quan đến bệnh sốt rét.
Hai trong số ba trung tâm lập thể trong D được lấy
từ (–) -dihydrocarvone; thứ ba được tạo ra bằng
cách hydroborat hóa với Ipc2BH. Tất cả các trung
tâm lập thể cịn lại được tạo ra bởi các quy trình
kiểm soát cơ chất.

OtBu

H

O

OH

C

D

1. 150 °C, PhMe
61%
2. BF3·OEt2 (2 đương lượng), 0 °C
78%
phản ứng cộng
đóng vịng[4+2]

(–)-Colombiasin

Nhận xét: Một sự tổng hợp rất kinh tế của các phân
tử mục tiêu đã đạt được bằng cách sử dụng một
chuỗi các phản ứng pericyclic . Hydroquinone D,
được tạo ra bởi chuyển vị Moore của cyclobutenone
A, trải qua phản ứng cộng đóng vịng nhiệt [4+2] để
tạo ra Colombiasin A và phản ứng cộng đóng vịng
[5+2] được xúc tác bởi axit Lewis khi xử lý bằng
BF3·OEt2 để tạo ra Elisapterosin B.

3

D . C . H A R ROW V E N , * D . D . PA S C O E , D . D E M U RTA S , H . O . B O U R N E ( S O U T H A M P T O N

Danh mục

Tổng Hợp Các Hợp
Chất Thiên Nhiên
Và Thuốc

U N I V E R S I T Y, U K )

Total Synthesis of (–)-Colombiasin A and (–)-Elisapterosin B
Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1221-1222.

Từ khố

Tổng hợp tồn phần (–)-Colombiasin và
(–)-Elisapterosin B

[4+2]
cycloaddition
[5+2]
cycloaddition
diterpenes
Moore
rearrangement

tBuO

OH

O
OtBu

H

OH

O
110 °C
siêu âm

H
O

B

HO

O

H

H

H
O

OH

C

D
O

BF3·OEt2 (2 đương lượng)

D
O

OtBu

H

THF
80%

A

OH
OtBu

0 °C
71%
phản ứng cộng
đóng vịng [5+2]

(–)-Elisapterosin B

Ý nghĩa: Các phân tử mục tiêu được phân lập từ

Pseudopterogorgia elisabethae octocoral gorgonia.
Elisapterosin B hoạt động chống lại Plasmodium
falciparum, ký sinh trùng liên quan đến bệnh sốt rét.
Hai trong số ba trung tâm lập thể trong D được lấy
từ (–) -dihydrocarvone; thứ ba được tạo ra bằng
cách hydroborat hóa với Ipc2BH. Tất cả các trung
tâm lập thể cịn lại được tạo ra bởi các quy trình
kiểm soát cơ chất.

1. 150 °C, PhMe
61%
2. BF3·OEt2 (2 đương lượng), 0 °C
78%
phản ứng cộng
đóng vịng[4+2]

H
O
H
(–)-Colombiasin

Nhận xét: Một sự tổng hợp rất kinh tế của các phân
tử mục tiêu đã đạt được bằng cách sử dụng một
chuỗi các phản ứng pericyclic . Hydroquinone D,
được tạo ra bởi chuyển vị Moore của cyclobutenone
A, trải qua phản ứng cộng đóng vịng nhiệt [4+2] để
tạo ra Colombiasin A và phản ứng cộng đóng vịng
[5+2] được xúc tác bởi axit Lewis khi xử lý bằng
BF3·OEt2 để tạo ra Elisapterosin B.

4


B . M . T R O S T , * M . R . M A C H A C E K , H . C . T S U I ( S T A N F O R D U N I V E R S I T Y, U S A )

Danh mục

Development of Aliphatic Alcohols as Nucleophiles for Palladium-Catalyzed DYKAT Reactions: Total Synthesis of
(+)-Hippospongic Acid A
J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 7014-7024.

Tổng Hợp Các Hợp
Chất Thiên Nhiên Và
Thuốc

Tổng hợp (+)-Hippospongic Acid A

Từ khóa

palladium
dynamic kinetic
resolution
allylic alkylation
NiCl2 (2 đương lượng)
CrCl2 (5 đương lượng)

O

Br

OTBDPS (2 đương lượng)
DMF, tphòng., 2 giờ
100%

A

B
3 bước

TBDPSO
CO2Me (3.4 đương lượng)
HMPA (9 đương lượng)
DIBAL-H (3 đương lượng) O
THF, tphòng, 4 giờ
82%

D

O

2 bước

Ph

Ph

N
H

N

H

PPh2

L

O

C

Ph2P

HO
1. Pd(π-allyl)Cl2 (2 mol%)
(R,R)-L (6 mol%)
(Hex)4NCl (30 mol%)

MeO2C
OAc

E

dioxane, 100 °C, 17 giờ
(50%, 91% ee)
2. LiOH, THF–H2O (98%)

(+)-Hippospongic Acid A

Ý nghĩa: Axit hippospongic A là một trong số ít chất
ức chế q trình hình thành dạ dày (sự biệt hóa của

các lớp tế bào trong quá trình phát triển của các sinh
vật đa bào) được biết đến và sẽ hữu ích trong nghiên
cứu về sự phát triển của sinh vật hoặc sinh vật. Hợp
chất này cũng cho thấy sự ức chế vừa phải DNA
polymerase và DNA topoisomerase I/II và nó có
hoạt tính chống lại dịng tế bào ung thư dạ dày
NUGC-3 ở người. Quá trình tổng hợp nêu trên đã sử
dụng các phản ứng alkyl hóa allylic được xúc tác bởi
Pd để tạo ra ba liên kết (C–S, C–H, và C–O).

Nhận xét: Phản ứng đóng vịng DYKAT (chuyển
hóa bất đối xứng động học) của E được sử dụng để
tạo vòng pyran và tâm lập thể đơn của axit
Hippospongic A. Sản phẩm cộng đối xứng Baylis–
Hillman E được xử lý bằng Pd(π-allyl)Cl2, phối tử
bất đối L và tetrahexylamoni clorua. Ở 25°C, chuyển
hóa động học đạt được với 94% ee. Việc tăng nhiệt
độ lên 80 °C dẫn đến chuyển hóa động học mặc dù ở
hiệu suất thấp (chuyển hóa 55%, 91% ee). Việc tăng
thêm nhiệt độ làm giảm đáng kể tính chọn lọc đối
quang.

5


B . M . T R O S T , * M . R . M A C H A C E K , H . C . T S U I ( S T A N F O R D U N I V E R S I T Y, U S A )

Danh mục

Development of Aliphatic Alcohols as Nucleophiles for Palladium-Catalyzed DYKAT Reactions: Total Synthesis of

(+)-Hippospongic Acid A
J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 7014-7024.

Tổng Hợp Các Hợp
Chất Thiên Nhiên Và
Thuốc

Tổng hợp (+)-Hippospongic Acid A

Từ khóa

palladium
dynamic kinetic
resolution
TBDPSO

allylic alkylation

NiCl2 (2 đương lượng)
CrCl2 (5 đương lượng)

O

OH

Br

OTBDPS (2 đương lượng)
DMF, tphòng., 2 giờ
100%

A

B
3 bước

TBDPSO
CO2Me (3.4 đương lượng)
HMPA (9 đương lượng)
DIBAL-H (3 đương lượng) O

TBDPSO
MeO2C

THF, tphòng, 4 giờ
82%

OH

D

O

2 bước

Ph

Ph

N

H

N
H

PPh2

L

Ph2P

HO
1. Pd(π-allyl)Cl2 (2 mol%)
(R,R)-L (6 mol%)
(Hex)4NCl (30 mol%)

MeO2C

C

O

HO2C

O

OAc

E

dioxane, 100 °C, 17 giờ
(50%, 91% ee)
2. LiOH, THF–H2O (98%)

(+)-Hippospongic Acid A

Ý nghĩa: Axit hippospongic A là một trong số ít chất
ức chế q trình hình thành dạ dày (sự biệt hóa của
các lớp tế bào trong quá trình phát triển của các sinh
vật đa bào) được biết đến và sẽ hữu ích trong nghiên
cứu về sự phát triển của sinh vật hoặc sinh vật. Hợp
chất này cũng cho thấy sự ức chế vừa phải DNA
polymerase và DNA topoisomerase I/II và nó có
hoạt tính chống lại dịng tế bào ung thư dạ dày
NUGC-3 ở người. Quá trình tổng hợp nêu trên đã sử
dụng các phản ứng alkyl hóa allylic được xúc tác bởi
Pd để tạo ra ba liên kết (C–S, C–H, và C–O).

Nhận xét: Phản ứng đóng vịng DYKAT (chuyển
hóa bất đối xứng động học) của E được sử dụng để
tạo vòng pyran và tâm lập thể đơn của axit
Hippospongic A. Sản phẩm cộng đối xứng Baylis–
Hillman E được xử lý bằng Pd(π-allyl)Cl2, phối tử
bất đối L và tetrahexylamoni clorua. Ở 25°C, chuyển
hóa động học đạt được với 94% ee. Việc tăng nhiệt
độ lên 80 °C dẫn đến chuyển hóa động học mặc dù ở
hiệu suất thấp (chuyển hóa 55%, 91% ee). Việc tăng
thêm nhiệt độ làm giảm đáng kể tính chọn lọc đối
quang.

6


Danh mục

J. LIMANTO, M. L. SNAPPER* (BOSTON COLLEGE, CHESTNUT HILL, USA)
Sequential Intramolecular Cyclobutadiene Cycloaddition, Ring-Opening Metathesis, and Cope Rearrangement: Total Syntheses
of (+)- and (–)-Asteriscanolide
J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8071–8072, DOI: 10.1021/ja001946b.

Tổng hợp toàn phần (+)-Asteriscanolide

Tổng Hợp Các Hợp
Chất Thiên Nhiên

Từ khố
(+)-asteriscanolide
sesquiterpene

O

CO2Me

electrocyclization

1. hν, PhH
2. Fe2(CO)9
PhH, 50 °C

LAH, BF3•OEt2

Et2O, 0 °C to Δ

64%

93%

O

cycloaddition
Cope rearrangement
cyclobutadiene

A

B

4π-electrocyclization

C

D, H3PO4
AcOH, 100 °C
45%
1. MeI, THF–MTBE
(8.8:1), 0 °C
2.F, DMF–THF
(2.3:1), 0 đến 80 °C

Me3NO
acetone, Δ

64%
H

50%

phản ứng cộng đóng
vịng cyclobutadiene

G

I (5 mol%), ethylene (1 atm)
PhH, tphòng đến 90 °C

E

Me2N

metathesis mở vịng
chuyển vị Cope

NMe2

D

74%
ONa

1. PCC, py, CH2Cl2, 50 °C

MesN

Cl

2. Red-Al®, CuBr, THF–PhMe (9.7:1)
–78o C đến –20 °C
3. BH3•THF, THF, 0 °C đến tphịng.
4. PCC, CH2Cl2

Cl

F

NMes
Ru
PCy3 Ph

I

42%

J

Ý nghĩa: Snapper và Limanto trình bày một tổng hợp
ngắn gọn về sesquiterpene (+)-asteriscanolide. Các tác
giả sử dụng kết hợp các phản ứng pericyclic khác
nhau để lắp ráp vòng tám của hợp chất thiên nhiên
theo một kiểu trang nhã. Cơng trình của họ giới thiệu
việc sử dụng các cyclobutadien tạo phức sắt trong quá
trình tổng hợp tồn phần.

(+)-Asteriscanolide

Nhận xét: Phản ứng electrocyclic quang hóa a-pyrone
A, sau đó tách CO2 cho phức sắt cyclobutadien B.
Nhóm chức hóa tiếp theo cho phép tiếp cận với tiền
chất phản ứng cộng đóng vịng G. Cộng đóng vịng
cyclobutadien, sau đó là metathesis mở vịng và
chuyển vị Cope nhanh chóng lắp ráp cyclooctadiene J,
chất mà chuyển hóa thành (+)-asteriscanolide trong
bốn bước.

7


Danh mục

J. LIMANTO, M. L. SNAPPER* (BOSTON COLLEGE, CHESTNUT HILL, USA)
Sequential Intramolecular Cyclobutadiene Cycloaddition, Ring-Opening Metathesis, and Cope Rearrangement: Total Syntheses
of (+)- and (–)-Asteriscanolide
J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8071–8072, DOI: 10.1021/ja001946b.

Tổng hợp toàn phần (+)-Asteriscanolide

Tổng Hợp Các Hợp
Chất Thiên Nhiên

Từ khố
(+)-asteriscanolide
sesquiterpene

O

CO2Me

electrocyclization

1. hν, PhH
2. Fe2(CO)9
PhH, 50 °C

O

LAH, BF3•OEt2
Et2O, 0 °C to Δ

CO2Me

(CO)3Fe

64%

cycloaddition

(CO)3Fe

Cope rearrangement

93%

cyclobutadiene

A

B

4π-electrocyclization

C

D, H3PO4
AcOH, 100 °C
45%
1. MeI, THF–MTBE
(8.8:1), 0 °C
2.F, DMF–THF
(2.3:1), 0 đến 80 °C

(CO)3Fe
H H
H
H

O
H

Me3NO
acetone, Δ

(CO)3Fe

O

64%

50%

phản ứng cộng đóng
vịng cyclobutadiene

NMe2

G

I (5 mol%), ethylene (1 atm)
PhH, tphòng đến 90 °C

E

Me2N

metathesis mở vịng
chuyển vị Cope

NMe2

D

74%
ONa

1. PCC, py, CH2Cl2, 50 °C

H

MesN
Cl

2. Red-Al®, CuBr, THF–PhMe (9.7:1)
–78o C đến –20 °C
3. BH3•THF, THF, 0 °C đến tphòng.
4. PCC, CH2Cl2

Cl

O
H

F

NMes
Ru
PCy3 Ph

I

H

H
H

H

42%
O
J

Ý nghĩa: Snapper và Limanto trình bày một tổng hợp
ngắn gọn về sesquiterpene (+)-asteriscanolide. Các tác
giả sử dụng kết hợp các phản ứng pericyclic khác
nhau để lắp ráp vòng tám của hợp chất thiên nhiên
theo một kiểu trang nhã. Cơng trình của họ giới thiệu
việc sử dụng các cyclobutadien tạo phức sắt trong quá
trình tổng hợp tồn phần.

O

H

O
(+)-Asteriscanolide

Nhận xét: Phản ứng electrocyclic quang hóa a-pyrone
A, sau đó tách CO2 cho phức sắt cyclobutadien B.
Nhóm chức hóa tiếp theo cho phép tiếp cận với tiền
chất phản ứng cộng đóng vịng G. Cộng đóng vịng
cyclobutadien, sau đó là metathesis mở vịng và
chuyển vị Cope nhanh chóng lắp ráp cyclooctadiene J,
chất mà chuyển hóa thành (+)-asteriscanolide trong
bốn bước.

8

L. A. PAQUETTE*, L.-Q. SUN, T. J. N. WATSON, D. FRIEDRICH, B. T. FREEMAN (THE
OHIO STATE UNIVERSITY, COLUMBUS, USA)
Bridgehead Oxiranyl Sesquiterpenoids. Asymmetric Total Synthesis of (–)-Salsolene Oxide
J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2767–2768, DOI: 10.1021/ja964221.

Tổng hợp toàn phần (–)-Salsolene Oxide

Danh mục
Tổng Hợp Các Hợp
Chất Thiên Nhiên

Từ khóa
(–)-salsolene oxide
Finkelstein reaction

1. DIBAL-H
CH2Cl2, –78 °C
2. PhSH, TiCl4
Et3N, DME

Br
OEt

88%, E/Z = 7:3

O

[2+2] cycloaddition

1. NaI, acetone, Δ
2. C, LDA
HMPA, THF, –78 °C

oxy-Cope
rearrangement
bridge-head olefin

65%
phản ứng Finkelstein

A

CO2Me

B

D

C

1. KOH, MeOH
sau đó H3O+
2. (COCl)2, PhH
sau đó Et3N

57%
sự hình thành ketene dựa trên (E)

H2C=CHLi
THF, –78 °C

H

O

H

O
SPh

SPh
chuyển vị
anionic oxy-Cope

H

E

F

G

phản ứng cộng đóng vịng [2+2]

sau đó MeI

87%

1. Li, EtNH2, –78 °C
2. Ac2O, py

LAH

78%

I

K

J
phản ứng Prilezhaev
Ph

F3 C
F3C

O

F3C
F3 C

O

S

Ph
M

mCPBA, NaHCO3
CH2Cl2

97%

1. LAH
2. Martin's sulfurane M
PhH, 50 °C

Ph
Ph

80%
(–)-Salsolene oxide

Ý nghĩa: Năm 1997, Paquette và đồng nghiệp đã
chứng minh phản ứng cộng đóng vịng [2+2] trong
một mơi trường phức. Thioether phenyl đóng một vai
trị quan trọng trong việc kiểm sốt khả năng phản
ứng và tính chọn lọc lập thể của phản ứng cộng đóng
vịng [2+2]. Khóa mặt endo trong phản ứng cộng
vinyllithium cho phép chuyển vị oxy-Cope anion.
Ngồi ra, olefin đầu cầu được đồng phân hóa thành
dạng hình học mong muốn trong phản ứng tách khử
hóa.

L

Nhận xét: Q trình tổng hợp khai thác phản ứng
cộng đóng vịng ketene–olefin [2+2] để tạo ra khung

bicyclo[3.1.1]heptan. Phản ứng cộng đóng vòng chọn
lọc lập thể của vinyl lithium vào xeton F sẽ hoạt hóa
chuyển vị anion oxy-Cope cho enolate vịng tám H
được bẫy trơn tru bằng metyl iodua. Giai đoạn cuối
phản ứng Prilezhaev tạo epoxide đầu cầu. Phá bảo vệ
và phản ứng tách cuối cùng tạo ra (–)-s alsoene oxit
trong tổng số 13 bước.

9


L. A. PAQUETTE*, L.-Q. SUN, T. J. N. WATSON, D. FRIEDRICH, B. T. FREEMAN (THE
OHIO STATE UNIVERSITY, COLUMBUS, USA)
Bridgehead Oxiranyl Sesquiterpenoids. Asymmetric Total Synthesis of (–)-Salsolene Oxide
J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2767–2768, DOI: 10.1021/ja964221.

Tổng hợp toàn phần (–)-Salsolene Oxide

Danh mục
Tổng Hợp Các Hợp
Chất Thiên Nhiên

Từ khóa
(–)-salsolene oxide
Finkelstein reaction

1. DIBAL-H
CH2Cl2, –78 °C
2. PhSH, TiCl4
Et3N, DME

Br
OEt

1. NaI, acetone, Δ
2. C, LDA
HMPA, THF, –78 °C

Br
SPh

88%, E/Z = 7:3

O

[2+2] cycloaddition
oxy-Cope
rearrangement

MeO
O

65%

SPh

bridge-head olefin

phản ứng Finkelstein

A

CO2Me

B

D

C

1. KOH, MeOH
sau đó H3O+
2. (COCl)2, PhH
sau đó Et3N

57%
sự hình thành ketene dựa trên (E)

H2C=CHLi
THF, –78 °C

H

H
O

O

SPh

SPh

chuyển vị
anionic oxy-Cope

H

O

H

O

H

SPh

SPh
E

F

G

phản ứng cộng đóng vịng [2+2]

sau đó MeI

87%

H

H

H

LAH
O

H

OH

H

AcO

SPh

I

K

J
phản ứng Prilezhaev
Ph

F3 C
F3C

O
S

F3C
F3 C

O
Ph
M

H
H

78%

H
SPh

1. Li, EtNH2, –78 °C
2. Ac2O, py

Ph

1. LAH
2. Martin's sulfurane M
PhH, 50 °C

H O HH

97%

mCPBA, NaHCO3
CH2Cl2

H O

H
H

Ph

80%
(–)-Salsolene oxide

Ý nghĩa: Năm 1997, Paquette và đồng nghiệp đã
chứng minh phản ứng cộng đóng vịng [2+2] trong
một mơi trường phức. Thioether phenyl đóng một vai
trị quan trọng trong việc kiểm soát khả năng phản
ứng và tính chọn lọc lập thể của phản ứng cộng đóng
vịng [2+2]. Khóa mặt endo trong phản ứng cộng
vinyllithium cho phép chuyển vị oxy-Cope anion.
Ngoài ra, olefin đầu cầu được đồng phân hóa thành
dạng hình học mong muốn trong phản ứng tách khử
hóa.

H
AcO
L

Nhận xét: Q trình tổng hợp khai thác phản ứng

cộng đóng vịng ketene–olefin [2+2] để tạo ra khung
bicyclo[3.1.1]heptan. Phản ứng cộng đóng vịng chọn
lọc lập thể của vinyl lithium vào xeton F sẽ hoạt hóa
chuyển vị anion oxy-Cope cho enolate vòng tám H
được bẫy trơn tru bằng metyl iodua. Giai đoạn cuối
phản ứng Prilezhaev tạo epoxide đầu cầu. Phá bảo vệ
và phản ứng tách cuối cùng tạo ra (–)-s alsoene oxit
trong tổng số 13 bước.

10


J. D. WINKLER*, J. M. AXTEN (THE UNIVERSITY OF PENNSYLVANIA, PHILADELPHIA, USA)
The First Total Syntheses of Ircinol A, Ircinal A, and Manzamines A and D

Danh mục
Tổng Hợp Hợp Chất
Thiên Nhiên

J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6425–6426, DOI: 10.1021/ja981303k.

Tổng hợp toàn phần (–)-Ircinol A, (+)-Ircinal A

Từ khóa
(–)-ircinol A
(+)-ircinal A

O

[2+2] cycloaddition

HO

phản ứng

B
H H
N

retroMannich

B, CH2Cl2
0 °C đến tphòng.

N
Boc

Mannich reaction

hν, MeCN, 15 °C
phản ứng cộng
đóng vịng [2+2]

99%

A

retro-Mannich
reaction

Mander's reagent
Dess–Martin
oxidation

D

C

py, AcOH
MeCN, Δ
20% từ C

tạo
hemiaminal

phản ứng Mannich

G

F

E

1. TBSCl, imidazole
CH2Cl2, 0 °C
2. LHMDS, THF, –78 °C
sau đó HMPA, I

1. NaBH4, MeOH, 0 °C
2. MsCl, Et3N, CH2Cl2, 0 °C

3. DBU, PhH, Δ

78%

29%

O
NC

H

OMe

I
chất phản ứng Mander

J

K

OH
H
DMP
CH2Cl2, 0 °C
90%
phản ứng Dess–
Martin

(+)-Ircinal A

H

N

1. m-CPBA, NaHCO3
CH2Cl2, 0 đến 15 °C
2. NaOMe (xt.) MeOH

OH 5 bước
9%

H

69%

N

(–)-Ircinol A

Ý nghĩa: Năm 1998, Winkler và đồng nghiệp đã báo
cáo tổng hợp toàn phần đầu tiên của (–)-ircinol A và
(+)-ircinal A, hai ancaloit liên quan đến manzamine từ
bọt biển Ircinia. Công việc của họ cũng tạo thành một
tổng hợp chính thức của (+)-Manzamines A và D từ
sau này (J. Org. Chem. 1992, 57, 2480).

L

Nhận xét: Một chuỗi phản ứng cộng đóng vịng [2+2],
phân mảnh retro-Mannich và phản ứng Mannich hiệu

quả cho phép tạo nhanh H trung gian tứ vịng H. Các
thao tác nhóm chức hóa khác và q trình đóng vịng
lớn để tạo thành vịng 13 cạnh (–)- ircinol A và (+)ircinal A hiệu suất tốt.

11


J. D. WINKLER*, J. M. AXTEN (THE UNIVERSITY OF PENNSYLVANIA, PHILADELPHIA, USA)
The First Total Syntheses of Ircinol A, Ircinal A, and Manzamines A and D

Danh mục
Tổng Hợp Hợp Chất
Thiên Nhiên

J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6425–6426, DOI: 10.1021/ja981303k.

Tổng hợp toàn phần (–)-Ircinol A, (+)-Ircinal A

Từ khóa
(–)-ircinol A
(+)-ircinal A

O

[2+2] cycloaddition

HO

O

B
H H
N

N
Boc

H

retroMannich

B, CH2Cl2
0 °C đến tphòng. BocN
OH
99%

A

20% từ C
phản ứng Mannich

H

BocN

N

1. TBSCl, imidazole
CH2Cl2, 0 °C
2. LHMDS, THF, –78 °C

sau đó HMPA, I

MeO
O

H

1. NaBH4, MeOH, 0 °C
2. MsCl, Et3N, CH2Cl2, 0 °C
3. DBU, PhH, Δ

OMe

I
chất phản ứng Mander

J

K

OH

N

(+)-Ircinal A

OH

MeO

OH 5 bước

H

BocN

9%

90%
phản ứng Dess–
Martin

O

H
H

N
H

N

TBSO

H
H

H

BocN

H

TBSO

O
H
DMP
CH2Cl2, 0 °C

O

H

29%
N

H

O

H

O
N

E

78%

NC

H

BocN

O

H
BocN

H

tạo
hemiaminal

F

OH

N

N

H

N

H

O

OH

MeO
H

Dess–Martin
oxidation

OH

G

O

Mander's reagent

H

H

OH

py, AcOH
MeCN, Δ
H

N

D

O

BocN

BocN

OH

C
H

retro-Mannich
reaction
Mannich reaction

BocN

hν, MeCN, 15 °C
phản ứng cộng
đóng vịng [2+2]

N
H

H

phản ứng

O

N

1. m-CPBA, NaHCO3
CH2Cl2, 0 đến 15 °C
OH 2. NaOMe (xt.) MeOH
69%

N

H
TBSO

(–)-Ircinol A

Ý nghĩa: Năm 1998, Winkler và đồng nghiệp đã báo
cáo tổng hợp toàn phần đầu tiên của (–)-ircinol A và
(+)-ircinal A, hai ancaloit liên quan đến manzamine từ
bọt biển Ircinia. Công việc của họ cũng tạo thành một
tổng hợp chính thức của (+)-Manzamines A và D từ
sau này (J. Org. Chem. 1992, 57, 2480).

L

Nhận xét: Một chuỗi phản ứng cộng đóng vịng [2+2],
phân mảnh retro-Mannich và phản ứng Mannich hiệu
quả cho phép tạo nhanh H trung gian tứ vịng H. Các
thao tác nhóm chức hóa khác và q trình đóng vịng
lớn để tạo thành vịng 13 cạnh (–)- ircinol A và (+)ircinal A hiệu suất tốt.

12


H. TANINO, T. NAKATA, T. KANEKO, Y. KISHI* (HARVARD UNIVERSITY, CAMBRIDGE, USA)
A Stereospecific Total Synthesis of d,l-Saxitoxin

Danh mục
Tổng Hợp Các Hợp
Chất Thiên Nhiên

J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 2818–2819, DOI: 10.1021/ja00450a079.

Tổng hợp tồn phần (±)-Saxitoxin

Từ khóa
(±)-saxitoxin

O
MeO
O
O

1. B, PTSA, PhMe, Δ
2. N2H4·H2O, MeOH, Δ
3. P4S10, PhH, 80 °C

paralytic shellfish
toxins

D, NaHCO3

CH2Cl2, Δ

N

Eschenmoser sulfide
contraction

phản ứng rút gọn
Eschenmoser sulfide

O
A

Biginelli reaction

C

Curtius
rearrangement

E
37% từ A

KOH, MeOH, 50 °C
1. N2H4·H2O, MeOH
2. NOCl, CH2Cl2, –50 °C
3. PhH, 90 °C
4. NH3, PhH

Meerwein's salt

Si(NCS)4
G, PhH
sau đó PhMe, 110 °C
75%

75%
phản ứng Curtius

Phản ứng Biginelli

I

H

F

1. J, BF3·OEt2, MeCN
2. AcOH–TFA (9:1), 50 °C

32%

OH

OH

B
1. NaHCO3, Et3OBF4, CH2Cl2
2. EtCO2NH4, 135 °C
O

33%

O
OMe
Br

K

D

L
4 bước

23%

O

HN
ClSO2NCO
HCO2H, 5 °C
50%

OBn

H

G

NH

HO
HN
HO

OH
N

NH
SH

NH
(±)-Saxitoxin

Ý nghĩa: Năm 1977, Kishi và đồng nghiệp đã báo cáo
lại tổng hợp toàn phần đầu tiên của (±)-saxitoxin
trong 19 bước. Liên quan đến ngộ độc động vật có vỏ
gây tê liệt, chất độc thần kinh mạnh là một trong
những chất phi protein gây chết người nhiều nhất
được biết đến. Hợp chất thiên nhiên có ba tâm lập thể
liền kề nhau và một tập hợp các nguyên tử dị tố dày
đặc đáng kể với hai gốc guanidinium trong lõi ba vịng
của nó.

SH

J

M

Nhận xét: Vinylogous carbamate F đã được tạo ra
trong hai bước từ thionolactam C thông qua phản ứng
rút gọn Eschenmoser sulfide. Phản ứng Bignelli với
silicon tetraisocyanate và chuyển vị Curtius sau đó
cung cấp thiourea ba vòng I. Phá bảo vệ thioketal và
benzyl-ete trong bốn bước từ di-guanidine L đã tạo ra
decarbamoylsaxitoxin M. Xử lý bằng chlorosulfonyl
isocyanate thu được hợp chất thiên nhiên.

13


H. TANINO, T. NAKATA, T. KANEKO, Y. KISHI* (HARVARD UNIVERSITY, CAMBRIDGE, USA)
A Stereospecific Total Synthesis of d,l-Saxitoxin

Danh mục
Tổng Hợp Các Hợp
Chất Thiên Nhiên

J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 2818–2819, DOI: 10.1021/ja00450a079.

Tổng hợp tồn phần (±)-Saxitoxin

Từ khóa
(±)-saxitoxin

O

1. B, PTSA, PhMe, Δ
2. N2H4·H2O, MeOH, Δ

3. P4S10, PhH, 80 °C

MeO
O
O

O

O

S

N

O

HN

O

O
OBn

N

75%

NH

OMe

OBn

Curtius
rearrangement

37% từ A

O

Meerwein's salt

OMe

O

O

NH

Phản ứng Biginelli

H

F

1. J, BF3·OEt2, MeCN
2. AcOH–TFA (9:1), 50 °C

32%
O

S

Biginelli reaction

75%

NH
S

I

S

Si(NCS)4
G, PhH
sau đó PhMe, 110 °C

O

N

phản ứng Curtius

S

O

O

E

KOH, MeOH, 50 °C

1. N2H4·H2O, MeOH
2. NOCl, CH2Cl2, –50 °C
3. PhH, 90 °C
O
4. NH3, PhH

paralytic shellfish
toxins
Eschenmoser sulfide
contraction

NH

C
NH2

OMe

O

O

phản ứng rút gọn
Eschenmoser sulfide

NH
O
A

O

D, NaHCO3
CH2Cl2, Δ

HN
NH

1. NaHCO3, Et3OBF4, CH2Cl2
2. EtCO2NH4, 135 °C

HN
OBn
N

33%

NH

S
S

OH

OH

B

NH

HN
OBn

O

O

NH

N

OMe

S

NH

K

L

D
4 bước

23%
HN

Br

O

HN
O

NH

HO
HN
HO

O
N

NH

NH2

ClSO2NCO
HCO2H, 5 °C
50%

OBn

H

G

NH

HO

HN
HO

OH
N

NH
SH

NH
(±)-Saxitoxin

Ý nghĩa: Năm 1977, Kishi và đồng nghiệp đã báo cáo
lại tổng hợp toàn phần đầu tiên của (±)-saxitoxin
trong 19 bước. Liên quan đến ngộ độc động vật có vỏ
gây tê liệt, chất độc thần kinh mạnh là một trong
những chất phi protein gây chết người nhiều nhất
được biết đến. Hợp chất thiên nhiên có ba tâm lập thể
liền kề nhau và một tập hợp các nguyên tử dị tố dày
đặc đáng kể với hai gốc guanidinium trong lõi ba vịng
của nó.

NH

SH

J

M

Nhận xét: Vinylogous carbamate F đã được tạo ra
trong hai bước từ thionolactam C thông qua phản ứng
rút gọn Eschenmoser sulfide. Phản ứng Bignelli với
silicon tetraisocyanate và chuyển vị Curtius sau đó
cung cấp thiourea ba vòng I. Phá bảo vệ thioketal và
benzyl-ete trong bốn bước từ di-guanidine L đã tạo ra
decarbamoylsaxitoxin M. Xử lý bằng chlorosulfonyl
isocyanate thu được hợp chất thiên nhiên.

14


N. J. TRUAX, S. AYINDE, J. O. LIU, D. ROMO* (BAYLOR UNIVERSITY, WACO, USA)
Total Synthesis of Rameswaralide Utilizing a Pharmacophore-Directed Retrosynthetic Strategy

Danh mục
Tổng Hợp Các Hợp
Chất Thiên Nhiên

J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 18575–18585, DOI: 10.1021/jacs.2c08245.

Tổng hợp toàn phần (±)-Rameswaralide

Từ khóa
(±)-rameswaralide

O

cembranoid
diterpene

1. MeLi, –78 °C
THF–Et2O
(3.2:1)
2. Bu4NF, THF
0 °C đến tphịng.

OEt

C (50 mol%)
D, DIPEA
CH2Cl2

36%

77%
phản ứng
Diels–Alder

TBSO

Simmons–Smith
cyclopropanation

78%

Stille cross-coupling

B

A
Org. Lett. 2019, 21,
7394

Diels–Alder reaction

NBS
THF, 0 °C

E

F

1. TESOTf, 2,6-lutidine
CH2Cl2, –78 đến 0 °C
2. AIBN (20 mol%)
Cl
n-Bu3SnH, PhMe, 85 °C
D
3. TBAF, THF, 0 °C đến
tphòng.
ZnEt2, 0 °C đến tphịng.
CH2Cl2–hexane (4:1)
sau đó CHBr3, O2 (1 atm)

S

Wacker–Tsuji
oxidation

O

N
N

C
LiBr, CAN, NBS
MeCN–H2O (46:1)
100 °C

73%

Michael addition
Julia–Kocienski
olefination

70%
cải tiến Furukawa cho
I

H
DBU
CH2Cl2, 0 °C

52%
từ H

phản ứng đóng vòng cyclopropan
G
Simmons–Smith

1. TESOTf, Et3N CH2Cl2 –
78 đến 0 °C
2.TBAF, AcOH, THF, 0 °C
đến nhiệt độ phòng.
3. Pd(OAc)2 (50 mol%)
CuCl (55 mol%), khí
DMF–H2O (10:1)

K, L (45 mol%)
Ph3As (43 mol%)
Pd2(dba)3 (11 mol%)
PhMe–DMF (5:1), 70 °C
70%
Phản ứng ghép
chéo Stille

27%
Phản ứng oxi hóa
Wacker–Tsuji

J

M

N

O
O

Bu3Sn

S

O

L

pyrrolidine·HCl
pyrrolidine
DMF

Ph

O Cu
O

N

K

N

O

N

S
N

26%
phản ứng cộng
Michael

O
Me

P
P, LiHMDS
THF, –78 °C

MesH–MeOH (4:1)
120 °C
33%

(±)-Rameswaralide

Ý nghĩa: Romo và đồng nghiệp báo cáo tổng hợp toàn
phần đầu tiên của (±)-rameswaralide. Hợp chất thiên
nhiên có hoạt tính chống lại dịng tế bào ung thư phổi
A549. Tổng hợp cho phép nghiên cứu về hợp chất thiên
nhiên và chất trung gian trong xét nghiệm độc tính tế
bào.

75%
Phản ứng olefin hóa
Julia–Kocienski

Q

O

Nhận xét: Vịng bảy trong rameswaralide được tạo ra
bằng tạo vòng cyclopropan của enol ether G và mở
rộng vòng tiếp theo thành dibromide I. Tiền chất N
cho phản ứng cộng Michael được tạo ra theo cách hội
tụ bằng cách ghép chéo J và K.

15


Danh mục

N. J. TRUAX, S. AYINDE, J. O. LIU, D. ROMO* (BAYLOR UNIVERSITY, WACO, USA)
Total Synthesis of Rameswaralide Utilizing a Pharmacophore-Directed Retrosynthetic Strategy

Tổng Hợp Các Hợp
Chất Thiên Nhiên

J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 18575–18585, DOI: 10.1021/jacs.2c08245.

Tổng hợp toàn phần (±)-Rameswaralide

Từ khóa
(±)-rameswaralide

O

1. MeLi, –78 °C
THF–Et2O

(3.2:1)
2. Bu4NF, THF
0 °C đến tphịng.

OEt

HO

C (50 mol%)
D, DIPEA
CH2Cl2

OEt

36%

C
LiBr, CAN, NBS
MeCN–H2O (46:1)
100 °C

H

Br

Br

I

H

O
DBU
CH2Cl2, 0 °C

52%
from H

O
O

Br

H

O

O

O
H

70%
Phản ứng ghép
chéo Stille

H

O

H

H

H

H

O

O

O

Stille cross-coupling

O

F

1. TESOTf, Et3N CH2Cl2 –
78 đến 0 °C
2.TBAF, AcOH, THF, 0 °C
đến nhiệt độ phòng.
3. Pd(OAc)2 (50 mol%)
CuCl (55 mol%), khí
DMF–H2O (10:1)

O

K, L (45 mol%)
Ph3As (43 mol%)
Pd2(dba)3 (11 mol%)
PhMe–DMF (5:1), 70 °C

O
O

H

HO

H

O

Simmons–Smith
cyclopropanation

Wacker–Tsuji
oxidation

1. TESOTf, 2,6-lutidine
CH2Cl2, –78 đến 0 °C
2. AIBN (20 mol%)
73%
Cl
n-Bu3SnH, PhMe, 85 °C
D
3. TBAF, THF, 0 °C đến

tphịng.
Br
OEt
OEt
ZnEt2, 0 °C đến tphịng.
H
H
HO
CH2Cl2–hexane (4:1)
H
sau đó CHBr3, O2 (1 atm)
H
H
70%
H
H
cải tiến Furukawa cho
H
O
O
phản
ứng
đóng
vịng
cyclopropan
O
H O
G
Simmons–Smith

N

H

Diels–Alder reaction

H

O

N

Br

cembranoid
diterpene

OEt

78%

E

S

HO

Br

HO

NBS
THF, 0 °C

H

B

A
Org. Lett. 2019, 21,
7394

O

HO

77%
phản ứng
Diels–Alder

HO

TBSO

OEt

H

O
M

J

Julia–Kocienski
olefination

O
O
O
HO

O

H
H
O

27%
Phản ứng oxi hóa
Wacker–Tsuji

H

O

Michael addition

H

O
O

N

O
O

Bu3Sn

S

O

L

O

N

K
OMe

HO

H

O
O H

OH
HO

H

33%

H

O
O H

O

H

O

H
H

O

O
(±)-Rameswaralide

Ý nghĩa: Romo và đồng nghiệp báo cáo tổng hợp toàn
phần đầu tiên của (±)-rameswaralide. Hợp chất thiên
nhiên có hoạt tính chống lại dòng tế bào ung thư phổi
A549. Tổng hợp cho phép nghiên cứu về hợp chất thiên
nhiên và chất trung gian trong xét nghiệm độc tính tế
bào.

O

N

S
N

O
Q

26%
phản ứng cộng
Michael

O
Me

O

P
P, LiHMDS
THF, –78 °C

H
H

N

O
MesH–MeOH (4:1)

120 °C

pyrrolidine·HCl
pyrrolidine
DMF

Ph

O Cu

75%
Phản ứng olefin hóa
Julia–Kocienski

HO

H

O
O H

O

H
H
H

O

O

O
O

Nhận xét: Vịng bảy trong rameswaralide được tạo ra
bằng tạo vòng cyclopropan của enol ether G và mở
rộng vòng tiếp theo thành dibromide I. Tiền chất N
cho phản ứng cộng Michael được tạo ra theo cách hội
tụ bằng cách ghép chéo J và K.

16


W.-D. FESSNER, G. SEDELMEIER, P. R. SPURR, G. RIHS, H. PRINZBACH* (UNIVERSITÄT
FREIBURG, GERMANY)
“Pagodane”: The Efficient Synthesis of a Novel, Versatile Molecular Framework
J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 4626–4642, DOI: 10.1021/ja00249a029.

Tổng hợp toàn phần Pagodane

Danh mục
Tổng Hợp Các Hợp
Chất Thiên Nhiên

Từ khóa
pagodane
Diels–Alder reaction

Cl
Cl

Cl
Cl

1. B, 110 °C
2. H2SO4
80–140 °C

Li, t-BuOH
THF, Δ
93%

90%
phản ứng
Diels–Alder

Cl Cl
A

Hunsdiecker reaction

E

D

B

butanone, Δ

Cl

I
PhH, 80 °C
29%
từ G
phản ứng
Diels–Alder

iso-octane
hν (254 nm)

63%

H

G

2,2'-bipyridine
CuO, H2O
quinoline, Δ

O

97%

Pd/C
250 °C

phản ứng cộng
đóng vịng [2+2]

O

78%

Wolff rearrangement

Cl

Cl

J

Brown hydroboration

75%
phản ứng
Diels–Alder

C

MeO OMe
Cl

[2+2] cycloaddition

1. B, xylene, Δ
2. Na, t-BuOH
THF, Δ

F

O

I

1. B2H6, THF, 0 °C đến tphịng
sau đó dd 15% NaOH, dd
30% H2O2, 0 °C đến tphịng
2. CrO3, H2SO4
acetone–H2O (2.5:1)

NaH, M, THF
sau đó AcOH, CH2Cl2
sau đó Et3N, TsN3

82%

93%
phản ứng hydroborat
hóa Brown

O

K

L
+ đồng phân vị trí

H

OMe

M

N
+ đồng phân vị trí

95%
MeOH–CH2Cl2 (33:1)
2000 W Hg-đèn pyrex chuyển vị Wolff
lọc
1. KOH, EtOH–H2O (4:1), Δ
2. Pb(OAc)4, CCl4, Δ
500 W W-đèn, sau đó I2

Na/K (1:1)
t-BuOH, THF
100%
Pagodane

78%
phản ứng
Hunsdiecker

P

Ý nghĩa: Năm 1987, Prinzbach và các cộng sự đã tiết
lộ tổng hợp toàn phần đầu tiên của hợp chất vòng
undeca căng Pagodane. Mối quan tâm của họ đến từ
mối quan hệ chặt chẽ của Pagodane với cấu trúc ngũ

giác hoàn toàn dodecahedrane. Các nghiên cứu sau
này của Prinzbach tập trung vào quá trình tổng hợp
dodecahedrane và các dẫn xuất của nó từ các chất
trung gian của quá trình tổng hợp Pagodane.

O

Nhận xét: Quá trình tổng hợp Pagodane bắt đầu với
phản ứng Diels–Alder của isodrin A với diene B. Mất
clo sau đó là phản ứng Diels–Alder thứ hai tạo ra
heptacycle E. Decacbonyl hóa và dehydro hóa dẫn đến
hợp chất dibenzo G. Sự chiếu xạ của nó dẫn đến H
thơng qua phản ứng cộng đóng vịng [2+2] thuận
nghịch. H được elaborat hóa thêm thành Pagodane
trong chín bước.

17


W.-D. FESSNER, G. SEDELMEIER, P. R. SPURR, G. RIHS, H. PRINZBACH* (UNIVERSITÄT
FREIBURG, GERMANY)
“Pagodane”: The Efficient Synthesis of a Novel, Versatile Molecular Framework
J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 4626–4642, DOI: 10.1021/ja00249a029.

Tổng hợp toàn phần Pagodane

Danh mục
Tổng Hợp Các Hợp
Chất Thiên Nhiên

Từ khóa
pagodane
Diels–Alder reaction

Cl
Cl

1. B, 110 °C
2. H2SO4
80–140 °C

Cl

Cl
Cl

90%
phản ứng
Diels–Alder

Cl Cl

Cl
Cl
Cl
Cl

O

O

J

B

Hunsdiecker reaction

E

butanone, Δ

Cl

iso-octane
hν (254 nm)

H
H

63%

H

G
O

2,2'-bipyridine
CuO, H2O
quinoline, Δ

97%

Pd/C
250 °C

phản ứng cộng
đóng vịng [2+2]

29%
từ G
phản ứng
Diels–Alder

O

78%

Wolff rearrangement

75%
phản ứng
Diels–Alder
D

I
PhH, 80 °C

H
H

Brown hydroboration

Cl

Cl

O

93%

C

MeO OMe
Cl

[2+2] cycloaddition

1. B, xylene, Δ MeO OMe
2. Na, t-BuOH
THF, Δ

Li, t-BuOH
THF, Δ

Cl
Cl

Cl Cl

A

Cl

F

O

I

1. B2H6, THF, 0 °C đến tphịng
sau đó dd 15% NaOH, dd
30% H2O2, 0 °C đến tphòng
O
2. CrO3, H2SO4
acetone–H2O (2.5:1)

O

NaH, M, THF
sau đó AcOH, CH2Cl2
sau đó Et3N, TsN3

N2

O

O

N2

82%

93%
phản ứng hydroborat
hóa Brown

O

K

L
+ đồng phân vị trí

H

OMe

N
+ đồng phân vị trí

M

95%
MeOH–CH2Cl2 (33:1)
2000 W Hg-đèn pyrex chuyển vị Wolff
lọc

Na/K (1:1)
t-BuOH, THF

I

I

100%
Pagodane

1. KOH, EtOH–H2O (4:1), Δ
2. Pb(OAc)4, CCl4, Δ
500 W W-đèn, sau đó I2

H

H

MeO2C

CO2Me

78%
phản ứng
Hunsdiecker

P

Ý nghĩa: Năm 1987, Prinzbach và các cộng sự đã tiết
lộ tổng hợp tồn phần đầu tiên của hợp chất vịng
undeca căng Pagodane. Mối quan tâm của họ đến từ
mối quan hệ chặt chẽ của Pagodane với cấu trúc ngũ
giác hoàn toàn dodecahedrane. Các nghiên cứu sau

này của Prinzbach tập trung vào quá trình tổng hợp
dodecahedrane và các dẫn xuất của nó từ các chất
trung gian của q trình tổng hợp Pagodane.

O

Nhận xét: Quá trình tổng hợp Pagodane bắt đầu với
phản ứng Diels–Alder của isodrin A với diene B. Mất
clo sau đó là phản ứng Diels–Alder thứ hai tạo ra
heptacycle E. Decacbonyl hóa và dehydro hóa dẫn đến
hợp chất dibenzo G. Sự chiếu xạ của nó dẫn đến H
thơng qua phản ứng cộng đóng vịng [2+2] thuận
nghịch. H được elaborat hóa thêm thành Pagodane
trong chín bước.

18


L.-X. LI, L. MIN, T.-B. YAO, S.-X. JI, C. QIAO, P.-L. TIAN, J. SUN*, C.-C. LI* (THE HONG
KONG UNIVERSITY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY, SOUTHERN UNIVERSITY OF SCIENCE
AND TECHNOLOGY, SHENZHEN, AND SHENZHEN BAY LABORATORY, P. R. OF CHINA)
Total Synthesis of Yuzurine-type Alkaloid Daphgraciline

Danh mục
Tổng Hợp Các Hợp
Chất Thiên Nhiên

J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 18823–18828, DOI: 10.1021/jacs.2c09548.

Từ khóa

Tổng hợp tồn phần (±)-Daphgraciline

(±)-daphgraciline
daphniphyllum
alkaloid

Br
3 bước TsN
Br

O
O

Achmatowicz
reaction

mCPBA
CH2Cl2, 0 °C đến tphịng
sau đó Et3N, Ac2O
DMAP, 0 °C

57%

D (50 mol%)
MeCN, 55 °C

BnO

phản ứng cộng

đóng vịng (5+2)

OH

A

Phản ứng Achmatowicz

B

Diels–Alder
cycloaddition

75%

83%

O

(5+2) cycloaddition

N

C

Benkeser reduction

E

reductive epoxide

opening

OH

OH

t-Bu

MeO

t-Bu

F, Mg, Et2O, Δ đến tphòng
sau đó E, CH2Cl2, 0 °C
đến tphịng

Br

85%

N

F

D

H

TIPSO
H

H

8 bước

H (20 mol%)
PhMe, 140 °C

O

26%

85%, dr = 2.3:1

BnO
TsN

phản ứng cộng đóng vịng
Diels–Alder

H
J

I

1. Li, EtNH2, –78 °C
phản ứng khử
2. MeI, EtOH, 0 °C đến tphòng.
Benkeser
3. KHMDS, K, THF, 0 °C

40%

O O
S
N

G

N

K
acrylonitrile
Cp2TiCl2, Zn
THF, 70 °C
sau đó H2O, 70 °C
81%

L

TIPSO

CO2Me
H
H

O
O

23%

MeN

khử mở vòng epoxide

Ý nghĩa: Sun, Li và cộng sự trình bày sự tổng hợp
alkaloid Daphniphyllum (±)-daphgraciline. Đáng chú
ý, cơng việc này tạo thành tổng hợp tồn phần đầu tiên
của một thành viên của phân họ loại yuzurine. Hệ
azabicyclo[4.3.1]decane bắc cầu độc đáo kết hợp với
một nửa tetrahydropyran spiro đưa ra một thách thức
ghê gớm đối với tổng hợp.

7 bước

OH
O

MeN
H

H
M

(±)-Daphgraciline

Nhận xét: Phản ứng Achmatowicz của ancol furfuryl
B cung cấp dihydropyran C được sử dụng trong phản
ứng cộng đóng vòng (5+2) tiếp theo để xây dựng hệ
azabicyclo[4.3.1]decane đặc trưng của (±)daphgraciline. Sau khi thiết lập hệ vòng [6-7-5-5] của
chất trung gian J, phản ứng khử Benkeser đã cắt cầu

ether và phá bảo vệ tosyl amide. Amin tự do bị metyl
hóa và diol đóng lại thành epoxide L. Một phản ứng
phân tầng khử mở vịng epoxide-đóng vịng tạo ra
lactone trong M và mở đường cho (±)-daphgraciline.

19


L.-X. LI, L. MIN, T.-B. YAO, S.-X. JI, C. QIAO, P.-L. TIAN, J. SUN*, C.-C. LI* (THE HONG
KONG UNIVERSITY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY, SOUTHERN UNIVERSITY OF SCIENCE
AND TECHNOLOGY, SHENZHEN, AND SHENZHEN BAY LABORATORY, P. R. OF CHINA)
Total Synthesis of Yuzurine-type Alkaloid Daphgraciline

Danh mục
Tổng Hợp Các Hợp
Chất Thiên Nhiên

J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 18823–18828, DOI: 10.1021/jacs.2c09548.

Từ khóa

Tổng hợp tồn phần (±)-Daphgraciline

(±)-daphgraciline
daphniphyllum
alkaloid

mCPBA
CH2Cl2, 0 °C đến tphịng
sau đó Et3N, Ac2O

DMAP, 0 °C
TsN

Br
3 bước TsN
Br

O

57%

O

BnO

OAc
OBn

OH

A

Phản ứng Achmatowicz

B

D (50 mol%) BnO
MeCN, 55 °C
TsN

O

83%

O

Achmatowicz
reaction

O

C

N

75%

O

O

Diels–Alder
cycloaddition

H

phản ứng cộng
đóng vịng (5+2)

(5+2) cycloaddition

Benkeser reduction

E

reductive epoxide
opening

OH

OH

t-Bu

MeO

t-Bu

F, Mg, Et2O, Δ đến tphịng
sau đó E, CH2Cl2, 0 °C
đến tphịng

Br

85%

N

F

D

H

TIPSO
H
H

H
8 bước

H
BnO
O

TsN

H (20 mol%)
PhMe, 140 °C

BnO
O

TsN

26%

TsN

85%, dr = 2.3:1

H
J

I

1. Li, EtNH2, –78 °C
phản ứng khử
2. MeI, EtOH, 0 °C đến tphòng.
Benkeser
3. KHMDS, K, THF, 0 °C

O O
S
N

O

OH

H

phản ứng cộng đóng vịng
Diels–Alder

H

40%

BnO

OH

G

N

K
TIPSO
H
H

acrylonitrile
Cp2TiCl2, Zn
THF, 70 °C
sau đó H2O, 70 °C

TIPSO

CO2Me
H
H

O

7 bước

O
81%

MeN
H
L

O

23%

MeN

khử mở vịng epoxide

Ý nghĩa: Sun, Li và cộng sự trình bày sự tổng hợp
alkaloid Daphniphyllum (±)-daphgraciline. Đáng chú
ý, công việc này tạo thành tổng hợp toàn phần đầu tiên
của một thành viên của phân họ loại yuzurine. Hệ
azabicyclo[4.3.1]decane bắc cầu độc đáo kết hợp với
một nửa tetrahydropyran spiro đưa ra một thách thức
ghê gớm đối với tổng hợp.

OH
O

MeN
H

H
M

(±)-Daphgraciline

Nhận xét: Phản ứng Achmatowicz của ancol furfuryl
B cung cấp dihydropyran C được sử dụng trong phản
ứng cộng đóng vịng (5+2) tiếp theo để xây dựng hệ
azabicyclo[4.3.1]decane đặc trưng của (±)daphgraciline. Sau khi thiết lập hệ vòng [6-7-5-5] của
chất trung gian J, phản ứng khử Benkeser đã cắt cầu
ether và phá bảo vệ tosyl amide. Amin tự do bị metyl
hóa và diol đóng lại thành epoxide L. Một phản ứng
phân tầng khử mở vịng epoxide-đóng vịng tạo ra
lactone trong M và mở đường cho (±)-daphgraciline.

20


T. FUKUYAMA, K. AKASAKA, D. S. KARANEWSKY, C. L. J. WANG, G. SCHMID, Y. KISHI*
(HARVARD UNIVERSITY, CAMBRIDGE, USA)
Synthetic Studies on Polyether Antibiotics. 6. Total Synthesis of Monensin. 3. Stereocontrolled Total Synthesis of Monensin
J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 262–263, DOI: 10.1021/ja00495a066.

Tổng hợp toàn phần (+)-Monensin

Danh mục
Tổng Hợp Các Hợp
Chất Thiên Nhiên

Từ khóa
(+)-monensin
polyether antibiotics

B2H6, THF, 0 °C

sau đó KOH, H2O2

OBn
O

O

B

Br−

OMe OBn O

MeO

D

H
5 bước

quant.
dr > 20:1

I, NaH
DMSO

O
Et

36%

78%

H
O

G

H

H

8 bước

H

O

Wittig olefination
aldol addition

E
J. Am. Chem Soc. 1979, 101, 259–260
Ar

phản ứng Prilezhaev
F
15 bước từ
MeO
diethylmalonate Ar =

4-MeOeC6H4

Prilezhaev reaction

33%

mCPBA
CH2Cl2
dd NaHCO3

OH

Brown
hydroboration

6 bước

I

16 bước từ
3,5-dimethylcyclohexanone

Ar

C
O

O

80%

dr = 12:1

OH

hydroborat hóa Brown

Ph3P+

OMe

8 bước

85%
dr = 8:1

A
7 steps
from furylacetonitrile

B2H6, THF, 0 °C sau đó
KOH, H2O2, tphịng.

Et H O H

phản ứng olenfin
hóa Wittig

OH

8 bước

14%

O

K

J
MeO
HO

E
i-Pr2NMgBr
THF, –78 °C

H
HO
O

H

O

Et H

O

H

21% (92% brsm)

dr > 8:1

O

MeO
HO

L
J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 260–262

phản ứng cộng aldol
với
điều khiển Felkin–Anh

M

1. H2 (1 atm), 10% Pd/C
MeOH–AcOH (20:1)
2. CSA, H2O, CH2Cl2–Et2O (3:1)
3. 1M NaOH–MeOH (1:5), 60 °C
53%
(+)-Monensin
muối natri

Ý nghĩa: Trong bước tổng hợp mang tính bước ngoặt
của họ về kháng sinh phức polyether hóa học lập thể
(+)-monensin, được công bố trong ba lần truyền
thông liên tiếp, Kishi và đồng nghiệp đã giới thiệu
cách sử dụng hợp lý allylic căng làm yếu tố điều
khiển lập thể.

Nhận xét: Sự kết hợp của nửa bên trái và bên phải E
và L, sau nhiều thử nghiệm, đã đạt được bằng cách
cộng aldol bằng cách sử dụng bazơ magie amit. Phá
lớp bảo vệ của benzyl ete M, cân bằng ketal và xà
phịng hóa tạo ra muối natri (+)-monensin.

21


T. FUKUYAMA, K. AKASAKA, D. S. KARANEWSKY, C. L. J. WANG, G. SCHMID, Y. KISHI*
(HARVARD UNIVERSITY, CAMBRIDGE, USA)
Synthetic Studies on Polyether Antibiotics. 6. Total Synthesis of Monensin. 3. Stereocontrolled Total Synthesis of Monensin
J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 262–263, DOI: 10.1021/ja00495a066.

Tổng hợp toàn phần (+)-Monensin

Danh mục
Tổng Hợp Các Hợp
Chất Thiên Nhiên

Từ khóa
(+)-monensin
polyether antibiotics

B2H6, THF, 0 °C
sau đó KOH, H2O2

OBn
O

OH

O

B

Br−

OMe OBn O

MeO

OH

Ar

OH

O

quant.
dr > 20:1
G

H

H

8 bước

O

H

Et H O H

8 bước

phản ứng olenfin
hóa Wittig

OH

Ar
H

14%

O

aldol addition

78%

H
O

phản ứng Prilezhaev
F

15 bước từ
MeO
diethylmalonate Ar =
4-MeOeC6H4

Wittig olefination

I, NaH
DMSO

O
Et

36%

Prilezhaev reaction

D

H
5 bước

OH

Brown
hydroboration

O

33%

E
J. Am. Chem Soc. 1979, 101, 259–260
Ar

O

mCPBA
CH2Cl2
dd NaHCO3

OMe OH

6 bước

I

16 bước từ
3,5-dimethylcyclohexanone

Ar

C
O

O

80%
dr = 12:1

OH

hydroborat hóa Brown

Ph3P+

OMe

8 bước

O

85%
dr = 8:1

A
7 steps
from furylacetonitrile

OBn

B2H6, THF, 0 °C sau đó
KOH, H2O2, tphịng.

O

OH

Et

K

J
MeO
HO

E
i-Pr2NMgBr
THF, –78 °C

H
HO
O

H

O

Et H

O

H

OH
HO
O

21% (92% brsm)
dr > 8:1

O

MeO
HO

H
O

O

H

O

Et H O

H

O

OMe
CO2Na

(+)-Monensin
muối natri

O

Et H O

OBn

phản ứng cộng aldol
MeO2C
L
với
J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 260–262
điều khiển Felkin–Anh

HO

H
H

H

O

MeO
HO

OMe
M

1. H2 (1 atm), 10% Pd/C
MeOH–AcOH (20:1)
2. CSA, H2O, CH2Cl2–Et2O (3:1)
3. 1M NaOH–MeOH (1:5), 60 °C
53%

HO
HO

Ý nghĩa: Trong bước tổng hợp mang tính bước ngoặt
của họ về kháng sinh phức polyether hóa học lập thể
(+)-monensin, được cơng bố trong ba lần truyền
thông liên tiếp, Kishi và đồng nghiệp đã giới thiệu
cách sử dụng hợp lý allylic căng làm yếu tố điều
khiển lập thể.

Nhận xét: Sự kết hợp của nửa bên trái và bên phải E
và L, sau nhiều thử nghiệm, đã đạt được bằng cách
cộng aldol bằng cách sử dụng bazơ magie amit. Phá
lớp bảo vệ của benzyl ete M, cân bằng ketal và xà
phịng hóa tạo ra muối natri (+)-monensin.

22


Danh mục

Y. M O R I M O T O , * Y. N I S H I K A W A , M . TA K A I S H I ( O S A K A C I T Y U N I V E R S I T Y, JA PA N )

Tổng Hợp Các Hợp
Chất Thiên Nhiên Và
Thuốc

Total Synthesis and Complete Assignment of the Stereostructure of a Cytotoxic Bromotriterpene Polyether
(+)-Aurilol

J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 5806-5807.

Từ khóa

Tổng hợp (+)-Aurilol

biomimetic
cyclization

O

OTf
O

OH
1 M NaOH
1,4-dioxane

12 bước

hồi lưu, 5 giờ
88%

O
OSEM

A

O

Si(i-Pr)3
O

H
OH

O

H

O

H

OH

mở vịng epoxide
5-exo-tet

mở vịng epoxide
5-exo-tet

B

HO

C
đóng vịng 6-endo-tet
(khơng thuận lợi bởi các quy
tắc của Baldwin)

TIPSOTf
2,6-lutidine, MeNO2
0 °C, 20 phút
69%

OH

đóng vịng
7-endo-trig

O

O

H

O

H

O

H

3 bước

OH

H

(+)-Aurilol

D

Br

Ý nghĩa: (+)-Aurilol là một polyether bromotrirpene
gây độc tế bào mạnh được phân lập từ lồi thỏ biển
Dolabella auricularia. Hóa học lập thể tuyệt đối của
mục tiêu được xác nhận bởi tổng hợp này.

23

Nhận xét: Các phản ứng đóng vịng 'giống như di
truyền sinh học' chọn lọc theo vị trí và lập thể đã
được triển khai để tạo thành bốn vịng oxacyclic.
Đóng vịng 6-endo-tet được xúc tác bởi silyl triflate
chưa từng có của C là không thuận lợi theo quy tắc
của Baldwin.