Cơ sở hóa học hữu cơ của nguyên liệu phần 2

Sách không bán – liên hệ

Chương 3 Tổng hợp các dẫn xuất thơm của dãy vòng no – alixiclic
Các dẫn xuất vịng 3 cạnh hiện giờ vẫn chưa tìm được ứng dụng trong cơng nghiệp
hương liệu. Từ các vịng 4 cạnh – xicloankan, được ứng dụng trong sản xuất hương liệu chỉ
có perfloxiclobutan, với vai trị là propellent rất hiệu quả.

Từ những dẫn xuất vịng nhỏ, chỉ có những chất thuộc nhóm xiclopentan là có hương
thơm dễ chịu. Những hương thơm dễ chịu thường được cho là do sự có mặt của nhóm xeton
trong vịng, của các mối liên kết đơi ở trong vịng và cũng do bản chất của các nhóm thế
(các nhóm rượu hay este).
3.1. Các dẫn xuất của xiclopentan
3.1.1. Xiclopentanon mang mùi hương hoa nhài
Những hợp chất (1, 2) có đặc điểm giống nhau về mặt cấu tạo thường có mùi hương
hoa nhài với các sắc thái (tơng) khác nhau. Các xiclopentanon bão hịa (1, 2) với mùi hương
có tơng hoa quả và được ứng dụng trong cơng nghiệp hương liệu.

Q trình tổng hợp 2-ankylxiclopentanon (1, 2) được thực hiện theo 2 con đường.
Trong trường hợp thứ nhất xiclopentanon (3) bị ankyl hóa bằng các anken (4) theo cơ chế
gốc tự do. Trong phương pháp khác xeton (3) tương tác với các andehit (5) theo cơ chế
trùng ngưng croton, và sản phẩm trung gian 2-ankylidenxiclopentanon tạo thành được tách
ra và tiếp tục hidro hóa có chọn lọc mối liên kết C = C:

103


Sách không bán – liên hệ

Thành phần tạo mùi thơm của một số mỹ phầm là metyl[2-(3-oxo-2-npentylxiclopentyl)]etanoat (9), hợp chất này mang mùi hương hoa nhài. Đây là hợp chất
thiên nhiên được tìm thấy trong trà. Quá trình tổng hợp gedion (9) trải qua 3 giai đoạn bao
gồm ankyl hóa theo phản ứng Michael dẫn xuất xiclopenten (6) bằng malonat (7) thành este

(8). Những phản ứng tiếp theo gồm thủy phân dieste (8), monodecacboxyl hóa và este hóa
sản phẩm trung gian cho chúng ta sản phẩm thơm cần thiết (9).

Cần phải ghi nhận rằng trong tinh dầu của hoa nhài có chứa một lượng khơng lớn
metyljasmonat (10).
3.1.2. Xiclopenten với mùi thơm đàn hương (bạch đàn)
Một số hợp chất thơm (3-6) có thành phần cấu tạo giống nhau với nhân 1,1,2trimetyl-xiclopenten-2 mang mùi thơm bạch đàn mạnh, mức độ của nó được xác định bởi
cấu trúc mạch nhánh ankanol tại C-5. Chúng được sử dụng với vai trò là chất tạo mùi thơm
cho xà phòng, các chất mỹ phẩm và tẩy rửa, cũng như trong các sản phẩm khác. Các hợp
chất (3-6) được tổng hợp bằng phương pháp ngưng tụ aldol-croton trên cơ sở andehit vòng
(campholen) (1) với propanal, n-butanal hay 2-butanon:

104


Sách không bán – liên hệ

Trong số các dẫn xuất của xiclopenten, este (10) 2-axetoxymetyl-1-metyl-3-(propen1-yl-2)xiclopenten-1đã có ứng dụng trong thực tế làm hương liệu. Nó đem đến cho một loạt
các hỗn hợp hương liệu trong mỹ phẩm các mùi thơm của hoa với tông hương thơm của họ
cây rẻ quạt. Dẫn xuất này được tổng hợp qua 3 giai đoạn từ dehidrolinalool (7), chất này khi
được nung nóng đến 1900C chuyển hóa thành 2-metilenxiclopentan-1-ol (8). Rượu (8) sau
đó đồng phân hóa dưới tác dụng nhiệt với sự có mặt của (NH4)2 MoO4 thành
2hidroxymetylxiclopenten-1 (9). Axetyl hóa (9) bằng axít axetic thu được este thơm (10):

105


Sách không bán – liên hệ

3.1.3. Xiclopentenon với hương thơm hoa nhài. Jasmon

Khi đưa vào nhân xiclopentenon liên kết đôi, tức là chuyển từ dẫn xuất
xiclopentanon (xem phần 3.11) sang xiclopentenon đã đem đến mùi hương nhài đặc trưng
cho những chất đại diện đó, ví dụ, cho các hợp chất tổng hợp (1, 2). Điều này cho phép mở
rộng giới hạn sử dụng các hợp chất thơm, không chỉ như các chất thành phần trong hỗn hợp
hương liệu cho mỹ phẩm trang điểm, mà còn sử dụng trong các sản phẩm mỹ phẩm, chất tạo
mùi cho xà phòng, các hóa chất tẩy rửa tổng hợp và sản phẩm hóa học gia dụng. Đưa thêm
một liên kết bội C=C nữa - lần này vào nhóm thế (nhưng chỉ với đồng phân cis-) đã làm
tăng thêm hương hoa nhài và góp phần tăng đáng kể giá trị của hương liệu. Do vậy, hợp
chất có tên gọi cis-jasmon (3) được ứng dụng chỉ để sản xuất những loại nước hoa đắt tiền
(sản phẩm tổng hợp trans-isomer có hương thơm rất yếu). cis-Jasmon được tách ra từ tinh
dầu hoa nhài. Một số lượng khơng lớn của nó có trong tinh dầu cam.

cis-Jasmon thường thường được thay thế bằng các chất tổng hợp rẻ tiền hơn là
dihidrojasmon (1, 2), tuy nhiên chúng khơng có được hương thơm tinh túy của hoa nhài tự
nhiên.
“Dihidrojasmon” (2-hexyl-2-xiclopenten-2-ol-1, (1)) được tổng hợp bằng q trình
đóng vịng γ-undecalacton (4) khi nung nóng trong axít photphoric. Xeton (1) có thể được
tổng hợp bằng phương pháp trùng ngưng đóng vịng các axít chưa bão hịa (5):

106


Sách không bán – liên hệ

Dihidrojasmon được người ta tổng hợp từ undecan-2, 5-dion (6) bằng q trình đóng
vịng nội phân tử dạng aldol-croton với xúc tác là dung dịch kiềm:

Dixeton (6) được tổng hợp bằng phản ứng cộng hợp heptanal (9) với nhóm vinyl của
xeton (11). Để phản ứng xảy ra theo cơ chế Michael và không phải là aldol hóa cần tiến
hành phản ứng với sự có mặt của các muối thiazolium (7). Các muối này dưới tác dụng của

trimetylamin chuyển hóa thành hệ liên hợp (8), khi được kết nối với nhóm cacbonyl của
heptanal (9) sẽ bảo vệ được nhóm andehit. Việc chuyển hóa nhóm chức andehit cho phép
dẫn xuất (10) vừa được tạo ra có thể kết nối với (11) theo Michael và cho sản phẩm trung
gian carbanion (12) - là tiền chất trực tiếp của dixeton (6).

cis-Jasmon (3) được tổng hợp trong điều kiện có chất xúc tác chuyển pha khi bị
ankyl hóa bằng metylxiclopenten-2-on-1 nhờ vào 1-cloro-cis-penten-2

107


Sách không bán – liên hệ

3.2. Tổng hợp các dẫn xuất của xiclohexan
3.2.1. Các dẫn xuất ankyl của xiclohexan. Dẫn xuất xiclohexanol. Mentol. Tinh dầu bạc hà.
Một số các dẫn xuất ankyl của xiclohexan đã được ứng dụng làm hương liệu và thành
phần tạo hương thơm của mỹ phẩm. Cụ thể như, theminol (5) và victol (6) là các hương liệu
tổng hợp được sử dụng trong xà phòng, chất tẩy rửa tổng hợp, làm hương liệu nước hoa nhờ
mùi xạ hương của chúng với các tông mùi bạch đàn và rẻ quạt. Cả hai xiclohexylankanol (5,
6) được tổng hợp từ citral (1) bằng phản ứng trùng ngưng croton với metyletyl- và metylisobutylxeton (2) tương ứng. Dẫn xuất enon trung gian (3) sau đó được đóng vịng trong sự
có mặt của axít photphoric và ankylionon (4) vừa được tạo thành bị hidro hóa hồn tồn.
Me

Me
O
CHO

+

Me

C CH2R
(2)

OH ,
R

Me
Me
(1) citral

Me

Me

H+

O

(3)
Me

Me
H2/Ni
Me

Me
(4) ankylionon

R

Me

O

Me
(5, 6)

R
OH

( ) R = Me, theminol (mù i xạ hửơng vớ i tông mù i bạ ch đàn)
( ) R = 2-Pr, victol (mù i gỗ-xạ hửơng vớ i tông mù i rẻ quạ t)

Arnilate (10) l thnh phn ca hng liệu – với mùi hương đặc trưng của các cây họ
lá kim. Dẫn xuất axetat của hidroxymetylxiclohexan được điều chế theo phản ứng đóng
vịng [4 + 2] của 2-metylpropenal (7) với hexan-2,4-dien (8). Fomylxiclohexen (9) vừa tạo
thành bị hidro hóa trên xúc tác niken, còn sản phẩm trung gian hidroxymetylhexan bị axetyl
hóa bằng anhiđrit axetic:

108


Sách không bán – liên hệ

Cuối cùng, dẫn xuất thế fomyl của ankenylxiclohexan (13), với mùi hương của hoa,
được tổng hợp trên cơ sở mircen (11) qua quá trình hidro hóa có chọn lọc mircenal (12)
(xem phần 3.2.3.4).

Các dẫn xuất của xiclohexenol tạo thành nhóm các hợp chất thơm có ứng dụng quan

trọng trong thực tiễn. Một trong những hợp chất tạo mùi thơm quan trọng cho mỹ phẩm và
dược phẩm là mentol (14). Nó được sử dụng rộng rãi trong các loại hóa mỹ phẩm để chăm
sóc vịm miệng (trong thuốc đánh răng, trong rượu thuốc, nước súc miệng, trong kẹo cao
su…) bởi nó đem lại hơi thở thơm tho với mùi hương bạc hà dễ chịu, giảm mùi hơi khó
chịu. Hợp chất này được bổ sung thêm cho crem và thuốc mỡ dùng trong và sau khi cạo râu,
bởi vì mentol làm giảm tính nhậy cảm của các đầu dây thần kinh. Nó cũng cịn được sử
dụng để tạo mùi thơm cho thuốc lá và các thực phẩm khác. Trong y học, mentol được biết
đến như là một chất giảm đau ngoài da và diệt khuẩn (khi bị các bệnh viêm đường hơ hấp
trên). Bên cạnh đó, nó cịn được sử dụng như là thành phần chống co thắt khi bị đau co thắt
ngực trong dược phẩm validon là hỗn hợp của 25% mentol với 75% este của axít isovaleric
và rượu metanol. Một điều thú vị là việc sức thơm các phịng thi bằng mentol, có thể có
giúp những thí sinh huy động tốt các khả năng về trí tuệ và có ảnh hưởng tới mức độ điểm
số của sinh viên.
Bản thân methol đó là 2-hidroxy-1-isopropyl-4-metyl-xiclohexan, trong đó tất cả các
nhóm thế đều nằm ở vị trí equatorial. Chính là dẫn xuất này có hương thơm bạc hà tinh
khiết nhất và đem lại tác dụng mát lạnh nhất so với các đồng phân hình học khác. Bên cạnh
đó, xác định rằng trong (-)-enantiomer những đặc tính này được thể hiện ở mức độ lớn hơn.
Những nghiên cứu tương tự, cho thấy rằng những đồng phân đối quang có sự khác biệt
khơng chỉ ở đặc tính quay mặt phẳng phân cực ánh sáng.

109


Sách không bán – liên hệ

(-)-Mentol tự nhiên được tách với quy mô công nghiệp từ lá khô của cây bạc hà (một
loại rau thơm) (Mentha piperita) bằng phương pháp chưng cất cuốn hơi nước (hiệu suất
khoảng 2%). Khi làm lạnh đến -50C, mentol chuyển thành tinh thể và được tách ly tâm.
Trong những tinh dầu này, mentol tồn tại ở dạng tự do, cũng như dưới dạng liên kết (chủ
yếu là dẫn xuất este). Vì thế để nâng cao hàm lượng mentol đã tiến hành quá trình thủy phân

trong mơi trường kiềm/rượu tinh dầu này. Sau đó tiến hành chưng cất loại rượu, thêm nước
và tiến hành chiết lấy mentol bằng ête. Sau khi làm bay hơi dung mơi trong dịch chiết đã
được làm khơ, phần cịn lại được xử lý với axít boric để tạo liên kết với mentol dưới dạng
borat khơng bay hơi, cịn tất cả các sản phẩm phụ dễ bay hơi (tới 30% khối lượng tinh dầu)
được loại bỏ bằng chưng cất dưới áp suất thấp.

Hình 3.1. Sơ đồ phân lập mentol
Trong cơng nghiệp tổng hợp hữu cơ tinh vi, mentol được điều chế từ các dạng
nguyên liệu khác nhau. Một trong những phương pháp tổng hợp mentol dưới dạng raxemat,
dựa trên cơ sở cho q trình gồm 2 giai đoạn: ankyl hóa meta-cresole (16) bằng 2cloropropan theo cơ chế electrophin trong sự có mặt của axít Lewis. Nhóm isopropyl, về cơ
bản, sẽ thay thế nguyên tử hidro tại vị trí opto- do hiệu ứng khơng gian. Isomer này sau đó
bị hidro hóa dưới áp suất cao, nhiệt độ cao, trên xúc tác niken sẽ cho chúng ta hỗn hợp
diastereomer của mentol. Bằng phản ứng ête hóa mentol ta thu được một chất tạo hương
thơm khác - mentylaxetat (15):
110


Sách không bán – liên hệ

Hương thơm quả và bạc hà của mentylaxetat đã thu hút được sự chú ý của các nhà
nghiên cứu tổng hợp hương liệu cho mỹ phẩm và thực phẩm. Hợp chất này có chứa trong
tinh dầu bạc hà.
Trong 2 phương pháp khác tổng hợp mentol có sử dụng những q trình chuyển hóa
của các hợp chất tự nhiên như (+)-citronellal (18) và (-)-piperiton (20). Thứ nhất, tiến hành
đóng vịng (18) thành isopulegol (19), cũng như piperiton (20) bị hidro hóa với xúc tác Ni
thành hỗn hợp diastrereomer của mentol (14). Sau đó, từ các hỗn hợp này, mentol (14) được
tách ra bằng phương pháp phân tách quang học. Isopulegol (19) tự bản thân nó cũng có giá
trị như là một thành phần đem lại cho các thực phẩm và mỹ phẩm mùi hương bạc hà.
Piperiton (20) được tách ra từ tinh dầu bạch đàn dưới dạng (-)-enanthiomer.

Quá trình sản xuất mentol xuất phát từ hợp chất thiên nhiên (+)-3-caren (3,7,7trimetylbixiclo[4.1.0]hepten-2, (21)) đã được nghiên cứu kỹ. 3-Caren được tách ra từ tinh
dầu thông hoặc của các loại cây lá kim. Dưới tác dụng của axít hay TiO2 3-caren (21) sẽ
đồng phân hóa thành 2-caren (22), sau đó khi nung nóng sẽ bị mở vịng tạo thành
xiclohexen (23):

111


Sách không bán – liên hệ

Dưới tác dụng của xúc tác axít, q trình đồng phân hóa tiếp tục tạo thành dẫn xuất
dien liên hợp (24). Hợp chất (24) được hidro hóa thành monoen (25) và được chuyển hóa
tiếp thành oxiran (26) bằng tác dụng của peroxy axít. Phân hủy vịng oxiran dưới tác dụng
của axít sẽ tạo thành (27), khử hợp chất này chúng ta có mentol (14). Dễ dàng tách hỗn hợp
raxemat mentol dưới dạng (±) mentylbenzoat, khi sử dụng (+)- hay (–)- metylbenzoat.
Vào đầu những năm 1990, trong công nghiệp đã sử dụng phương pháp tổng hợp bất
đối xứng (sử dụng xúc tác) đã điều chế thành cơng (–)-mentol (14) trên cơ sở chuyển hóa
mircena (11) dưới tác dụng của dietylamin (28) thành geranylamin (29), tiếp đó xảy ra q
trình đồng phân hóa bất đối xứng thành đồng phân (R) (32). Q trình đồng phân hóa –
chuyển vị 1,3-prototrop được kiểm soát bới chất xúc tác (S)-BINAP – phức chất của rhodi
(30). [2.2’-Bis(diphenylphotphino)-1,1’-binaphthyl]bis-(hidrofuran)rhodi (30) chuyển tính
chất chiral (bất đối xứng) của nó cho nguyên tử nitơ thông qua kim loại chuyển tiếp trong
phức chất trung gian (31). Đã chứng minh rằng, 4 gốc phenyl thúc đẩy tính bất đối của trung
tâm phối trí. Enamin bất đối (32) được tổng hợp dưới dạng đồng phân quang học có độ tinh
khiết cao. Khi thủy phân, nó chuyển thành R-citronellal (18) tinh khiết. Hợp chất (18) lại bị
đóng vịng và, dưới xúc tác axít Lewis chuyển hóa thành sản phẩm (33), dẫn xuất vừa tạo
thành bị hidro hóa trên xúc tác niken và cho sản phẩm (-) - mentol (14). Tổng sản lượng (-)mentol của toàn thế giới vào khoảng hơn 6 nghìn tấn một năm.

112

Sách không bán – liên hệ

Cần biết rằng, quá trình hợp nước với (R)-citronellal (18) cho phép nhận được số
lượng đáng kể 7-hidroxycitronellal (34), có mùi thơm của hoa linh lan và được ứng dụng
rộng rãi làm hương liệu (xem phần 2.3.2).
Đồng phân mentol (14) và các dẫn xuất axetat (15) có trong tinh dầu bạc hà với hàm
lượng lên đến 76% (ứng với tỷ lệ 2,5 : 1). Những thành phần quan trọng khác trong tinh dầu
này là mentol (27) và cineol (35):

113


Sách không bán – liên hệ

Tinh dầu bạc hà được sản xuất trên thế giới với khối lượng gần 10 nghìn tấn 1 năm.
Trong số đó, ngồi tinh dầu bạc hà thơng thường (Mentha piperita L.), cịn sử dụng tinh dầu
từ cây bạc hà lục (Mentha spicata), cây bạc hà Nhật Bản (Mentha arvensis) và bạc hà hăng
(Mentha pulegium). Tinh dầu bạc hà Nhật Bản về thành phần định tính ít khác biệt so với
tinh dầu bạc hà Mentha piperita L. Nồng độ của mentol trong đó đạt 83% và nó có mùi bạc
hà mạnh hơn (khó chịu hơn) so với hương bạc hà tinh khiết từ cây Mentha piperita L. Trong
khi đó tinh dầu bạc hà lục có dạng chemotype khác - trong đó các thành phần cơ bản là (-)carvon (36) - đến 60% và limonen (37) – đến 15%, còn riêng đối với mentol và menton chỉ
là 5 – 10%. Tinh dầu này có mùi hương hồi-bạc hà. Trong tinh dầu của bạc hà hăng
(Mentha pulegium) có đến 80% khối lượng là pulegon (38), đến 30% - là menton (27) và chỉ
có 9% là chính mentol. Nó có mùi thơm của cỏ-bạc hà.

Tinh dầu bạc hà được sử dụng như chất tạo mùi thơm cho thực phẩm (ví dụ trong đồ
uống, bánh kẹo, kẹo cao su), chất tạo hương thơm trong kem đánh răng và các sản phẩm gia
dụng khác. Tác dụng chữa trị của bạc hà đã được biết đến từ 3 nghìn năm trước ở Ai Cập cổ
đại. Trong hương trị liệu, tinh dầu bạc hà (Mentha piperita L.) đã được dùng để điều trị các

bệnh cảm lạnh, viêm đường hô hấp trên, cúm, mệt mỏi, đau đầu một cách hiệu quả. Tinh
dầu bạc hà lục được khuyên dùng khi bị viêm đường hô hấp, viêm niêm mạc và khi bị các
cơn đau khớp. Tinh dầu của bạc hà hăng Mentha pulegium có tác dụng chống cảm lạnh,
114


Sách không bán – liên hệ

chống viêm và giảm đau. Tất cả các tinh dầu bạc hà đều cho thấy tác dụng khi có vấn đề với
dạ dày và tá tràng (khi bị co thắt, viêm ruột kết, táo bón, buồn nơn và vv…). Các hợp chất
này có tác dụng giãn động mạch vành tim, các mạch máu não và rất hữu ích khi bị tăng nhịp
tim, đau thắt ngực và co thắt mạch máu não. Tinh dầu bạc hà nâng cao khả năng miễn dịch,
giúp điều trị bệnh mất ngủ và tính nhậy cảm cao với thời tiết.
Trong xà phòng, các chất tẩy rửa và các sản phẩm hóa học gia dụng khác thường có
thêm 2-tret- và 4-tret-butylxiclohexylaxetat (39, 40). Hợp chất (39) có mùi phức tạp bao
gồm cả mùi gỗ, mùi quả với chút cam quýt. Chất (40) có mùi thơm của hoa.

Tổng hợp xicloaxetat (40) thơm bằng phương pháp hidro hóa phenol (41) trên chất
xúc tác niken hay rhodi, chúng đảm bảo việc làm giàu hỗn hợp đồng phân hình học, tương
ứng với đồng phân dạng trans- hay cis-.

Đồng phân dạng cis- có mùi thơm dễ cảm nhận và nhẹ nhàng hơn, hàm lượng của nó
trong hỗn hợp có thể tăng lên nếu đun nóng với sự có mặt của chất kiềm.
Vẫn cịn hai este (45, 46) của dãy xiclohexanol được sử dụng trong sản xuất hương
liệu nhờ mùi hương gỗ đặc trưng với các tông mùi dễ chịu khác nhau. Các ankanoat (45, 46)
được điều chế bằng phương pháp O-axyl hóa xiclohexanol (44) bởi anhiđrit. Tổng hợp rượu
(44) nhờ phản ứng ankyl hóa para-metylphenol bởi rượu pinacolol (42) hay symmtetrametyletilen với sự có mặt của axít Lewis (trong trường hợp rượu xảy ra sự dịch chuyển
một nhóm metyl). Ankylat (43) sau đó bị hidro hóa trên xúc tác niken:

115

Sách không bán – liên hệ

3.2.2. Xiclohexanon. Menton
Trong số các dẫn xuất của xiclohexanon thì được biết đến nhiều nhất là chất tạo mùi
thơm - menton (đồng phân trans, 1), có trong cây bạc hà Mentha piperita (trong tinh dầu có
đến 30% (-)-đồng phân đối quang, xem phần 3.2.1). Hợp chất này được sử dụng rộng rãi
trong kem đánh răng và các loại dầu bôi. Menton được tổng hợp nhờ q trình oxy hóa khử
mentol (2) bằng diơxít mangan hay đun nóng trên xúc tác đồng ở nhiệt độ 150 – 2000C (ở
nhiệt độ 3000C nó chuyển hóa thành thimol):

Phương pháp cơ bản để tổng hợp menton từ 3-caren đã được đề cập ở phần trước
(xem phần 3.2.1, sơ đồ tổng hợp mentol). Hợp chất này cũng được tổng hợp bằng phương
pháp hidro hóa chọn lọc pulegon (3) hay piperiton (4). Bản thân các hợp chất (3, 4) cũng có
mùi thơm long não và bạc hà. Chúng được tách ra từ các loại tinh dầu (bạc hà Mentha
piperita, khuynh diệp …) và được sử dụng chủ yếu làm thành phần hương liệu của các loại
mỹ phẩm.

116


Sách không bán – liên hệ

Nên nhớ rằng, oxim của isomenton (5) được sử dụng với vai trò là chất tạo mùi thơm
cho xà phòng, trong phân tử (5) nhóm metyl nằm ở vị trí axial (đồng phân cis-)
Khi tổng hợp một loạt các tinh dầu nhân tạo và các chất thơm thành phần khác có sử
dụng 2 đồng phân theo nhóm thế ankyl - dẫn xuất xiclohexanon – irilon (8) và vetinon (9).
Sự thay đổi vị trí tương đối của các nhóm ankyl so với nhóm oxo sẽ ảnh hưởng đáng kể đến
đặc tính của hương thơm. Cụ thể, irilon (8) sẽ có mùi thơm xạ hương - rẻ quạt, cịn vetinon

(9) có mùi thơm của gỗ. Cả hai chất thơm (8, 9) được tổng hợp theo cùng một sơ đồ giống
nhau. Đầu tiên, cresol tương ứng được ankyl hóa bằng 3,3-dimetylbutanol-2 (rượu
pinacolol, 6). Sau khi tách từ ankylat sản phẩm đồng phân cần thiết (đối với tổng hợp irilon
- đó là phenol, 7), nó bị hidro hóa có xúc tác thành dẫn xuất xiclohexanol, rồi sau đó bị
dehidro hóa khi đun nóng với sự có mặt của đồng thành sản phẩm cần thiết (tổng hợp
xiclohexanol trung gian - vetinol đã được mô tả ở phần 3.2.1):

117


Sách không bán – liên hệ

3.2.3. Xiclohexen
3.2.3.1. Dẫn xuất ankenyl của xiclohexen. Limonen. Tinh dầu limonen chemotype
Nổi tiếng nhất trong nhóm này của các hidrocacbon thuộc về đồng đẳng limonen (1),
có hương chanh dễ chịu và tìm được ứng dụng với vai trò là chất thành phần trong nhiều sản
phẩm hương liệu và hàng hóa thực phẩm, xà phịng ... Trong tinh dầu tự nhiên có tồn tại cả
(-)-enathiomer (trong các loại cây lá kim), cũng như (+)-limonen (trong chanh, cam và cây
hồi hương). Hỗn hợp raxemat của limonen đôi khi được gọi là dipenten cũng được gặp
trong các tinh dầu tự nhiên. Nguồn nguyên liệu cơ bản để sản xuất limonen là tinh dầu thực
vật. Dipenten được tổng hợp từ α-pinen (2), nếu đồng phân hóa sẽ cho dipenten khi nung
nóng đến nhiệt độ khơng q 3000C. Pinen (2) được tổng hợp với số lượng lớn trong công
nghiệp từ tinh dầu và nhựa thông:

Hàm lượng (+)-limonen (1) trong tinh dầu chanh (từ vỏ quả của cây chanh Citrus
limon B.) đạt đến 90%. Loại tinh dầu này có thể thu được bằng phương pháp chưng cất với
hơi nước từ đầu từ thế kỷ XVI. Tuy nhiên, những tinh dầu có chất lượng tốt nhất lại được
sản xuất bằng phương pháp nén ép tại nhiệt độ thấp. Quy mô công nghiệp của quá trình sản
xuất tinh dầu chanh vượt 2,5 nghìn tấn một năm. Ngồi limonen, trong thành phần tinh dầu
chanh cịn có β-pinen (3, tới 14%), γ-tecpinen (4, tới 10%) và citral (5, đến 5%):

Tinh dầu chanh được bổ sung vào nước hoa, lotion, eau de cologne, cream mỹ phẩm
(khơng q 10%, bởi vì nó có thể gây ra tác dụng phụ lên da: phototoxic). Lượng chủ yếu
118


Sách không bán – liên hệ

của hợp chất này được tiêu dùng (theo trị giá khoảng 20.000 đôla/tấn) cho công nghiệp thực
phẩm. Tinh dầu chanh được ứng dụng trong hương trị liệu nhằm nâng cao tính miễn dịch,
giảm huyết áp, bình thường hóa hoạt động của tim và của trao đổi chất. Hoạt tích chống
nhiễm khuẩn của nó cũng được sử dụng khi bị cảm lạnh, cúm, sổ mũi và viêm phổi. Tinh
dầu chanh có tác dụng chống co cứng trên các mạch máu não. Tinh dầu này còn sử dụng khi
bị rối loạn tiêu hóa. Nó rất có lợi cho phòng ngừa và chữa trị vi rút viêm gan B,sởi , quai bị.
Tinh dầu chanh cũng nâng cao khả năng làm việc và sức chịu đựng mệt mỏi.
(+)-Limonen có (đến 64%) trong thành phần của tinh dầu chanh xanh (lime), thu
được từ trái cây họ Citrus aurantifolia bằng cách ép tạo nước quả (nước quả chanh xanh
được sử dụng trong các đồ uống khơng có cồn nhãn hiệu Schweppes). Tinh dầu này được
sản xuất như một sản phẩm phụ của quá trình với số lượng hơn 1 nghìn tấn/1 năm. Vị trí thứ
hai về hàm lượng (đến 9%) trong số các thành phần của tinh dầu là α-tecpineol (6):

Tinh dầu chanh xanh (lime) được sử dụng làm thành phần của nước hoa, lotion, eau
de cologne, crem, nhưng không quá 3,5% cũng bởi vì tác dụng phototoxic lên da khi bị ánh
nắng mặt trời chiếu vào. Tinh dầu chanh xanh được chỉ định trong hương trị liệu giúp giảm
tình trạng căng thẳng, khi say rượu và các chứng bệnh đau đầu.
Tinh dầu quýt (từ vỏ trái cây Citrus reticulata B) có đặc điểm định tính về thành
phần hóa học (chemotype) tương tự như tinh dầu chanh. Nhưng trong loại tinh dầu này,
cũng như trong tinh dầu cam, cần ghi nhận sự tồn tại của cinencal (7) mặc dù hàm lượng
của nó thấp hơn 1%. Tuy nhiên, khứu giác có một ngưỡng cảm nhận cinencal rất nhỏ, nên
nó thực sự ảnh hưởng đến việc hình thành mùi thơm (phương pháp tổng hợp xem 2.3.3).

Tinh dầu quýt được khuyên dùng trong hương trị liệu để điều trị bệnh mất ngủ, cao huyết áp
và căng thẳng thần kinh.
Đến 97% (+)-limonen chứa trong tinh dầu cam ngọt (từ cây Citrus aurantium L.
dulce) được ép từ vỏ của các quả cam ngọt. Tinh dầu này được sản xuất ở quy mô rất lớn
119


Sách khơng bán – liên hệ

hơn 15 nghìn tấn một năm, được tiêu thụ chủ yếu để làm thơm đồ uống, bánh kẹo và cũng
với vai trò là chất tạo mùi thơm cho các sản phẩm hóa học gia dụng khác. Trong hương trị
liệu, tinh dầu cam tỏ ra có những tác dụng tích cực trong việc giảm và triệt tiêu các chứng
kinh giật, co thắt, mất ngủ và tình trạng trầm uất. Nó làm bình thường hóa hoạt động của
ruột tràng và chữa táo bón. Việc xơng hơi bằng tinh dầu cam cũng kích thích hệ miễn dịch
và làm sáng mắt.
(+)-Limonen cũng là thành phần chủ yếu của tinh dầu bưởi (đến 95%). Tinh dầu
được ép từ vỏ của trái cây Citrus paradisi M. Quá trình sản xuất cơng nghiệp bắt đầu từ 70
năm trước với mục đích sử dụng loại tinh dầu, có hương thơm của cam với các tông mùi cỏ
tươi, để sản xuất đồ uống, bánh kẹo, nước hoa, lotion, eau de cologne và crem. Với hương
trị liệu, nó được cho là chất chống trầm cảm và tăng trương lực, có ích cho q trình cai
nghiện ma túy.
Trong tinh dầu elemi có chứa đến 72% limonen và tới 30% hỗn hợp fellandren (8, 9),
đồng phân của limonen:

Loại tinh dầu này được sản xuất từ nhựa elemi bằng phương pháp chưng cất cuốn hơi
nước, còn bản thân nhựa được lấy từ cây Canarium Luzonicum. Nhựa cây từ thời cổ đại
được làm thảo dược và nguyên liệu xông hương trong các nghi lễ tôn giáo ở Trung Quốc,
Việt Nam, các nước Đông Nam Á khác. Tinh dầu elemi có mùi thơm tươi mát dễ chịu với
các tơng mùi chanh, mùi hạt tiêu và mùi gỗ - dầu thơm (balsam) và có ý nghĩa trong sản
xuất hương liệu - mỹ phẩm. Với hương trị liệu tinh dầu elemi giúp điều trị khi bị viêm phế

quản, viêm da và điều trị vết thương.
Trong tinh dầu khuynh diệp, trong nhựa thông (tùng …) và trong tinh dầu trái cây
của một số cây dây leo nhiệt đới có chứa α- và β-fellandren (8, 9), có mùi thơm dễ chịu và
đặc trưng, được dùng làm thành phần hương liệu của mỹ phẩm.

120


Sách khơng bán – liên hệ

Để kết luận, có thể nhắc đến 3 chất thơm là dẫn xuất ankenyl của xiclohexen, thuộc
sesquitecpen. Đó là zingiberen (10), cùng với một lượng nhỏ hai sesquitecpen khác (11, 12),
tạo ra mùi hương gia vị của nghệ (Curcuma P.) và gừng (Zingiber officinale). Trong tinh
dầu gừng có hương thơm vị cay với tơng mùi hương chanh, nồng độ toàn bộ sesquitecpen
(10, 12) đạt tới 50 – 70% (trong tinh dầu này có tổng số hơn 150 chất thành phần). Trong
liệu pháp hương trị liệu, tinh dầu gừng được chỉ định để điều trị chứng đau, viêm họng,
viêm khớp và các chứng đau đầu. Nó cũng là một chất diệt khuẩn hữu hiệu. Thân và rễ của
gừng (miếng nhỏ hay tán bột) được sử dụng làm gia vị khi chế biến các món ăn (ướp thịt,
…), nước chấm, trong bánh mứt kẹo, bánh pútđinh và đồ uống (từ nước hoa quả đến các đồ
uống có cồn).

3.2.3.2. Hidroxyankylxiclohexen. α-Tecpineol với mùi hương tử đinh hương
α-Tecpineol, (1-metyl-4-(2-hidroxypropyl-2)xiclohexen-1) là một trong những hợp
chất cơ bản, được sử dụng rộng rãi trong sản xuất nhiều loại mỹ phẩm, chất tẩy rửa và làm
hương liệu với mùi hương tử đinh hương. Đặc biệt dẫn xuất axetat (14) có được ứng dụng
rộng rãi làm thành phần hương liệu của mỹ phẩm và chất tạo hương thơm cho xà phòng.
α-Tecpineol (6) có chứa trong dầu thơng và các tinh dầu (cam, long não, …). Nó có
cả các hoạt tính kháng khuẩn và là một chất có tác dụng cay nồng của quả bạch đầu khấu
(quả của loại thảo mộc Elettaria cardamomum). Trong cơng nghiệp nó được tổng hợp bằng
phương pháp đồng phân hóa và hợp nước α-pinen (2) hay loại phân tử nước tư tecpinhidrat

(13) khi sử dụng cationite:

121


Sách không bán – liên hệ

Trong một phương pháp khác, α-tecpineol được tổng hợp theo cơ chế phản ứng
Diels-Alder giữa isopren với metylpropenoat cùng với việc chuyển hóa tiếp nhóm
metoxycacbonyl trong sản phẩm trung gian dưới tác dụng của MeMgI:

Từ những dẫn xuất hidroxyankyl khác, với mùi hương có ứng dụng quan trọng trong
thực tiễn, cần phải kể đến bergamilat (16). Nó được tổng hợp từ limonen (1). Khi tương tác
raxemat của limonen (1) với fomandehit xảy ra quá trình hidroxymetyl hóa liên kết đơi C=C
ngồi vịng:

Nếu như phản ứng Princ này được tiến hành trong điều kiện axít axetic, rượu (15)
vừa tạo ra sẽ bị axyl hóa và sản phẩm cuối cùng là este bergamilat (16), có đặc điểm là có
mùi hương hoa dễ chịu và điều này cho phép sử dụng este (16) với vai trò là tạo mùi thơm
cho xà phòng và hương liệu cho mỹ phẩm.
122


Sách không bán – liên hệ

Hidroxyankylxiclohexen (17) là một thành phần quan trọng của tinh dầu hoa cúc,
thuộc nhóm các tinh dầu có tác dụng trị liệu. Khác với các loại hoa cúc thông thường ở đồng
cỏ hoặc loại cúc lớn trồng được trồng trong vườn Leucanthemum vulgare hoặc L. maxima),
hoa cúc dược phẩm (hay thuốc) của loài Matricaria chamomilla có chứa trong giị hoa của
mình một loại tinh dầu, đã được chiết tách để sử dụng vào mục đích chữa bệnh từ thế kỷ

XV. Bản thân hoa cúc đã được sử dụng vào các mục đích y học từ thời cổ đại.

Hiện nay tinh dầu hoa cúc được tách ra với hiệu suất đến 0,8% bằng phương pháp
chưng cất với hơi nước (ở nhiệt độ 130-1500C trong vòng 10 tiếng). Tinh dầu có màu xanh
da trời do sự có mặt của chamazulen (19) (tiếng Arập azule → xanh), được tổng hợp dưới
tác dụng nhiệt bằng phản ứng loại nước và decacboxyl hóa những tiền chất bão hịa của nó
trong q trình chưng cất tinh dầu với hơi nước. Màu xanh của chamazulen là do 10 hệ liên
hợp electron Π đem lại, tạo thành nhân bixiclo dạng pseudo-aromatic. Chamazulen (19)
cùng với các bisabolol (17, 18) góp phần làm cho tinh dầu của hoa cúc Matricaria
chamomilla có hiệu quả trị bệnh, được sử dụng trong hương trị liệu khi bị bỏng, bị eczêma,
viêm da, và cả khi bị các chứng đau nửa đầu và mất ngủ. Trong tổ hợp với farnezen (20) sẽ
tạo thành hỗn hợp với mùi hương mạnh mẽ của quả-thảo mộc, đơi khi cịn có cả tơng mùi
123


Sách không bán – liên hệ

thuốc lá; loại tinh dầu này đã được ứng dụng làm thành phần hương liệu và đặc biệt trong
crem mỹ phẩm, crem chống nắng, chống bỏng do ánh nắng mặt trời và crem chống viêm da.
Tinh dầu hoa cúc Matricaria chamomilla được ứng dụng để điều trị một loạt các bệnh và
giúp bình thường hóa hệ miễn dịch. Nó rất có lợi khi điều trị các bệnh đường hô hấp và khi
bị cảm cúm; được giới thiệu để điều trị rối loạn các hoạt động dạ dày và ruột.
3.2.3.3. Dẫn xuất oxoankenyl của xiclohexen. Ionon, metylionon và iron với mùi hương hoa
tím (chi Viola), mâm xôi và rẻ quạt
α-và β-Ionon (21 và 22) – 1-(1,1,3-trimetylxiclohex-3-en và 2-en-2-yl)but-1-en-3-on
tương ứng, đã có những ứng dụng rộng rãi với vai trò là chất tạo mùi thơm cho xà phòng,
mỹ phẩm và là hợp phần hương liệu với mục đích đem lại cho các sản phẩm này mùi hương
hoa tím. Các dẫn xuất này được sử dụng để thay thế mùi hương loại quả mọng (berry) cũng
như làm phụ gia (gia vị) trong công nghiệp thực phẩm. Hỗn hợp cơ đặc của các hợp chất
này có mùi thơm hoa tím (viola), nhưng khi bị pha lỗng thì mùi hương viola nhẹ nhàng này

chuyển thành mùi hương thơm quả mâm xôi;

Phương pháp tổng hợp trong công nghiệp ionon (21, 22) dựa trên cơ sở quá trình
biến đổi của citral (5) thành pseudo-ionon (23) bằng phản ứng trùng ngưng croton với
axeton. Sau đó pseudo-ionon (23) bị đóng vịng thành ionon với sự có mặt của axít. Trong
trường hợp sử dụng H2SO4 đậm đặc thì xảy ra khơng chỉ q trình đóng vịng electrophine
mà cịn xảy ra chuyển dịch prototrop về phía tạo thành dẫn xuất β-ionon (22) với lợi thế là
hệ dien liên hợp. Nếu sử dụng axít photphoric hay axít Lewis thì sản phẩm chủ yếu là αionon (21), khi được xử lý tiếp tục bằng axít mạnh có thể chuyển hóa thành đồng phân βionon (22). Như vậy, trong bất kỳ trường hợp nào, trước tiên cũng sẽ tạo ra α-isomer (21):

124


Sách không bán – liên hệ

Pseudo-ionon trung gian (23) được tổng hợp từ dehidrolinalool (24) và ketoeste (25)
qua este (26), dẫn xuất khi nung nóng thì bị decacboxyl hóa. Phản ứng kèm theo quá trình
chuyển vị và đồng phân hóa liên kết bội. Q trình tổng hợp dehidrolinalool (24) xảy ra
theo sơ đồ sau:

125


Sách không bán – liên hệ

Trong công nghiệp, dehidrolinalool (24) (có trong phân tử 10 nguyên tử cacbon),
được tổng hợp bằng cách phát triển từ từ mạch cacbon, qua các giai đoạn khác nhau, với
việc sử dụng những hợp chất đơn giản như: axetilen, axeton và diketen (29). Những phản
ứng kết hợp cùng dạng nucleophil giữa axetilen với axeton (giai đoạn thứ nhất) và với dẫn
xuất axyl (31) được sử dụng để tổng hợp dẫn xuất rượu bậc ba của axetilen (27 và 24). Liên
kết axetilen trong rượu (27) được khử bằng hidro trên xúc tác Pd thành nhóm vinyl (28).

Phản ứng axyl hóa rượu (28) thành este (30) được thực hiện với diketen (29). Tiếp theo, quá
tình chuyển vị dưới tác dụng nhiệt tiếp nhóm axetonyl của este (30), kèm theo q trình
decacboxyl hóa xảy ra khi có xúc tác đồng. Quá trình này dẫn đến tạo thành xeton (31) –
tiền chất trực tiếp của dehidrolinalool cần thiết (24).
Dẫn xuất xiclohexen – đồng phân của ionon theo vị trí của các nhóm metyl trên vịng
hexan (violon, 35) có mùi hương hoa tương tự mùi thơm của ionon. Vòng xiclohexen với
nhóm thế được định hình bằng phản ứng kết hợp [1,4] giữa 2-metylpropenal (33) với 2,3dimetyl-1,3-butadien (32). Nhóm thế butenyl được kết hợp bằng phản ứng trùng ngưng
croton của nhóm chức andehit của hợp chất (34) với axeton:

Một hiện tượng đáng chú ý là hai đồng phân của dãy xiclohexen, chỉ khác nhau bởi
vị trí của nhóm xeton và liên kết olephin trong mạch nhánh (β-ionon, 22 và β-damascon, 36)
lại có hương thơm rất khác biệt:
126


Sách khơng bán – liên hệ

α- và β-Damascon có trong dịch chiết của tinh dầu hoa hồng, thuốc lá và trà với số
lượng không lớn. Chúng được tổng hợp theo các phương pháp tương tự như tổng hợp ionon
và được sử dụng làm hợp phần hương liệu trong mỹ phẩm và với vai trò là những chất phụ
gia tạo mùi thơm cho thực phẩm.
Đối với các ứng dụng thực tiễn tương tự ionon (21, 22) đã sử dụng những đồng đẳng
metyl của chúng (39 - 42), các dẫn xuất này có thêm 1 nhóm metyl ở mạch nhánh. Chúng
được gọi là metyl- và isometylionon, và cũng giống như ionon, chúng có mùi thơm của hoa
tím (viola). Phương pháp chủ yếu sử dụng trong công nghiệp để tổng hợp metylionon (39 42) là phản ứng trùng ngưng citral (5) với metyletylxeton thành pseudoionon (37, 38) tiếp
theo xảy ra quá trình đóng vịng với xúc tác bằng axít photphoric. α-Ionon (39, 40), sau đó,
bị isomer hóa thành dạng β- (41, 42) dưới tác dụng của axít sulfuric:

127