Bài giảng Hướng dẫn của ASEAN về nghiên cứu độ ổn định của thuốc

Hướng dẫn của ASEAN về nghiên cứu
độ ổn định của thuốc
(Asean Guideline on Stability Study of
Drug Product: 22/Feb/05)
PGS.TS. Nguyễn Đức Tuấn
Bộ mơn Hóa phân tích - Kiểm nghiệm

Khoa Dược - Đại học Y Dược TPHCM
Nguyễn Đức Tuấn

Đại học Y Dược TPHCM


Một số thuật ngữ
Độ ổn định (Stability)
Khả năng một dược chất hoặc một thành phẩm thuốc duy trì được các đặc tính của
nó ở những giới hạn đã định trong suốt tuổi thọ. (Các tính chất hố học, vật lý, vi
sinh và sinh dược phải được xem xét)
Nghiên cứu độ ổn định (Stability studies)
Nghiên cứu ở điều kiện dài hạn và cấp tốc (và trung gian) trên các lô đầu tiên
và/hoặc lơ cam kết theo một chương trình thử nghiệm độ ổn định để thiết lập hoặc
khẳng định chu kỳ tái kiểm của một dược chất hoặc tuổi thọ của một thành phẩm
thuốc
Bao bì bán thấm (Semi-impermeable containers)
Bao bì cho phép dung môi, thường là nước đi qua, trong khi ngăn cản sự mất chất
hoà tan. Cơ chế của việc vận chuyển dung môi là hấp thụ lên một bề mặt bao bì,
khuếch tán vào chất liệu làm bao bì và thoát ra bề mặt kia. Sự vận chuyển là do
gradient áp suất riêng. Các ví dụ về bao bì bán thấm bao gồm các túi nhựa và túi
bán cứng bằng polyethylen tỷ trọng thấp (LDPE) dùng cho thuốc tiêm truyền thể tích
lớn (LVPs) và ống tiêm, chai và lọ thuốc tiêm bằng LDPE
Nguyễn Đức Tuấn

Đại học Y Dược TPHCM


Một số thuật ngữ
Lô đầu tiên (Primary batch)
Lô dược chất hoặc thành phẩm thuốc được dùng trong nghiên cứu độ ổn định mà
các số liệu về độ ổn định của nghiên cứu này được cung cấp trong hồ sơ đăng ký
lần lượt với mục đích thiết lập chu kỳ tái kiểm hoặc tuổi thọ
Với thành phẩm thuốc, hai trong số ba lơ ít nhất phải là lơ ở quy mơ thử nghiệm và
lơ thứ ba có thể nhỏ hơn nếu lô này đại diện cho các bước sản xuất trọng yếu. Tuy
nhiên, một lơ đầu tiên có thể là lơ sản xuất
Lô cam kết (Commitment batches)
Lô sản xuất của một dược chất hay một thành phẩm thuốc mà trên những lô này,
các nghiên cứu độ ổn định được bắt đầu thực hiện hoặc hoàn thiện sau khi được
cấp phép theo một cam kết trong hồ sơ đăng ký.

Lô ở quy mô thử nghiệm (Pilot scale batch)
Một lô dược chất hoặc thành phẩm thuốc được sản xuất bởi một quy trình đại diện
và mơ phỏng cho quy trình áp dụng ở quy mô sản xuất. (Với các dạng thuốc rắn
dùng đường uống, quy mô thử nghiệm thông thường tối thiểu phải bằng 1/10 quy
mô sản xuất hoặc 100.000 viên nén hoặc viên nang, tuỳ theo số lượng nào lớn hơn
trừ khi có giải trình khác)
Nguyễn Đức Tuấn

Đại học Y Dược TPHCM


Một số thuật ngữ
Vùng khí hậu (Climatic zones)

Vùng khí hậu

Định nghĩa

Điều kiện nghiên cứu dài hạn

I

Khí hậu ơn đới

21°C/45% RH

II

Khí hậu Địa trung hải và
cận nhiệt đới

25°C/60% RH

III

Khí hậu nóng và khơ

30°C/35% RH

IVA

Khí hậu nóng và ẩm

30°C/65% RH

IVB

Khí hậu nóng và rất ẩm

30°C/75% RH

Lô sản xuất (Production batch)
Lô thành phẩm thuốc được sản xuất ở quy mô sản xuất bằng cách sử dụng
các thiết bị sản xuất trong cơ sở sản xuất như mô tả trong hồ sơ đăng ký

Nguyễn Đức Tuấn

Đại học Y Dược TPHCM


Một số thuật ngữ
Thay đổi nhỏ (Minor variations)
Thay đổi đối với một thành phẩm thuốc đã được cấp phép lưu hành không

ảnh hưởng tới một hoặc một số điểm sau:
 Đường dùng,
 Hàm lượng, liều dùng,

 Chỉ định,
 Dược chất
Hồ sơ xin phép cho các thay đổi nhỏ thường phải có các dữ liệu cần thiết
để chứng minh chất lượng của công thức mới do các thay đổi mang lại

Nguyễn Đức Tuấn

Đại học Y Dược TPHCM


Một số thuật ngữ
Thay đổi lớn (Major variations)
Thay đổi đối với một thành phẩm thuốc đã được cấp phép lưu hành ảnh
hưởng đến một hoặc một số điểm sau:
 Đường dùng,
 Hàm lượng, liều dùng,
 Chỉ định,
 Hoặc những điểm không nằm trong định nghĩa thay đổi nhỏ.
Hồ sơ xin phép cho các thay đổi lớn thường phải có các dữ liệu cần thiết về

chất lượng, độ an toàn và hiệu quả của công thức mới do các thay đổi
mang lại

Nguyễn Đức Tuấn

Đại học Y Dược TPHCM


Một số thuật ngữ
Tuổi thọ (Shelf-life, expiration dating period)
Khoảng thời gian một thành phẩm thuốc vẫn đạt các tiêu chuẩn chất lượng đã được
phê duyệt khi được bảo quản ở điều kiện ghi trên nhãn bao bì.
Tiêu chuẩn chất lượng (Specifications)
 Danh mục các phép thử, còn gọi là các quy trình phân tích và các mức chất
lượng được biểu thị dưới dạng các giới hạn, các khoảng bằng số hoặc các hình
thức khác cho các phép thử được mơ tả.

 Tiêu chuẩn chất lượng thiết lập ra tập hợp các tiêu chuẩn mà một dược chất,
thành phẩm thuốc hoặc nguyên liệu ở các giai đoạn của quá trình sản xuất phải
đáp ứng để được xem là chấp nhận được cho mục đích sử dụng. "Đạt tiêu chuẩn
chất lượng" có nghĩa là dược chất hoặc thành phẩm thuốc, khi được thử nghiệm
theo các quy trình phân tích, đạt các mức chất lượng cho phép. Các chỉ tiêu chất
lượng là các tiêu chuẩn chất lượng trọng yếu do nhà sản xuất đề nghị và chứng
minh, và được các cơ quan quản lý phê duyệt.
Nguyễn Đức Tuấn

Đại học Y Dược TPHCM


Một số thuật ngữ
Tiêu chuẩn chất lượng - Xuất xưởng (Specification - Release)
Tiêu chuẩn chất lượng quyết định sự phù hợp của một thành phẩm thuốc tại thời
điểm xuất xưởng của thành phẩm đó (xem thêm Tiêu chuẩn chất lượng)
Tiêu chuẩn chất lượng - Tuổi thọ/lưu hành (Specification - Shelf life)
Tiêu chuẩn chất lượng quyết định sự thích hợp của một dược chất trong suốt chu kỳ
tái kiểm hoặc tiêu chuẩn chất lượng của một thành phẩm thuốc trong suốt tuổi thọ
của nó
Thử nghiệm khắc nghiệt - Thành phẩm (Stress testing - Drug product)
Các nghiên cứu được tiến hành để đánh giá ảnh hưởng của điều kiện khắc nghiệt
lên thành phẩm thuốc. (Các nghiên cứu này bao gồm thử nghiệm độ ổn định
với ánh sáng - xem ICH Q1B - và thử nghiệm đặc thù cho các thành phẩm nhất
định, ví dụ như khí dung định liều, kem, nhũ dịch, dung dịch nước đông lạnh)
Thử nghiệm khắc nghiệt - Dược chất (Stress testing - Drug substance)
Các nghiên cứu được tiến hành để làm rõ độ ổn định thực chất của một dược chất.
Thử nghiệm này là một phần của chiến lược phát triển và thông thường được tiến
hành ở các điều kiện khắc nghiệt hơn điều kiện dùng trong thử nghiệm cấp tốc
Nguyễn Đức Tuấn

Đại học Y Dược TPHCM


Đặt vấn đề
 Độ ổn định là nhân tố quan trọng có ảnh hưởng đến chất lượng, an tồn hiệu
quả của thành phẩm thuốc
 Thuốc kém ổn định có thể dẫn tới sự thay đổi các đặc tính vật lý, hoá học. Sự
kém ổn định về mặt vi sinh của thành phẩm thuốc vơ khuẩn có thể dẫn tới các
rủi ro
 Nguyên tắc: thử nghiệm độ ổn định nên được thực hiện ở các điều kiện khắc
nghiệt hơn là ở các điều kiện ít khắc nghiệt để đảm bảo sai số thừa ưu tiên cho
hiệu quả điều trị thuốc trên bệnh nhân và để tăng xác suất phát hiện chất hay
cơng thức bào chế có vấn đề về độ ổn định
 Mục tiêu: xác định tuổi thọ, đó là khoảng thời gian bảo quản ở một điều kiện xác
định mà trong khoảng thời gian đó thành phẩm thuốc vẫn đạt tiêu chuẩn chất
lượng đã được thiết lập
 Nghiên cứu độ ổn định bao gồm một chuỗi các thử nghiệm để đảm bảo độ ổn
định của một thành phẩm thuốc, đó là khả năng duy trì các tiêu chuẩn chất
lượng của thành phẩm thuốc được đóng gói trong bao bì phù hợp cho thành
phẩm đó và bảo quản ở điều kiện đã thiết lập trong một khoảng thời gian xác
định
 Điều kiện chung cho thử nghiệm độ ổn định dài hạn ở khu vực ASEAN là điều
kiện Vùng IVB (nhiệt độ 30oC, độ ẩm tương đối 75%)
Nguyễn Đức Tuấn

Đại học Y Dược TPHCM


Mục tiêu

 Đưa ra những gợi ý tổng quát cho nghiên cứu độ ổn định
đối với các thành phẩm thuốc
 Có sự linh hoạt trong những hồn cảnh thực tế khác nhau,
có xem xét đến tính khoa học đặc thù và các đặc tính của
các thành phẩm được đánh giá
 Cũng có thể sử dụng để ước lượng tuổi thọ dựa trên các số
liệu độ ổn định thu được từ nghiên cứu

Nguyễn Đức Tuấn

Đại học Y Dược TPHCM


Phạm vi
 Đưa ra những thơng tin phải có trong hồ sơ đăng ký lưu hành các thành
phẩm thuốc ở các nước ASEAN
 Mẫu quy trình nghiên cứu độ ổn định
 Mẫu báo cáo
 Thiết kế rút gọn và việc ngoại suy số liệu
 Ví dụ về các loại, độ dày, hệ số thấm của vật liệu bao gói
 Được áp dụng
 Thành phẩm thuốc chứa dược chất mới (New Chemical entity NCE)
 Thuốc generics
 Thuốc có sự thay đổi trong quá trình lưu hành (thay đổi lớn MaV và
thay đổi nhỏ MiV)
 Không áp dụng cho vắc xin, sinh phẩm và các thành phẩm thuốc chứa
vitamin và muối khoáng
Nguyễn Đức Tuấn

Đại học Y Dược TPHCM

Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng - Photostability






Dược chất
Thuốc tiếp xúc trực tiếp với ánh sáng
Thuốc được đóng trong bao bì sơ cấp
Thuốc được đóng trong bao bì thành phẩm
Nguồn sáng: cơng suất tương ứng với chuẩn D65/ID65
 D65: chuẩn quốc tế tương đương với ánh sang ban ngày ngoài trời
theo định nghĩa trong ISO 10977 (1993)
 ID65: chuẩn quốc tế tương đương ánh sang ban ngày trong nhà
 Đèn huỳnh quang giả ánh sáng ban ngày kết hợp với nguồn cho
ánh sáng UV-Vis
 Đèn xenon được gắn bộ lọc để loại ánh sáng có bước sóng < 290
nm
 Đèn halogen kim loại
 Đèn huỳnh quang trắng nguội (cool white fluorescent lamp)
 Đèn huỳnh quang cận tử ngoại near UV fluorescent lamp)

Nguyễn Đức Tuấn

Đại học Y Dược TPHCM

Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng – Qui trình
 Mẫu tiếp xúc với ánh sáng cung cấp độ rọi ≥ 1,2 triệu lux
giờ và năng lượng trong vùng tử ngoại gần ≥ 200 w/m2
 Sử dụng hệ thống đo quang hóa đã được thẩm định: dung
dịch quinin 2% để bảo đảm nguồn sang đạt yêu cầu và tìm
khoảng thời gian thích hợp khi thử nghiệm
 Đồng hồ đo độ rọi/bức xạ đã được chuẩn hóa

 Sử dụng mẫu đối chứng: đánh giá sự đóng góp của những
thay đổi do nhiệt (đặt cùng với mẫu thử nghiệm)

Nguyễn Đức Tuấn

Đại học Y Dược TPHCM


Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng – Dược phẩm
 Giai đoạn nghiên cứu: 1 lô ở qui mô thử nghiệm

 Thuốc bền với ánh sáng: xác nhận lại trên 1 lô sản xuất
 Nếu không xác nhận chắc chắn: thử thêm 2 lơ
 Thuốc được đóng gói trong bao bì trực tiếp được chứng
minh khơng cho ánh sáng xuyên qua (ống hoặc tuýp nhôm):
thử thuốc tiếp xúc trực tiếp với ánh sáng
 Có thể thử ảnh hưởng của ánh sáng trên chế phẩm (dịch
truyền, kem dùng ngoài) trong khi sử dụng tùy thuộc và liên
quan đến định hướng sử dụng thuốc
 Qui trình phân tích được sử dụng phải được thẩm định

Nguyễn Đức Tuấn

Đại học Y Dược TPHCM


Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng – Dược phẩm
Chuẩn bị mẫu
 Mẫu nên được đặt ở vị trí tiếp xúc với nguồn sáng tối đa
 Nếu dược chất dễ bị oxy hóa dưới tác động của ánh sáng:
đặt mẫu trên bao bì trong suốt, trơ (thạch anh)
 Thuốc trong bao bì trực tiếp hay thành phẩm: đặt mẫu theo
chiều ngang so với nguồn sáng để thuốc được chiếu sáng
đồng đều

Nguyễn Đức Tuấn

Đại học Y Dược TPHCM


Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng – Dược phẩm
Phân tích mẫu
 Ở cuối chu kỳ tiếp xúc với ánh sáng
 Phân tích những thay đổi về tính chất vật lý, định lượng,
sản phẩm phân hủy
 Mẫu dạng bột: phải bảo đảm tính đại diện khi lấy mẫu
 Mẫu uống dạng rắn: bảo đảm lượng mẫu lấy thích hợp. Ví
dụ: 20 viên nén
 Phân tích đồng thời với mẫu đối chứng

Nguyễn Đức Tuấn

Đại học Y Dược TPHCM


Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng – Dược phẩm

Đánh giá kết quả

 Kết hợp với các kết
quả từ các thử nghiệm
chính thức khác
 Tùy mức độ thay đổi
có thể cần bao bì đặc
biệt để giảm bớt thuốc
tiếp xúc với ánh sáng

Nguyễn Đức Tuấn

Đại học Y Dược TPHCM


Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng – Sơ đồ thử nghiệm

Nguyễn Đức Tuấn

Đại học Y Dược TPHCM


Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng – Ví dụ minh họa
 Đối tượng: hỗn hợp thành phần công thức amoxicilin 500 mg và acid clavulanic
125 mg

 Trang thiết bị: tủ SUNSET
 Đèn xenon

 Đèn nguồn: 300 – 800 nm
 Bộ phận để mẫu
 Tổng năng lượng chiếu sáng cho thử nghiệm được chọn: 350 W/m2
 Thời gian chiếu sáng: 8 giờ/ngày
 Chỉ thị quang hóa: dung dịch quinin monohydroclorid dihydrat 2% trong nước (kl/tt)
 10 ml dd quinin/ống tiêm 20 ml, hàn kín
 Đặt dưới điều kiện chiếu sáng đã chọn
 Theo dõi sự thay đổi độ hấp thu của ống thử so với ống đối chiếu (ống được
gói trong giấy nhơm để tránh ánh sáng hồn toàn)
Nguyễn Đức Tuấn

Đại học Y Dược TPHCM


Thử nghiệm độ ổn định đối với ánh sáng – Ví dụ minh họa
 Xác định thời gian chiếu sáng cho thử nghiệm: At – Ađc ≥ 0,9
 Mẫu khảo sát được trải thành lớp dày 3 mm trong hộp petri và được đặt dưới
điều kiện thử nghiệm đã chọn cùng với mẫu đối chiếu
 Xác định hàm lượng hoạt chất tại điểm cuối của thử nghiệm bằng phương pháp
HPLC (USP XXVIII)
 Kết quả độ hấp thu của dung dịch quang hóa
Thời gian chiếu sáng

Ađc

At

At - Ađc

8 giờ/ngày

0,0546

0,5884

0,5338

16 giờ/2 ngày

0,0628

0,7678

0,7050

24 giờ/3 ngày

0,0686

1,2249

1,1563

Thời gian chiếu sáng trong thử nghiệm được xác định là 24 giờ/3 ngày

Nguyễn Đức Tuấn

Đại học Y Dược TPHCM