Nghiên cứu mối liên quan lâm sàng và ảnh hưởng sống thêm của gen KRAS trong ung thư đại tràng không polyp giai đoạn IIIII

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HOÀNG MINH CƯƠNG

NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN LÂM SÀNG
VÀ ẢNH HƯỞNG SỐNG THÊM CỦA

GEN KRAS TRONG UNG THƯ ĐẠI TRÀNG
KHÔNG POLYP GIAI ĐOẠN II-III

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2023

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HOÀNG MINH CƯƠNG

NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN LÂM SÀNG
VÀ ẢNH HƯỞNG SỐNG THÊM CỦA

GEN KRAS TRONG UNG THƯ ĐẠI TRÀNG
KHÔNG POLYP GIAI ĐOẠN II-III

Chuyên ngành: Ung thư
Mã số: 9720108

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Vũ Hồng Thăng
2. TS. Bùi Thị Thu Hương

HÀ NỘI - 2023

LỜI CẢM ƠN

Với lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân
thành tới PGS.TS. Vũ Hồng Thăng - Phó trưởng Bộ môn Ung thư và TS. Bùi
Thị Thu Hương – Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, hai thầy cơ đã tận
tình hướng dẫn và giúp đỡ em trong q trình thực hiện đề tài nghiên cứu và
hồn thành luận án.

Em xin bày tỏ lịng biết ơn tới các thầy cơ trong Hội đồng đã cho em
những nhận xét, và ý kiến đóng góp q báu để hồn thiện luận án này.
Em xin bày tỏ lòng biết ơn tới:

- Ban Giám hiệu Trường Đại học Y Hà Nội.
- Phòng Đào tạo sau Đại học Trường Đại học Y Hà Nội.
- Bộ môn Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội.
- Phòng Kế hoạch Tổng hợp của Bệnh viện K, Bệnh viện Việt Đức, Bệnh

viện Bạch Mai.
- Khoa Nội 5, Bệnh viện K.
- Khoa Điều trị theo yêu cầu, Bệnh viện K.
- Khoa Ung bướu, Bệnh viện Việt Đức.
- Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai.
- Bộ môn Ung thư, Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên

Cuối cùng, tôi xin trân trọng cảm ơn: các bạn bè đồng nghiệp, những
người thân trong gia đình đã động viên khích lệ tơi trong suốt quá trình thực
hiện luận án này.
Xin trân trọng cảm ơn!

Hà Nội, ngày ...... tháng.........năm 2023
Tác giả luận án

Hoàng Minh Cương

LỜI CAM ĐOAN

Tơi là Hồng Minh Cương, nghiên cứu sinh khóa 37, Trường Đại học
Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan:

1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn
của Thầy PGS.TS. Vũ Hồng Thăng và TS. Bùi Thị Thu Hương.

2. Cơng trình này khơng trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.

3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hồn tồn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở
nơi nghiên cứu và thông qua Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu sinh
y học.

Tơi xin hồn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày ......tháng........năm 2023
Người viết cam đoan

Hoàng Minh Cương

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Chữ viết tắt Tiếng Anh Tiếng việt
AJCC American Joint Committee on Ủy ban liên hiệp về ung thư
Cancer Hoa Kỳ
ATP Adenosine Triphosphate Phân tử mang năng lượng -
Năng lượng ATP
BN V-raf murine sarcoma viral Bệnh nhân
BRAF oncogene homolog B1 Gen BRAF
Carcinoma embryonic antigen
CEA Kháng nguyên ung thư biểu
mô phôi.
CI The confidence Interval Khoảng tin cậy
CLVT Complete mesocolic excision Cắt lớp vi tính
CME Phẫu thuật cắt đại tràng kèm
toàn bộ mạc treo đại tràng
ĐLC Epidermal Growth Factor tương ứng
ĐTP Receptor Độ lệch chuẩn
ĐTT Hazard Ratio Đại tràng phải
EGFR Đại tràng trái
Kirsten rat sarcoma viral Thụ thể có yếu tố tăng trưởng
HR oncogene homolog biểu bì
HSBA Tỉ số rủi ro
KRAS Hồ sơ bệnh án
Gen KRAS

MAC Mucinous adenocarcinoma Ung thư biểu mô tuyến chứa

nhầy.
MAPK Mitogen-activated protein kinase Con đường tín hiệu MAPK
MBH Mô bệnh học
MSI Microsatellite instability Mất ổn định vi vệ tinh
MSI-H High microsatellite instability Mất ổn định vi vệ tinh mức
độ cao
MSI-L Low microsatellite instability Mất ổn định vi vệ tinh mức
độ thấp
MSS Microsatellite Stable Ổn định vi vệ tinh
NMAC Non Mucinous adenocarcinoma Không phải ung thư biểu mô
tuyến chế nhầy
NST Odds Ratio Nhiễm sắc thể
OR Polymerase-Chain-Reaction Tỉ suất chênh
PCR Kỹ thuật phản ứng chuỗi
Positron Emission Tomography polymerase
PET/CT / Computed Tomography Chụp cắt lớp phát xạ positron
phosphatidylinositol-4,5-
PIK3CA bisphosphate 3-kinase catalytic Gen PIK3CA
subunit alpha
PTEN Phosphatase and tensin homolog Gen PTEN
RAS Rat sarcoma Gia đình gen RAS
STKB Sống thêm không bệnh
STTB Sống thêm toàn bộ
SV So với

TB Transforming growth factor-β Trung bình
TGFββ Tumour - Node - Metastasis Gen TGFββ
TGTD Tumor protein 53 Thời gian theo dõi
TKNT Thần kinh nội tiết
TNM World health organization Hệ thống phân giai đoạn TNM

TP53 Gen TP53
UTBM Ung thư biểu mô
UTĐT Ung thư đại tràng
UTĐTT Ung thư đại trực tràng
WHO Tổ chức Y tế thế giới

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN...............................................................................3

1.1. Giải phẫu và mô học đại tràng................................................................3
1.1.1. Giải phẫu đại tràng.............................................................................3
1.1.2. Phôi thai học đại tràng và cấu tạo mô học thành đại tràng...............4
1.1.3. Phân chia đại tràng phải - đại tràng trái............................................4

1.2. Chẩn đoán và điều trị ung thư đại tràng..................................................5
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng........................................................................5
1.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng ung thư đại tràng giai đoạn II - III..............6
1.2.3. Xét nghiệm mô bệnh học..................................................................9
1.2.4. Chẩn đoán xác định.........................................................................11
1.2.5. Phân loại TNM và giai đoạn ung thư đại tràng...............................11
1.2.6. Điều trị ung thư đại tràng giai đoạn II-III.......................................12

1.3. Một số con đường tín hiệu liên quan đến gen RAS..............................16
1.3.1. Con đường tín hiệu từ EGFR..........................................................16
1.3.2. Con đường tín hiệu MAPK.............................................................17

1.4. Đột biến gen KRAS trong ung thư đại tràng..........................................18
1.5. Cơ chế bệnh sinh ung thư đại tràng liên quan đến gen KRAS...............19

1.6. Một số kỹ thuật phát hiện đột biến gen KRAS......................................20

1.6.1. Kỹ thuật giải trình tự gen................................................................20
1.6.2. Kỹ thuật PCR và Real-time PCR....................................................21
1.6.3. So sánh một số phương pháp phổ biến phát hiện đột biến gen

KRAS..................................................................................................22
1.7. Nghiên cứu gen KRAS trong ung thư đại trực tràng và một số vấn đề

tồn tại cần nghiên cứu...............................................................................23

1.7.1. Liên quan tới một số triệu chứng lâm sàng.....................................23
1.7.2. Liên quan đến tuổi...........................................................................25
1.7.3. Liên quan đến giới..........................................................................26
1.7.4. Liên quan đến vị trí khối u..............................................................27
1.7.5. Liên quan đến thể mô bệnh học......................................................27
1.7.6. Liên quan đến tình trạng u, di căn hạch và giai đoạn bệnh.............28
1.7.7. Liên quan đến tình trạng MSI và một số yếu tố khác.....................29
1.7.8. Tình trạng gen KRAS với sống thêm..............................................30
1.7.9. Tổng hợp một số nghiên cứu trong nước và quốc tế về gen KRAS

trong ung thư đại trực tràng.................................................................32
1.7.10. Một số vấn đề tồn tại cần nghiên cứu...........................................35
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............36
2.1. Đối tượng và thời gian nghiên cứu.......................................................36
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn........................................................................36
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................36
2.1.3. Thời gian tiến hành.........................................................................37
2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................37
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................37

2.2.2. Cỡ mẫu trong nghiên cứu................................................................37
2.3. Các bước tiến hành................................................................................37
2.3.1. Lựa chọn bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn II-III được điều trị

triệt căn................................................................................................37
2.3.2. Theo dõi sau điều trị........................................................................44
2.3.3. Thu thập các tiêu chuẩn đánh giá....................................................44
2.3.4. Các biến số và chỉ số nghiên cứu....................................................45
2.4. Cách thu thập chỉ tiêu nghiên cứu.........................................................48
2.5. Xử lý số liệu..........................................................................................50

2.6. Đạo đức trong nghiên cứu.....................................................................50
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................52

3.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu.................................................52
3.1.1. Phân bố theo nhóm tuổi..................................................................52
3.1.2. Triệu chứng vào viện......................................................................53
3.1.3. Triệu chứng trước phẫu thuật..........................................................53
3.1.4. Biến chứng trước phẫu thuật...........................................................54
3.1.5. Tình trạng đột biến gen KRAS và các dạng đột biến......................54
3.1.6. Phương pháp phẫu thuật và phác đồ hóa trị bổ trợ.........................56

3.2. Liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng với tình trạng
gen KRAS..................................................................................................56
3.2.1. Liên quan giữa tuổi, giới với tình trạng gen KRAS........................56
3.2.2. Liên quan giữa một số triệu chứng trước phẫu thuật với tình trạng
gen KRAS...........................................................................................57
3.2.3. Liên quan giữa tình trạng mổ cấp cứu với tình trạng gen KRAS. . .58
3.2.4. Liên quan giữa vị trí khối u và thể mơ bệnh học với tình trạng gen
KRAS..................................................................................................58

3.2.5. Liên quan giữa giai đoạn bệnh với tình trạng gen KRAS...............59
3.2.6. Phân tích hồi quy logistic đa biến...................................................60

3.3. Sống thêm liên quan tình trạng gen KRAS............................................60
3.3.1. Thời gian sống thêm và liên quan của đột biến gen KRAS với thời
gian sống thêm nói chung...................................................................61
3.3.2. Liên quan của tình trạng gen KRAS với sống thêm theo nhóm tuổi. 62
3.3.3. Liên quan của tình trạng gen KRAS với sống thêm theo giới........64
3.3.4. Liên quan của tình trạng gen KRAS với sống thêm theo vị trí u....66
3.3.5. Liên quan của tình trạng gen KRAS với sống thêm trong nhóm
bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến.......................................................69

3.3.6. Liên quan của tình trạng gen KRAS với sống thêm theo giai đoạn
bệnh.....................................................................................................70

3.3.7. Liên quan của tình trạng gen KRAS với sống thêm theo sự xâm lấn
của u....................................................................................................73

3.4. Một số yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm trên bệnh nhân có đột
biến gen KRAS...........................................................................................75
3.4.1 Thời gian sống thêm.........................................................................75
3.4.2. Thời gian sống thêm và một số yếu tố liên quan............................76

Chương 4. BÀN LUẬN.................................................................................80
4.1. Một số đặc điểm chung.........................................................................80
4.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới.....................................................................80
4.1.2. Lý do vào viện và các triệu chứng trước phẫu thuật.......................81
4.1.3. Đột biến gen KRAS........................................................................83
4.2. Mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng với tình trạng gen
KRAS.........................................................................................................86

4.2.1. Liên quan giữa tuổi mắc bệnh với tình trạng gen KRAS................86
4.2.2 Liên quan giữa giới với tình trạng gen KRAS.................................88
4.2.3. Liên quan giữa một số triệu chứng lâm sàng với tình trạng gen
KRAS..................................................................................................89
4.2.4. Liên quan giữa tình trạng cấp cứu trước phẫu thuật với tình trạng
gen KRAS...........................................................................................91
4.2.5. Liên quan giữa vị trí khối u với tình trạng gen KRAS....................92
4.2.6. Liên quan giữa thể mơ bệnh học với tình trạng gen KRAS............93
4.2.7. Liên quan giữa độ xâm lấn của u (pT) với tình trạng gen KRAS...95
4.2.8. Liên quan giữa tình trạng hạch vùng với tình trạng gen KRAS.....97
4.2.9. Liên quan giữa giai đoạn bệnh với tình trạng gen KRAS...............99
4.2.10. Phân tích hồi quy logistic đa biến.................................................99

4.3. Sống thêm liên quan tình trạng gen KRAS..........................................100
4.3.1. Thời gian sống thêm và ảnh hưởng của đột biến gen KRAS với thời
gian sống thêm..................................................................................100
4.3.2. Ảnh hưởng của tình trạng gen KRAS với sống thêm theo nhóm
tuổi....................................................................................................103
4.3.3. Ảnh hưởng của tình trạng gen KRAS với sống thêm theo giới
tính....................................................................................................105
4.3.4.Ảnh hưởng của tình trạng gen KRAS với sống thêm theo vị trí u106
4.3.5. Ảnh hưởng của tình trạng gen KRAS với sống thêm trong nhóm
ung thư biểu mô tuyến.......................................................................109
4.3.6. Ảnh hưởng của tình trạng gen KRAS với sống thêm theo mức độ
xâm lấn của u....................................................................................110
4.3.7. Ảnh hưởng của tình trạng gen KRAS với sống thêm theo giai đoạn
bệnh...................................................................................................111

4.4. Một số yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm trên nhóm bệnh nhân
ung thư đại tràng không polyp giai đoạn II-III có đột biến gen KRAS. . .114

4.4.1. Đặc điểm bệnh nhân......................................................................114
4.4.2. Thời gian sống thêm và các yếu tố liên quan................................115
4.4.3. Sống thêm liên quan với vị trí đột biến trên Exon 2.....................117

4.5. Hạn chế của luận án............................................................................118
KẾT LUẬN..................................................................................................119
KHUYẾN NGHỊ..........................................................................................121
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Phân độ mô học theo WHO 2010.............................................9
Bảng 1.2. So sánh một số phương pháp phát hiện đột biến gen..............23
Bảng 2.1. Các biến số và chỉ số nghiên cứu............................................45
Bảng 3.1. Lý do vào viện........................................................................53
Bảng 3.2. Triệu chứng trước phẫu thuật..................................................53
Bảng 3.3. Các dạng đột biến gen KRAS..................................................55
Bảng 3.4. Phương pháp phẫu thuật và phác đồ hóa trị bổ trợ.................56
Bảng 3.5. Tuổi, giới với tình trạng gen KRAS.........................................56
Bảng 3.6. Triệu chứng trước phẫu thuật với tình trạng gen KRAS..........57
Bảng 3.7. Tình trạng mổ cấp cứu với tình trạng gen KRAS....................58
Bảng 3.8. Vị trí khối u và thể mơ bệnh học với tình trạng gen KRAS.....58
Bảng 3.9. Tình trạng gen KRAS với giai đoạn bệnh................................59
Bảng 3.10. Mối liên quan giữa một số yếu tố với đột biến gen KRAS......60
Bảng 3.11. Mối liên quan của một số yếu tố tiên lượng với tái phát........68
Bảng 3.12. Mối liên quan của một số yếu tố tiên lượng với tái phát và tử
vong.........................................................................................71
Bảng 3.13: Thời gian sống thêm và một số yếu tố liên quan....................76
Bảng 3.14. Thời gian sống thêm và giai đoạn bệnh..................................77

Bảng 3.15. Nguy cơ tái phát, tử vong trong phân tích đa biến hồi qui COX 78

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Phân bố theo tuổi..................................................................52
Biểu đồ 3.2: Biến chứng trước phẫu thuật.................................................54
Biểu đồ 3.3: Tình trạng đột biến gen KRAS..............................................54
Biểu đồ 3.4: STKB liên quan tình trạng gen KRAS...................................61
Biểu đồ 3.5: STTB liên quan tình trạng gen KRAS...................................61
Biểu đồ 3.6: STKB liên quan đến tình trạng gen KRAS(BN < 50 tuổi)....62
Biểu đồ 3.7: STTB liên quan đến tình trạng gen KRAS(BN < 50 tuổi).....62
Biểu đồ 3.8: STKB liên quan đến tình trạng gen KRAS (BN ≥ 50 tuổi)....63
Biểu đồ 3.9: STTB liên quan đến tình trạng gen KRAS (BN ≥ 50 tuổi)....63
Biểu đồ 3.10: STKB liên quan đến tình trạng gen KRAS (giới nam)..........64
Biểu đồ 3.11: STTB liên quan đến tình trạng gen KRAS (giới nam)...........64
Biểu đồ 3.12: STKB liên quan đến tình trạng gen KRAS (giới nữ)............65
Biểu đồ 3.13: STTB liên quan đến tình trạng gen KRAS (giới nữ).............65
Biểu đồ 3.14: STKB liên quan đến tình trạng gen KRAS (đại tràng phải). 66
Biểu đồ 3.15: STTB liên quan đến tình trạng gen KRAS (đại tràng phải) . 66
Biểu đồ 3.16: STKB liên quan đến tình trạng gen KRAS (đại tràng trái) 67
Biểu đồ 3.17: STTB liên quan đến tình trạng gen KRAS (đại tràng trái) 67
Biểu đồ 3.18: STKB liên quan đến tình trạng gen KRAS (thể mơ bệnh học

Ung thư biểu mô tuyến).........................................................69
Biểu đồ 3.19: STTB liên quan đến tình trạng gen KRAS (thể mô bệnh học

Ung thư biểu mô tuyến).........................................................69
Biểu đồ 3.20: STKB liên quan đến tình trạng gen KRAS (giai đoạn II).....70
Biểu đồ 3.21: STTB liên quan đến tình trạng gen KRAS (giai đoạn II) 70
Biểu đồ 3.22: STKB liên quan đến tình trạng gen KRAS (giai đoạn III) 72

Biểu đồ 3.23: STTB liên quan đến tình trạng gen KRAS (giai đoạn III) 72

Biểu đồ 3.24: STKB liên quan đến tình trạng gen KRAS (pT3)..................73
Biểu đồ 3.25: STTB liên quan đến tình trạng gen KRAS (pT3)...................73
Biểu đồ 3.26: STKB liên quan đến tình trạng gen KRAS (pT4).................74
Biểu đồ 3.27: STTB liên quan đến tình trạng gen KRAS (pT4)...................74
Biểu đồ 3.28: Thời gian STKB (BN có đột biến gen KRAS).......................75
Biểu đồ 3.29: Thời gian STTB (BN có đột biến gen KRAS).......................75
Biểu đồ 3.30: STKB với vị trí đột biến gen KRAS......................................79
Biểu đồ 3.31: STTB với vị trí đột biến gen KRAS.......................................79

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Giải phẫu đại tràng......................................................................3
Hình 1.2. Tổn thương dày thành đại tràng, không xâm lấn xung quanh....8
Hình 1.3. Tổn thương đại tràng ngang, khối u phá vỡ thanh mạc..............8
Hình 1.4. Phẫu thuật CME với ung thư đại tràng.....................................12
Hình 1.5. Con đường tín hiệu EGFR........................................................16
Hình 1.6. Con đường tín hiệu ERK-MAPK..............................................17
Hình 1.7. Vị trí gen KRAS.........................................................................18
Hình 1.8. Trình tự Adenoma - Carcinoma................................................20
Hình 2.1. Một số kết quả phát hiện đột biến gen KRAS bằng phương pháp
PCR kết hợp lai đầu dò đặc hiệu...............................................42

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư đại tràng (UTĐT) là một trong những loại ung thư mắc hàng
đầu ở Việt Nam cũng như trên thế giới. Theo Globocan 2020, tại Việt Nam,

số ca mắc UTĐT đứng thứ 6 và số ca tử vong đứng thứ 8.1 Phẫu thuật là
phương pháp điều trị chính đối với UTĐT giai đoạn II và III.2,3 Điều trị hóa
chất bổ trợ chỉ định cho giai đoạn III và giai đoạn II có yếu tố nguy cơ cao
hoặc pT3N0M0 có mất ổn định vi vệ tinh mức độ thấp (MSI-L) hoặc ổn định
vi vệ tinh (MSS).4 Nhiều yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống thêm của
UTĐT giai đoạn II-III đã được thừa nhận như giai đoạn bệnh, mơ bệnh học,
vị trí u, sự xâm lấn, di căn hạch. Đối với tái phát, đặc điểm sinh học như tình
trạng MSI, gen RAS, BRAFβ giúp lựa chọn BN điều trị đích, miễn dịch và tiên
lượng bệnh.5,6

Gen KRAS mã hóa cho protein KRAS, là chất truyền tín hiệu xi dịng
của EGFR. Khi gen KRAS đột biến sẽ giữ phân tử protein KRAS ở trạng thái
gắn ATP liên tục, hậu quả là các phân tử truyền tín hiệu xi dịng ln hoạt
động để duy trì tín hiệu tăng sinh tế bào.7-9 Trên cơ sở sinh học, đột biến gen
KRAS là một yếu tố tiên lượng xấu do protein này ln q mức kích thích
con đường tín hiệu xi dịng thúc đẩy q trình phân chia tế bào.10,11 Bên
cạnh đó, đột biến gen này cịn thúc đẩy sự tăng sinh tân mạch, thúc đẩy quá
trình tiến triển ung thư.12 Đột biến gen KRAS được phát hiện từ 30% đến 50%
các trường hợp UTĐT nói chung.13,14 Điều trị ức chế EGFR được chứng minh
có hiệu quả trên UTĐTT tái phát di căn khơng có đột biến gen KRAS giúp kéo
dài thời gian sống thêm.15 Đối với UTĐT giai đoạn II-III, giá trị của gen
KRAS vẫn đang tiếp tục được nghiên cứu.16 Gần đây, tình trạng gen KRAS
được đề cập đến đối với những tổn thương polyp tại đại tràng và đột biến gen
KRAS được coi là một yếu tố liên quan đến ung thư hóa.17,18 Cơ chế sinh bệnh
của UTĐT vẫn chưa được làm rõ, tuy nhiên liên quan của đột biến gen KRAS

2

với bệnh sinh đã được đề cập đến. Đột biến biến gen KRAS thường gặp trong
cả ung thư đại tràng có hay khơng có phát triển trên nền polyp, tuy nhiên thời

điểm xuất hiện đột biến gen KRAS trong q trình ung thư hóa có thể khác
nhau. Trong quá trình này, đột biến gen KRAS lại thường xuất hiện ở giai
đoạn sau và có tần suất thấp hơn trong UTĐT không liên quan polyp so với
(sv) nhóm phát triển trên nền polyp.19-21 Tìm hiểu về tình trạng đột biến gen
KRAS trên BN UTĐT khơng polyp kèm theo có thể cung cấp nhưng thơng tin
mới về cơ chế bệnh sinh liên quan đến gen này.

Nghiên cứu cho thấy có khoảng 40% các trường hợp UTĐTT có tổn
thương polyp kèm theo trên nội soi. Đối với những BN UTĐT có polyp kèm
theo, việc điều trị ung thư cần đi kèm với xử lý hoặc theo dõi những tổn
thương polyp, do những tổn thương này có nguy cơ ung thư hóa.22 Do vậy,
nhóm ung thư đại tràng khơng có polyp kèm theo có thể có những đặc điểm
riêng về đặc điểm bệnh học cũng như kết quả điều trị khi so với UTĐT nói
chung. Bởi vì sự thúc đẩy của đột biến gen KRAS đối với xâm lấn và di căn
của UTĐTT, nhiều nghiên cứu trên thế giới đã coi đột biến gen KRAS là một
yếu tố tiên lượng xấu đối với sống thêm.23 Liệu có hay khơng sự tương quan
về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng liên quan với tình trạng gen KRAS và liên
quan của tình trạng gen KRAS với sống thêm trên những BN UTĐT giai đoạn
II-III không có polyp kèm theo? Tuy nhiên có ít nghiên cứu về đột biến gen
KRAS trên BN UTĐT ở Việt Nam và chưa có nghiên cứu nào đề cập đến tình
trạng gen này ở BN UTĐT khơng có polyp kèm theo. Do vậy, chúng tôi tiến
hành nghiên cứu này với hai mục tiêu:
1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng theo tình trạng đột biến gen

KRAS của bệnh nhân ung thư đại tràng không polyp giai đoạn II-III được
điều trị bằng phẫu thuật triệt căn và hóa chất bổ trợ.
2. Phân tích mối liên quan giữa đột biến gen KRAS với thời gian sống thêm
của nhóm bệnh nhân trên.

3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Giải phẫu và mô học đại tràng
1.1.1. Giải phẫu đại tràng
Đại tràng là một phần của ống tiêu hóa, nối giữa hồi tràng và trực tràng,
chiều dài từ 1,2m đến 1,6m .

Hình 1.1. Giải phẫu đại tràng “Nguồn: Netter”24
Đại tràng gồm manh tràng, đại tràng lên, đại tràng ngang, đại tràng xuống và
đại tràng xích-ma. Đại tràng phải có 4 nhóm bạch huyết đại tràng: nhóm nằm
sát đại tràng, nhóm nằm dọc theo cung động mạch, nhóm trung gian dọc theo
các động mạch và nhóm chính nằm ở gốc các động mạch. Đại tràng trái có 2
nhóm bạch huyết: nhóm trên theo động mạch đại tràng trái đi về chuỗi hạch
chính gần gốc động mạch mạc treo tràng dưới. Nhóm dưới đi theo tĩnh mạch
mạc treo tràng dưới và đi về các hạch sau tụy.

4

1.1.2. Phôi thai học đại tràng và cấu tạo mô học thành đại tràng
- Phôi thai học đại tràng: Đại tràng được hình thành từ ruột nguyên thủy.

Ruột nguyên thủy là một ống kín hai đầu, gồm ba đoạn theo hướng đầu-đuôi
là: ruột trước, ruột giữa và ruột sau. Manh tràng, đại tràng lên, đại tràng góc
gan và 2/3 bên phải của đại tràng ngang có nguồn gốc từ ruột giữa. 1/3 bên
trái của đại tràng ngang, đại tràng góc lách, đại tràng xuống và đại tràng xích-
ma có nguồn gốc từ ruột sau.25

- Cấu tạo mô học thành đại tràng: Thành đại tràng nhìn chung có 4 lớp:
+ Lớp thanh mạc tạo bởi lá tạng của phúc mạc có túi thừa mạc nối.
+ Lớp dưới thanh mạc: Lớp ngoài là cơ dọc tập chung thành 3 dải cơ.

Phần giữa các dải cơ dọc thành đại tràng rất mỏng. Lớp trong là cơ vòng.
Nằm giữa lớp cơ vòng và cơ dọc là mạng thần kinh Auerbach.
+ Lớp dưới niêm mạc: là tổ chức liên kết có nhiều mạch máu và thần
kinh. Nằm trong lớp dưới niêm mạc là mạng thần kinh Meissner.
+ Lớp niêm mạc: Niêm mạc đại tràng khơng có nhung mao như ruột
non. Bề mặt của lịng đại tràng phẳng có nhiều hốc dạng ống thẳng.
1.1.3. Phân chia đại tràng phải - đại tràng trái

Đại tràng bao gồm: manh tràng, đại tràng lên, đại tràng góc gan, đại
tràng ngang, đại tràng góc lách, đại tràng xuống và đại tràng xích-ma. Cách
phân loại đại tràng phải (ĐTP) và đại tràng trái (ĐTT) khác nhau ở một số tác
giả. Nếu chia theo giải phẫu, ĐTP từ manh tràng đến 1/3 phải của đại tràng
ngang (phần cố định của đại tràng ngang), ĐTT gồm 2/3 còn lại của đại tràng
ngang (phần di động), đại tràng xuống và đại tràng xích-ma. Nếu phân theo
nguồn gốc phơi thai, ĐTP tính từ manh tràng đến 2/3 phải của đại tràng
ngang, ĐTT từ 1/3 còn lại đến đại tràng xích-ma. Do việc phân đại tràng
ngang thành các phần khác nhau đôi khi khá mơ hồ, nên trong một số nghiên
cứu về UTĐT, có tác giả coi ĐTP tính từ manh tràng đến hết đại tràng ngang,
ĐTT bao gồm đại tràng góc lách đến hết đại tràng xích-ma. Một số tác giả