Nghiên cứu nồng độ TNF-alpha, Interleukin-6 huyết tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhi viêm thận lupus

<span class="text_page_counter">Trang 1</span><div class="page_container" data-page="1">

<b>NGUYỄN THỊ NGỌC</b>

<b>NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ TNF-ΑLPHA, INTERLEUKIN-6 ΑLPHA, INTERLEUKIN-6 LPHA, INTERLEUKIN-ΑLPHA, INTERLEUKIN-6 6 HUYẾT TƯƠNG VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI MỘT SỐ ĐẶC</b>

<b>ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG BỆNH NHI VIÊMTHẬN LUPUS</b>

<b>LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC</b>

<b>HÀ NỘI -ΑLPHA, INTERLEUKIN-6 2024</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 2</span><div class="page_container" data-page="2">

<b>HỌC VIỆN QUÂN Y</b>

<b>NGUYỄN THỊ NGỌC</b>

<b>NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ TNF-ΑLPHA, INTERLEUKIN-6 ΑLPHA, INTERLEUKIN-6 LPHA, INTERLEUKIN-ΑLPHA, INTERLEUKIN-6 6 HUYẾT TƯƠNG VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI MỘT SỐ ĐẶC</b>

<b>ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG BỆNH NHI VIÊM</b>

1. PGS.TS. Lê Việt Thắng 2. TS. Nguyễn Thu Hương

<b>HÀ NỘI -ΑLPHA, INTERLEUKIN-6 2024</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 3</span><div class="page_container" data-page="3">

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được bảo vệ ở bất kỳ học vị nào.

<b> Tác giả luận án</b>

<b> Nguyễn Thị Ngọc</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 4</span><div class="page_container" data-page="4">

<i>Trong quá trình học tập và thực hiện luận án tôi đã nhận được rấtnhiều sự giúp đỡ, tạo điều kiện của các tập thể lãnh đạo, các nhà khoa học,các bác sĩ, điều dưỡng, kĩ thuật viên, chuyên viên:</i>

<i>Tôi xin trân trọng cám ơn Ban Giám đốc, Phòng sau Đại học, Bộ mônThận - Lọc máu,Khoa Sinh lý Bệnh, các Phòng, Ban chức năng của Học việnQuân Y, nơi đã đào tạo và tạo mọi điều kiện tḥn lợi giúp đỡ tơi trong śtq trình học tập.</i>

<i>Xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc, các Phòng, Ban chức năng củaBệnh viện Nhi Trung ướng, khoa Thận lọc máu, Khoa Miễn dịch Dị ứng -Khớp, Khoa Khám bệnh, Khoa xét nghiệm huyết học, Khoa xét nghiệm sinhhóa, và Khoa Giải phẫu bệnh - Bệnh viện Nhi Trung ương đã tạo điều kiện vàgiúp đỡ tôi trong śt q trình thực hiện thu thập sớ liệu.</i>

<i>Tơi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Lê Việt Thắng,TS Nguyễn Thu Hương, và các Thầy cô Bộ môn Thận – Lọc máu, Học viện QuânY, những người Thầy tâm huyết đã tận tình hướng dẫn, đợng viên, dành nhiềuthời gian trao đổi và định hướng cho tơi trong q trình thực hiện ḷn án.</i>

<i>Tơi xin trân trọng cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp và gia đình đã đợngviên, khích lệ, tạo điều kiện và giúp đỡ tơi trong śt q trình thực hiện vàhoàn thành ḷn án này.</i>

<i>Đặc biệt, xin trân trọng cảm ơn tất cả bệnh nhân và người nhà đã chấpthuận tình nguyện tham gia vào nghiên cứu này. </i>

<b> Tác giả luận án NCS. Nguyễn Thị Ngọc</b>

<b>MỤC LỤC</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 5</span><div class="page_container" data-page="5">

1.1. Viêm thận lupus ban đỏ ở trẻ em...3

1.2. Vai trò của TNF-αα và IL-α6 trong viêm thận lupus...20

1.3. Một số nghiên cứu trong và ngoài nước liên quan đến đề tài luận án...28

<b>Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...32</b>

2.1. Đối tượng nghiên cứu...32

2.2. Nội dung và phương pháp nghiên cứu...34

2.3. Phương pháp xử lý số liệu...47

2.4. Khắc phục sai số...48

2.5. Vấn đề y đức...48

<b>Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU...51</b>

3.1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu...51

3.2. Đặc điểm tổn thương thận, nông độ TNF-αα, IL-α6 huyết tương và mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhi viêm thận lupus...55

3.3. Kết quả điều trị và biến đổi nồng độ TNF-αα, IL-α6 huyết tương ở bệnh nhi viêm thận lupus sau 6 tháng...72

<b>Chương 4: BÀN LUẬN...86</b>

4.1. Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu...86

4.2. Đặc điểm tổn thương thận, nồng độ TNF-αα, IL-α6 huyết tương và mối liên quan với lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhi viêm thận lupus...92

4.3. Kết quả điều trị và biến đổi nồng độ TNF-αα, IL-α6 huyết tương ở bệnh nhi viêm thận lupus sau 6 tháng...102

<b>KẾT LUẬN...115</b>

<b>KHUYẾN NGHỊ...117DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨUCỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN</b>

<b>TÀI LIỆU THAM KHẢOPHỤ LỤC</b>

<b>CHỮ VIẾT TẮT</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 6</span><div class="page_container" data-page="6">

2 ANA Antinuclear antibodies (kháng thể kháng nhân) 3 Anti – dsDNA Anti-αdouble-αstranded DNA (Kháng thể kháng chuỗi

8 CKD Chronic kidney disease (Bệnh thận mạn) 9 CNI Calcineurin inhibitors (Ức chế Calcineurin)

12 EULAR/ACR European League Against Rheumatism/ American College of Rheumatology (Liên minh bệnh khớp Châu âu/ Hội khớp học Mỹ)

13 GFR Glomerular filtration rate (Mức lọc cầu thận)

17 INS/RPS International Society of Nephrology/Renal

Pathology Society (Hiệp hội Thận Quốc tế / Hiệp hội bệnh học thận)

18 KDIGO Kidney Disease Improving Global Outcomes (Kết quả toàn cầu cải thiện bệnh thận)

19 LN Lupus nephritis (Viêm thận lupus)

22 SLE Systemic lupus erythematosus (Lupus ban đỏ hệ thống)

23 SLEDAI Systemic lupus erythematosus disease activity index (Chỉ số hoạt động bệnh lupus ban đỏ hệ thống) 24 SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics

(Hiệp hội lâm sàng Quốc tế bệnh lupus hệ thống)

27 TNF α Tumor necrosis factor α (Yếu tố hoại tử α) 28 TNFAIP3 TNF α induced protein 3

30 TNFSF4 TNF superfamily member 4

31 uPCR Urine proteinuria to creatinin ratio (Tỷ lệ

</div><span class="text_page_counter">Trang 8</span><div class="page_container" data-page="8">

<b>BảngTên bảngTrang</b>

1.1. Phân loại viêm thận Lupus theo ISN/RPS 2003...12

1.2. So sánh ưu và nhược điểm của các phương pháp xét nghiệm cytokin...27

2.1. Tóm tắt phân loại viêm thận lupus ISN/RPS năm 2003...38

2.2. Các thuốc ức chế miễn dịch sử dụng trong điều trị viêm thận lupus...41

2.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu máu...45

2.4. Phân mức tăng huyết áp ở trẻ em...46

3.1. So sánh tuổi giữa các đối tượng nghiên cứu...51

3.2. So sánh giới giữa các đối tượng nghiên cứu...52

3.3. So sánh một số đặc điểm lâm sàng nhóm bệnh và chứng bệnh...52

3.4. So sánh một số chỉ số huyết học nhóm bệnh và chứng bệnh...53

3.5. So sánh một số chỉ số miễn dịch nhóm bệnh và chứng bệnh...54

3.6. So sánh điểm SLEDAI giữa nhóm bệnh và chứng bệnh...55

3.7. Một số biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhi viêm thận lupus...55

3.8. Phân bố bệnh nhân theo thể tổn thương mô bệnh học ở bệnh nhi viêm thận lupus...56

3.9. Phân bố bệnh nhân theo thể tổn thương mô bệnh học liên quan với HCTH ở bệnh nhi viêm thận lupus...56

3.10. So sánh nồng độ TNF-αα, IL-α6 huyết tương giữa các nhóm...57

3.11. Liên quan nồng độ TNF-αα, IL-α6 huyết tương với tình trạng bệnh nhân đã được chẩn đốn trước và bệnh nhân mới...57

3.12. So sánh tỷ lệ tăng nồng độ TNF-αα, IL-α6 huyết tương giữa hai nhóm bệnh và chứng bệnh...59

3.13. Liên quan nồng độ TNF-αα, IL-α6 huyết tương với giới...59

</div><span class="text_page_counter">Trang 9</span><div class="page_container" data-page="9">

3.14. Liên quan nồng độ TNF-αα, IL-α6 huyết tương với nhóm tuổi...60 3.15. Liên quan nồng độ TNF-αα, IL-α6 huyết tương với một số đặc điểm 3.20. Liên quan nồng độ TNF-αα, IL-α6 huyết tương với hội chứng thận hư...64 3.21. Liên quan nồng độ TNF-αα, IL-α6 huyết tương với giảm mức lọc cầu thận

...64 3.22. Liên quan nồng độ TNF-αα, IL-α6 huyết tương với đặc điểm uPCR

...65 3.23. Liên quan nồng độ TNF-αα, IL-α6 huyết tương với thể tổn thương

thận trên sinh thiết...65 3.24. Hồi quy logistic các yếu tố liên quan tăng nồng độ TNF-αα huyết

tương ở bệnh nhi viêm thận lupus...66 3.25. Hồi quy logistic các yếu tố liên quan tăng nồng độ IL-α6 huyết

tương ở bệnh nhi viêm thận lupus...68 3.26. Hồi quy logistic các yếu tố liên quan tăng cả nồng độ TNF-αα và

IL-α6 huyết tương ở bệnh nhi viêm thận lupus...70 3.27. Đặc điểm biến đổi bệnh nhi sau 6 tháng theo dõi...72

</div><span class="text_page_counter">Trang 10</span><div class="page_container" data-page="10">

<b>BảngTên bảngTrang</b>

3.29. Phân bố bệnh nhi theo tình trạng liên quan HCTH với thể mô bệnh ở 45 bệnh nhi trước điều trị...73 3.30. Phân bố bệnh nhi theo các phác đồ điều trị...73 3.31. Phác đồ điều trị theo phân loại mô bệnh ở 45 bệnh nhi...73 3.32. So sánh tỷ lệ các biểu hiện lâm sàng ở bệnh nhi viêm thận lupus

trước và sau 6 tháng điều trị...74 3.33. So sánh một số chỉ số huyết học ở bệnh nhi viêm thận lupus trước 3.36. So sánh tỷ lệ các biểu hiện tổn thương thận ở bệnh nhi viêm thận

lupus trước và sau 6 tháng điều trị...76 3.37. Phân bố bệnh nhân theo thể tổn thương mô bệnh học ở bệnh nhi

viêm thận lupus theo mức độ đáp ứng thận điều trị...77 3.38. Phân bố bệnh nhi các mức đáp ứng điều trị theo tình trạng lâm

sàng ...78 3.39. So sánh nồng độ TNF-αα, IL-α6 huyết tương trước và sau 6 tháng

điều trị viêm thận lupus...79 3.40. Biến đổi nồng độ TNF-αα và IL-α6 huyết tương theo cặp bệnh nhi

trước và sau 6 tháng điều trị...79

</div><span class="text_page_counter">Trang 11</span><div class="page_container" data-page="11">

<b>BảngTên bảngTrang</b>

3.42. So sánh một số chỉ số hố sinh theo tình trạng nồng độ TNF-αα và IL-α6 huyết tương sau 6 tháng điều trị...80 3.43. So sánh điểm SLEDAI theo tình trạng nồng độ TNF-αα và IL-α6

huyết tương sau 6 tháng điều trị...81 3.44. So sánh tỷ lệ các biểu hiện lâm sàng tổn thương thận theo tình

trạng nồng độ TNF-αα và IL-α6 huyết tương sau 6 tháng điều trị...81 3.45. So sánh một số chỉ số sinh hoá, điểm SLEDAI, nồng độ TNF-αα,

IL-α6 huyết tương tại thời điểm T0 trước điều trị theo tình trạng đáp ứng chung sau 6 tháng điều trị...82 3.46. So sánh một số chỉ số hoá sinh, điểm SLEDAI, nồng độ TNF-αα,

IL-α6 huyết tương tại thời điểm T0 trước điều trị theo tình trạng đáp ứng thận sau 6 tháng điều trị...83

</div><span class="text_page_counter">Trang 12</span><div class="page_container" data-page="12">

1.1. Cơ chế bệnh học của viêm thận Lupus...5

1.2. Cấu trúc 3 D của phân tử TNF-αα...20

1.3. Cấu trúc 3D của phân tử interleukin 6...24

2.1. Máy đo mật độ quang OD...40

3.1. Tỷ lệ bệnh nhi tăng nồng độ TNF-αα huyết tương ở nhóm viêm

thận lupus...58

3.2. Tỷ lệ bệnh nhi tăng nồng độ IL-α6 huyết tương ở nhóm viêm thận lupus....58

3.3. Đường cong ROC dự báo tăng TNF-αα huyết tương...67

3.4. Đường cong ROC dự báo tăng IL-α6 huyết tương...69

3.5. Đường cong ROC dự báo tăng cả TNF-αα và IL-α6 huyết...71

3.6. Tỷ lệ bệnh nhi theo mức độ đáp ứng thận điều trị...77

3.7. Tỷ lệ bệnh nhi theo mức độ đáp ứng chung trong điều trị...78

3.8. Đường cong ROC của một số chỉ số cận lâm sàng dự báo không

biến đổi các biểu hiện thận sau 6 tháng điều trị viêm thận lupus...84

3.9. Đường cong ROC của một số chỉ số cận lâm sàng dự báo đáp ứng kém về thận sau 6 tháng điều trị viêm thận lupus...85

</div><span class="text_page_counter">Trang 13</span><div class="page_container" data-page="13">

<b>YĐẶT VẤN ĐỀ</b>

Lupus ban đỏ hệ thống (Systemic Lupus Erythematosus – SLE) là một bệnh rối loạn tự miễn mạn tính gây tổn thương nhiều hệ thống cơ quan với lâm sàng biểu hiện các đợt cấp xen kẽ các đợt thuyên giảm. Bệnh có thể bắt đầu ở mọi lứa tuổi, trẻ em chiếm 15-α20% tổng số bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống [1]. Viêm thận do lupus ban đỏ hệ thống (Lupus nephritis -αLN) chiếm khoảng 50-α 75% bệnh nhân nhi bị SLE lúc khởi phát bệnh và có thể lên đến 90% trong vịng 2 năm [2]. LN ở trẻ em là một trong những biểu hiện lâm sàng nặng, có tần suất mắc bệnh cao, tổn thương thận nặng hơn và tỷ lệ tử vong cao hơn so với người lớn [1]. LN có thể biểu hiện những bất thường về nước tiểu như protein niệu, hồng cầu niệu, hay viêm cầu thận tiến triển nhanh, suy thận, tăng huyết áp [3].

Hiện nay các phác đồ điều trị LN chủ yếu dựa theo mức độ hoạt động của bệnh và kết quả sinh thiết thận, tuy vậy đánh giá mức độ hoạt động bệnh khơng hề đơn giản do nó được tính theo các thang điểm, dựa trên nhiều chỉ số, và cũng chưa có thang điểm chung thống nhất trên thế giới. Sinh thiết thận là thủ thuật xâm lấn, chỉ thực hiện được ở một số bệnh viện lớn và có thể gây ra một số tai biến. Đánh giá đáp ứng điều trị về thận, theo một số nghiên cứu chỉ khoảng 40-α60% số bệnh nhân đáp ứng tốt sau giai đoạn tấn cơng [1], [4]. Nhưng khó có thể dự đốn đáp ứng, và phải trải qua q trình điều trị, bệnh nhân sẽ phơi nhiễm với nhiều loại thuốc ức chế miễn dịch, tốn kém kinh tế, và có thể có những tác dụng phụ do thuốc gây ra. Do đó, việc tìm ra các dấu ấn sinh học để theo dõi, đánh giá mức độ hoạt động bệnh và tiên lượng trong đáp ứng điều trị ở bệnh nhân viêm thận lupus có vai trị rất quan trọng.

Sự mất cân bằng trong sản xuất các cytokin tiền viêm và viêm góp phần gây rối loạn chức năng miễn dịch và cũng là trung gian gây viêm mô và tổn thương cơ quan. Sự tăng hoạt động của tế bào lympho B, tế bào lympho T và quá trình sản xuất tự kháng thể có liên quan đến tăng nồng độ các cytokin tiền

</div><span class="text_page_counter">Trang 14</span><div class="page_container" data-page="14">

viêm này. Yếu tố hoại tử khối u-αα (Tumor Necrosis Factor-αα: TNF-αα) là một loại protein liên quan đến viêm toàn thân và tạo nên phản ứng giai đoạn cấp tính. Interleukin 6 (IL-α6) là một interleukin hoạt động như một cytokin tiền viêm đa chức năng, gây trưởng thành tế bào B và biệt hóa tế bào T gây độc [5]. Hai cytokin này đã được minh chứng liên quan đến quá trình viêm của nhiều bệnh tự miễn khác nhau trong đó có viêm thận lupus [6], [7]. Một số nghiên cứu đã chỉ ra mối liên quan của TNF-αα, IL-α6 trong máu với mức độ hoạt động của bệnh nhân SLE, và có ý nghĩa trong dự đốn viêm thận do lupus [8], [9]. Tuy vậy một số nghiên cứu khác lại chỉ ra chưa thấy mối liên quan giữa nồng độ 2 chất trên với mức độ hoạt động bệnh hay các đợt tiến triển của LN [10], [11].

Ở Việt Nam, viêm thận lupus ở bệnh nhi đã được đề cập ở một số nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học cũng như kết quả điều trị [12], [13]. Cũng đã có nghiên cứu khẳng định kháng thể kháng nucleosome và C1q có mối liên quan với mức độ hoạt động bệnh và tổn thương thận trong lupus ban đỏ hệ thống ở trẻ em [14].…Tuy nhiên, chưa có nhiều nghiên cứu về nồng độ của TNF-αα và IL-α6 huyết tương và liệu 2 cytokin này có liên quan với mức độ hoạt động bệnh và đáp ứng điều trị ở bệnh nhi LN? Chính vì vậy chúng tôi

<i><b>thực hiện đề tài: “Nghiên cứu nồng độ TNF-alpha, Interleukin-6 huyết</b></i>

<i><b>tương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnhnhi viêm thận lupus’’, bao gồm 2 mục tiêu:</b></i>

<i>1.Đánh giá một số biểu hiện tổn thương thận, nồng độ TNF-α, IL-6 huyếttương và mối liên quan với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ởbệnh nhi viêm thận lupus tại Bệnh viện nhi Trung ương.</i>

<i>2.Đánh giá kết quả điều trị, biến đổi nồng độ TNF-α và IL-6 huyết tương ởbệnh nhi viêm thận lupus sau 6 tháng.</i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 15</span><div class="page_container" data-page="15">

<b>Chương 1TỔNG QUAN</b>

<b>1.1. Viêm thận lupus ban đỏ ở trẻ em</b>

<b>1.1.1. Lịch sử và dịch tễ lupus ban đỏ hệ thống</b>

Thuật ngữ lupus được mô tả trong văn học Anh ở thế kỷ thứ X bởi St. Martin. Tuy nhiên, Hippocrates được coi là người đầu tiên mơ tả tình trạng lt da, gọi nó là “herpes esthiomenos”. Năm 1872, Kaposi lần đầu tiên mơ tả các dấu hiệu tồn thân của bệnh, bao gồm sốt, sụt cân, nổi hạch, thiếu máu và viêm khớp. Osler W. đã đặt tên thuật ngữ lupus ban đỏ hệ thống, trong đó bao gồm các dấu hiệu liên quan đến tim, phổi và thận ở một số bệnh nhân và các quan sát biểu hiện ngoài da của bệnh lupus. Năm 1959 một nghiên cứu mơ hình ở chuột đã cung cấp nhiều hiểu biết sâu sắc về cơ chế miễn dịch, sinh bệnh học miễn dịch của sự hình thành tự kháng thể, sự phát triển của viêm cầu thận và đánh giá các thuốc điều trị mới trong bệnh lupus ban đỏ [15].

Tiêu chuẩn phân loại cho SLE lần đầu tiên được đề xuất vào năm 1971 bởi Đại học Thấp khớp Hoa Kỳ (sau đó là Hiệp hội Thấp khớp Hoa Kỳ). Tiêu chuẩn này đã được cập nhật năm 1982 và 1997 [16]. Những phân loại khác của nhóm SLICC cũng được công bố năm 2012 và năm 2015 [17], [18]. Gần đây nhất năm 2019, hiệp hội liên minh Châu Âu đưa ra phân loại chẩn đoán mới [19].

SLE hiếm gặp ở trẻ em với tỷ lệ mắc bệnh khoảng 0,3-α0,9 trên 100.000 trẻ em mỗi năm và tỷ lệ hiện mắc là 3,3-α8,8 /100.000 trẻ em. Tuổi khởi phát từ 11-α12 tuổi và bệnh hiếm gặp ở trẻ dưới 5 tuổi. Ở các nước Đông Nam Á, hầu hết bệnh nhân được chẩn đoán trong độ tuổi từ 11-α13 tuổi khi so sánh với các nước phương tây và nữ chiếm tỷ lệ cao hơn nam 5:1, tuy vậy một số nước có tỷ lệ 10: 1 hoặc 7,3:1 [20].

</div><span class="text_page_counter">Trang 16</span><div class="page_container" data-page="16">

Trẻ em có tỷ lệ tổn thương thận cao (2/3 trẻ mắc SLE) và nặng hơn người lớn [21]. Mức độ biểu hiện về lâm sàng có thể thay đổi từ viêm cầu thận nhẹ đến hội chứng thận hư, suy thận, viêm cầu thận cấp tiến triển nhanh và bệnh thận mạn dẫn đến bệnh thận giai đoạn cuối, thậm chí tử vong. Vì vậy, trẻ em mắc bệnh viêm thận lupus cần điều trị sớm kịp thời, lựa chọn phác đồ điều trị với các thuốc ức chế miễn dịch thích hợp để bảo vệ thận chậm tiến triển đến tổn thương mạn tính, phịng tránh tác dụng phụ, nguy cơ nhiễm trùng nặng và bệnh lý ác tính về sau.

<b>1.1.2. Sinh bệnh học của viêm thận lupus.</b>

Viêm thận lupus là dạng của viêm cầu thận phức hợp miễn dịch, cơ chế bệnh sinh phức tạp do sự tương tác giữa tính nhạy cảm di truyền và yếu tố môi trường dẫn đến mất khả năng dung nạp và khởi phát bệnh tự miễn dịch mạn tính. Tổn thương thận trong SLE do sự lắng đọng phức hợp miễn dịch trong mô thận hoặc từ sự hình thành phức hợp miễn dịch tại chỗ [22], [23]. Lắng đọng phức hợp miễn dịch trong mơ thận kích hoạt bổ thể theo con đường cổ điển, đại thực bào, và con đường bạch cầu trung tính từ sự gắn kết của các thụ thể Fc bề mặt thực bào và các phức hợp globulin miễn dịch. Protein hệ thống bổ thể C1q liên kết với vùng Fc của IgG (đặc biệt là IgG1 và IgG3) hoặc IgM hiện diện trong IC để thúc đẩy hoạt hóa bạch cầu trung tính. Hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển dẫn đến sự hình thành chất hấp dẫn hóa học protein hệ thống bổ thể (C3a và C5a), trong đó cũng gây ra sự tuyển dụng bạch cầu trung tính. Sự kích hoạt và tuyển dụng bạch cầu trung tính cục bộ gây ra sự giải phóng của các loại oxy phản ứng, sản xuất các cytokine tiền viêm và sự khuếch đại đáp ứng miễn dịch và viêm trong các mô thận [22], [23], [24]. Các cytokin tiền viêm gây ra tổn thương tế bào chân ở các mức độ khác nhau, tăng sinh các tế bào biểu mô, gian mạch, nội mô của cầu thận, tăng tổng hợp và lắng đọng chất nền ngoại bào, và suy thận. Những phức hợp

</div><span class="text_page_counter">Trang 17</span><div class="page_container" data-page="17">

miễn dịch này chủ yếu bao gồm DNA và anti-αdsDNA. Tuy nhiên, các phức hợp miễn dịch cũng có thể có các thành phần như chromatin, C1q, laminin, Sm, La (SS-αB), Ro (SS-αA), ubiquitin, ribosome và các yếu tố cầu thận bao gồm các phần của màng đáy cầu thận (GBM) và gian mạch.

<b>Hình 1.1. Cơ chế bệnh học của viêm thận Lupus</b>

<i><small> *Nguồn: theo Pinheiro S.V.B. và cộng sự (2019) [2]</small></i>

<i><b>Vai trò của cytokins trong viêm thận Lupus </b></i>

Các cytokin này là các yếu tố hòa tan, là chất trung gian cho sự biệt hóa, trưởng thành và kích hoạt các tế bào miễn dịch khác nhau. Hậu quả của việc này sẽ là rối loạn điều hòa miễn dịch, sau đó là q trình viêm tại chỗ và tổn

<small>Mất dung nạp miễn dịch</small> _{Kích hoạt T tự phản ứng}

<small>GenMôi</small>

<small>TB đuôi gai</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 18</span><div class="page_container" data-page="18">

Mất cân bằng tế bào Th1/Th2: Tế bào Th là một loại của tế bào T CD4+, rối loạn chức năng của tế bào Th có liên quan mật thiết đến sự xuất hiện và phát triển của SLE. Sự mất cân bằng của các tế bào Th1/Th2 được coi là một phần quan trọng trong nguồn gốc bệnh lý của SLE [25]. Tế bào Th1 tiết ra yếu tố TNF-αα, IL-α2, IFN-αγ, liên quan đến việc kích hoạt đại thực bào và tế bào T CD8+, liên quan đến các bệnh tự miễn đặc hiệu ở cơ quan. Tế bào Th2 tiết ra IL-α 4, IL-α6 và IL-α10, có thể thúc đẩy kích hoạt tế bào lympho B và sản xuất IgG1. Trong điều kiện bình thường, hai loại tế bào điều hịa và ức chế lẫn nhau thơng qua các cytokin để duy trì sự cân bằng miễn dịch. Trong SLE, cân bằng trên bị phá vỡ, SLE hoạt động được đặc trưng bởi chức năng của Th1 giảm và tăng cường chức năng của Th2, dẫn đến kích hoạt quá mức các tế bào B, tạo ra các tự kháng thể và tổn thương mô. Tuy nhiên trong một số nghiên cứu thấy Th1 chiếm ưu thế trong sự cân bằng của Th1/Th2 trong q trình SLE mạn tính, đặc biệt ở những bệnh nhân bị viêm thận lupus lớp IV [26].

Lắng đọng phức hợp miễn dịch có thể kích hoạt các nhánh khác của phản ứng viêm: kích hoạt các phân tử bám dính trên nội mơ có thể dẫn đến tuyển dụng các bạch cầu tiền viêm và bắt đầu tổn thương tự miễn dịch. Tế bào gian mạch được kích hoạt, đại thực bào xâm nhập và tế bào T tạo ra các cytokin gây viêm, bao gồm yếu tố hoại tử khối u, Interleukin 6, yếu tố tăng trưởng khối u, interferon-αgamma, chemokin và yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu [27], [28]. Nồng độ cytokin cao hơn ở bệnh nhân SLE có thể thúc đẩy phản ứng viêm, quá trình chết theo chương trình và sản xuất tự kháng thể khơng chỉ ở giai đoạn bắt đầu mà cịn có thể duy trì hoạt động của bệnh SLE theo thời gian. Tất cả các chất trung gian gây viêm này đều có khả năng làm kéo dài tổn thương thận. Tiểu cầu được kích hoạt cũng có thể góp phần vào sự tăng sinh tế bào gian mạch [29]. Sản xuất các cytokin và chemokin trong cầu thận ở bệnh nhân viêm thận lupus gây ra sự khuếch đại bệnh cầu thận và xuất hiện trước khi tế bào viêm thâm nhiễm và protein niệu.

<b>1.1.3. Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng viêm thận lupus ở trẻ em.</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 19</span><div class="page_container" data-page="19">

<i><b>1.1.3.1. Triệu chứng lâm sàng chung</b></i>

Biểu hiện lâm sàng của lupus ban đỏ hệ thống ở trẻ em đa dạng, có thể tổn thương nhiều cơ quan. Triệu chứng có thể diễn biến âm ỉ với sốt, mệt, sụt cân và đau khớp vài tuần tới vài tháng trước khi được chẩn đoán. Các cơ quan chính bị ảnh hưởng thường xảy ra trong vòng hai đến ba năm đầu khởi phát bệnh. Tuy nhiên, một số bệnh nhân có các triệu chứng cấp tính hoặc thậm chí đe dọa đến tính mạng do hội chứng kích hoạt đại thực bào, bệnh thận nặng, các biểu hiện tâm thần kinh nghiêm trọng hoặc bệnh huyết khối cấp tính. Trẻ em mắc SLE khởi phát sớm hơn (<10 tuổi) có xu hướng mắc bệnh nặng hơn và tiên lượng xấu hơn [30].

Các bất thường về huyết học, viêm thận, sốt, các triệu chứng ở mắt, co giật và bệnh hạch bạch huyết phổ biến hơn ở trẻ em so với người lớn, trong khi hiện tượng Raynaud, viêm màng phổi và các triệu chứng bệnh sicca (khô mắt, khô miệng) là những biểu hiện thường gặp hơn ở lupus người lớn [31], [32].

-α Biểu hiện da, niêm mạc: ban cánh bướm, ban dạng đĩa, xạm da, da nhạy cảm ánh nắng, loét niêm mạc miệng, vịm hầu và mũi, rụng tóc. Theo Mina R. SLE khởi phát ở trẻ em có nguy cơ ban cánh bướm hơn so với người lớn [33]. Ban da dạng đĩa xảy ra như một triệu chứng đơn độc ở 90% đến 95 % người trưởng thành có tổn thương cục bộ và 70% đến 85% người trưởng thành có tổn thương toàn thân. Ở trẻ em, ban dạng đĩa "đơn độc" tiến triển thành SLE ở 25% bệnh nhân. Tổn thương da cấp tính phổ biến nhất trong cSLE.

Tóc mỏng, đặc biệt là ở vùng trước thái dương, phổ biến ở trẻ em bị SLE, trong khi rụng tóc lan tỏa ít gặp hơn. "Lupus tóc" (tóc mỏng, rối và dễ gãy) có thể xảy ra cùng với một hoặc nhiều mảng rụng tóc cục bộ.

-α Tồn thân: sốt nhẹ, mệt mỏi, chán ăn và nổi hạch là những biểu hiện phổ biến của SLE khi khởi phát nhưng khơng phân biệt được chẩn đốn SLE với các bệnh tồn thân khác. Có thể xảy ra sốt cao dai dẳng trên 38,6°C.

-α Cơ xương: các dấu hiệu cơ xương phổ biến nhất ở trẻ em bị SLE là

</div><span class="text_page_counter">Trang 20</span><div class="page_container" data-page="20">

viêm khớp và đau khớp. Viêm khớp của cSLE ảnh hưởng đến cả khớp lớn và khớp nhỏ, không phải lúc nào cũng đau và trong nhiều trường hợp, có thể khơng có triệu chứng và chỉ được ghi nhận khi khám sức khỏe cẩn thận. Các bất thường về xương khác bao gồm loãng xương, và hoại tử xương (hoại tử vô mạch) [34]. Mật độ khoáng xương thấp thường được quan sát thấy khi chẩn đốn cSLE và khơng cải thiện trong suốt q trình điều trị bệnh, ngay cả khi glucocorticoid được giảm dần và ngừng lại.

-α Huyết học: các bất thường về huyết học, bao gồm thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu lympho và giảm tiểu cầu, thường gặp ở trẻ em mắc SLE. Giảm tiểu cầu đơn độc (giảm tiểu cầu miễn dịch) hoặc hội chứng Evans (giảm tiểu cầu miễn dịch và thiếu máu tán huyết tự miễn đồng thời) có thể được chẩn đốn hàng tháng đến hàng năm trước khi chẩn đoán SLE

-α Tâm thần kinh: một hoặc nhiều biểu hiện tâm thần kinh được báo cáo ở ít nhất 25% số bệnh nhi SLE [35]. Biểu hiện thường gặp nhất là đau đầu, sau đó là suy giảm nhận thức, rối loạn tâm thần, co giật, rối loạn tâm trạng, rối loạn lo âu và bệnh lý mạch máu não. Các biểu hiện ít phổ biến hơn bao gồm trạng thái lú lẫn cấp tính, bệnh lý thần kinh ngoại vi, múa giật (rối loạn vận động), liệt dây thần kinh sọ và viêm tủy ngang. Các triệu chứng tâm thần kinh có thể xuất hiện với các triệu chứng khởi phát trong vài tuần đến vài tháng, nhưng nếu khơng được điều trị, có thể dẫn đến suy giảm đáng kể về suy nghĩ, nhận thức và thậm chí cả ý thức.

-α Phổi: Hệ hơ hấp có thể liên quan đến 50-α70% bệnh nhân và là biểu hiện của bệnh trong 4-α5% trường hợp, bất kỳ vị trí của hệ hơ hấp đều có thể bị ảnh hưởng và mức độ nghiêm trọng có thể thay đổi từ nhẹ tự giới hạn đến các dạng đe dọa tính mạng [36]. Viêm màng phổi là phổ biến nhất (30 đến 35 phần trăm trẻ em mắc SLE), đau ngực là triệu chứng xuất hiện phổ biến nhất. Xuất huyết phổi cấp tính và tăng áp phổi là những vấn đề nghiêm trọng nhất của bệnh liên quan đến phổi liên quan đến lupus, mặc dù chúng hiếm khi xảy

</div><span class="text_page_counter">Trang 21</span><div class="page_container" data-page="21">

ra ở trẻ em mắc SLE (lần lượt là <5 và <2%).

-α Huyết khối: bệnh huyết khối có thể làm nặng SLE, đặc biệt là trong hội chứng kháng phospho lipid. Mặc dù 1/4 đến 2/3 số bệnh nhi mắc SLE dương tính với aPL, nhưng ít hơn một nửa số bệnh nhân này sẽ có biến chứng huyết khối. Trong SLE, chất kháng đông lupus là yếu tố nguy cơ lớn nhất cho sự phát triển của huyết khối, tuy vậy sự đóng góp của kháng thể kháng cardiolipin và các kháng thể aPL khác (ví dụ: kháng thể kháng beta-α2-α glycoprotein 1) không được mô tả rõ ràng [37]. Trong aPS liên quan đến SLE, các huyết khối tĩnh mạch phổ biến hơn nhiều so với huyết khối động mạch. Huyết khối tĩnh mạch sâu thường gặp nhất, tiếp theo là huyết khối tĩnh mạch xoang não, tắc mạch phổi và cuối cùng là đột quỵ.

-α Tim: viêm màng ngoài tim là bất thường về tim phổ biến nhất ở trẻ em bị SLE, đặc biệt là trong vịng sáu tháng đầu sau khi chẩn đốn và có ý nghĩa lâm sàng trong gần ¼ bệnh nhân. Các bệnh tim mạch khác, như viêm cơ tim, bệnh van tim và bệnh động mạch vành, rất hiếm gặp. Tỷ lệ mắc bệnh tim lâm sàng ở trẻ em mắc SLE trong các nghiên cứu khác nhau từ 12 đến 54% và các biểu hiện cơ tim xảy ra với tỷ lệ cao hơn 4,4 lần ở trẻ em so ở người lớn [38]. Suy tim ở trẻ bị SLE thường là kết quả của tổn thương thận hoặc phổi (ví dụ: tăng huyết áp, viêm cầu thận và/hoặc thận hư và bệnh phổi) hơn là bệnh tim gây ra.

-α Hệ tiêu hóa: liên quan đến đường tiêu hóa xảy ra ở khoảng 20 phần trăm trẻ em bị SLE. Bao gồm: loét đường tiêu hóa, giả tắc ruột, viêm tụy cấp, viêm gan tự miễn, viêm gan lupus, mất protein qua ruột...

-αThận: biểu hiện lâm sàng như phù, đái máu, tăng huyết áp. Hội chứng thận hư (55%), protein niệu ngưỡng thận hư (43%), đái máu đại thể (1,4%), tăng huyết áp (40%), giảm mức lọc cầu thận (50%), tổn thương thận cấp (1,4%). Biểu hiện thận ở SLE trẻ em cao hơn ở người lớn và tăng nguy cơ của tỷ lệ tử vong [39].

Cầu thận là cấu trúc bị ảnh hưởng nặng nhất trong nephron của những trẻ

</div><span class="text_page_counter">Trang 22</span><div class="page_container" data-page="22">

mắc bệnh LN. Thay đổi tính thấm của màng lọc là dấu hiệu phổ biến, thường liên quan đến protein niệu ở các mức độ khác nhau và viêm cục bộ liên quan đến tiểu máu cầu thận và giảm mức lọc cầu thận. Tổn thương cầu thận có thể khu trú hoặc lan tỏa. Do đó, biểu hiện và diễn biến lâm sàng của LN ở bệnh nhân nhi rất khác nhau -α từ lành tính, các trường hợp tiến triển chậm đến bệnh tiến triển nhanh. Biểu hiện với tiểu máu không triệu chứng, protein niệu nhẹ, hội chứng thận hư, viêm cầu thận tiến triển nhanh, tổn thương thận cấp tính hoặc mạn tính. Trong một số trường hợp, mơ kẽ và ống thận có thể bị tổn thương, do đó làm giảm khả năng cô đặc nước tiểu và tái hấp thu các chất điện giải. Mặc dù có nhiều biểu hiện lâm sàng, các dấu hiệu và triệu chứng của LN không phải lúc nào cũng phản ánh mức độ nặng của bệnh. Ngoài ra, các dấu hiệu lâm sàng khơng dự đốn sự phát triển lâm sàng hoặc tiên lượng của bệnh nhân mắc bệnh. Do đó, sinh thiết thận trở thành một biện pháp thiết yếu để đánh giá tổn thương mô, phân loại LN và lựa chọn liệu trình điều trị [2].

<i><b>1.1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng</b></i>

Bất thường xét nghiệm có thể biểu hiện ở nhiều cơ quan

<i><b>Các xét nghiệm miễn dịch.</b></i>

<i><b>- Kháng thể kháng nhân (ANA): ANA dương tính ở hầu hết các trường</b></i>

hợp SLE, giúp cho chẩn đốn SLE nhưng khơng đặc hiệu, có độ nhạy cao nhưng độ đặc hiệu không cao đối với SLE vì ANA cũng có thể xuất hiện ở những người có tuổi, một số bệnh tự miễn khác, nhiễm virus, bệnh viêm mạn tính và một số ít trường hợp do dùng thuốc. Để chẩn đốn SLE, nếu ANA dương tính phải được kết hợp với các kết quả xét nghiệm và lâm sàng khác. Gần 15% dân số ở Hoa Kỳ đã được phát hiện có ANA dương tính ít nhất là 1:80 bằng phương pháp miễn dịch huỳnh quang gián tiếp, nhưng chỉ 6,7% có các kháng thể khác (anti Ro, anti La, anti Su và anti U1 RNP) dương tính liên quan đến mắc bệnh miễn dịch [40].

<i><b>-α Kháng thể kháng DNA chuỗi kép (ds DNA): rất đặc hiệu với SLE, có</b></i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 23</span><div class="page_container" data-page="23">

giá trị chẩn đốn và tiên lượng. Dương tính 70% trường hợp [41].

Ngồi ra các kháng thể đặc hiệu khác: kháng-αSmith (anti-αSm), Ro/SSA, La/SSB, and U1 ribonucleoprotein (RNP)…

<i><b>-α Giảm bổ thể trong máu: Định lượng nồng độ C3 and C4 hay CH50.</b></i>

Khi phức hợp miễn dịch lắng đọng ở các mô sẽ lôi kéo và hoạt hóa bổ thể hay gặp nhất là C<small>3</small>, C<small>4</small> để hòa tan phức hợp miễn dịch. Do vậy mà giảm bổ thể chủ yếu là C<small>3</small>, C<small>4</small>.

<i><b>- Sinh thiết thận: Mô bệnh học của viêm thận do SLE đa dạng, khá đặc</b></i>

trưng với 1 số đặc điểm sau:

 Các phức hợp miễn dịch lắng đọng ở cầu thận bắt màu chủ yếu đối với IgG và chứa đồng thời các chất lắng đọng immunoglobulin A (IgA), globulin miễn dịch M (IgM), C3 và C1q, được gọi là mẫu miễn dịch huỳnh quang "full house" [42].

 Vị trí lắng đọng ở gian mạch, dưới nội mô, dưới biểu mô.

 Lắng động kiểu miễn dịch ngoài cầu thận trong màng đáy ống, kẽ và mạch máu.

<i><b>Phân loại viêm thận lupus theo mô bệnh học. </b></i>

Phân loại tổn thương mô bệnh học thận được Tổ chức Y tế Thế giới (WHO-αWorld Health Organization) đưa ra năm 1974 gồm 5 nhóm tổn thương từ nhóm I đến nhóm V. Đến năm 1982, WHO lại chia ra 6 nhóm từ nhóm I đến nhóm VI. Với sự phát triển của miễn dịch huỳnh quang trong ngành giải phẫu bệnh, Hiệp hội Thận học Quốc tế và Hiệp hội Bệnh học thận (ISN/RPS -α the International Sociaty of Nephrology/ Renal Pathology Society) đưa ra phân loại ISN/RPS 2003 với 6 nhóm từ nhóm I đến nhóm VI [43]. Sự lắng đọng IC được quan sát rõ hơn ở các cấu trúc mô thận khi nhuộm miễn dịch huỳnh quang. Phân loại này được sử dụng rộng rãi trên thế giới cho đến nay.

<b>Bảng 1.1. Phân loại viêm thận Lupus theo ISN/RPS 2003 </b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 24</span><div class="page_container" data-page="24">

<small>Tăng sinh tế bào gian mạch đơn thuần bất kể mức độ và/ hoặc mở rộngvùng gian mạch (HVQH), kết hợp lắng đọng MD gian mạch. Có thể thấyhiếm có hình ảnh lắng đọng dưới nội mơ hoặc dưới biểu mô trên MDHQ/HVĐT nhưng không phải trên HVQH</small>

<b><small>LớpIII</small></b>

<b><small>Viêm thận lupus ổ (Focal Lupus Nephritis)</small></b>

<small>Viêm cầu thận nội hay ngoại mạch, cục bộ hoặc toàn bộ cầu thận, ổ hoạtđộng hay không hoạt động liên quan <50% tất cả các cầu thận, điển hìnhvới lắng đọng MD dưới nội mơ ổ, có hay khơng biến đổi gian mạch.III (A) Tổn thương hoạt động (Viêm thận lupus tăng sinh ổ).</small>

<small>III (A/C) Tổn thương hoạt động và mạn tính (Viêm thận lupus xơ hóa vàtăng sinh ổ).</small>

<small>III (C) Tổn thương khơng hoạt động mạn tính với sẹo xơ (Viêm thậnlupus xơ hóa ổ).</small>

<b><small>LớpIV</small></b>

<b><small>Viêm thận lupus lan tỏa (Diffuse Lupus Nephritis)</small></b>

<small>Viêm cầu thận nội mạch và/ hoặc ngoại mạch, cục bộ hoặc tồn bộ cầuthận, lan tỏa hoạt động hay khơng hoạt động liên quan ≥ 50% tất cả cáccầu thận, điển hình với lắng đọng MD dưới nội mơ lan tỏa, có hay khơngbiến đổi gian mạch.</small>

<small>Có 2 loại: IV-αS (VT lupus cục bộ lan tỏa) khi ≥ 50% các cầu thận liênquan có tổn thương cục bộ; IV-αG (VT lupus toàn bộ lan tỏa) khi ≥ 50%các cầu thận liên quan có tổn thương tồn bộ. Cục bộ là tổn thương cầuthận chỉ liên quan đến ít hơn nửa cuộn mạch cầu thận</small>

<b><small>Lớp V</small></b>

<b><small>Viêm thận lupus màng (Membranous Lupus Nephritis)</small></b>

<small>Lắng đọng MD dưới biểu mô cục bộ hay tồn bộ hoặc các hình thái đặcbiệt của chúng trên HVQH và trên MDHQ hay HVĐT, có hay khơng cóbiến đổi gian mạch.</small>

<b><small>LớpVI</small></b>

<b><small>Viêm thận lupus xơ tiến triển (Advanced Sclerosing LupusNephritis)</small></b>

<small>≥90% các cầu thận xơ hóa tồn bộ mà khơng thấy hoạt động nội sinh.</small>

<i><small>*Nguồn: theo Weening J.J. và cộng sự (2004) [43]</small></i>

<b>Các xét nghiệm không đặc hiệu </b>

<i><b>- Công thức máu: Giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu, test</b></i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 25</span><div class="page_container" data-page="25">

Coombs trực tiếp dương tính, rối loạn đơng máu. Hơn 50% bệnh nhân có giảm ít nhất một dòng tế bào. Thiếu máu tan máu xảy ra khoảng 10-α15%. Theo Mina R. giảm bạch cầu tương tự ở trẻ em và người lớn (giảm bạch cầu chung 42-α74%, giảm bạch cầu trung tính 12-α15%), giảm tiểu cầu trẻ em dường như cao hơn người lớn (2/3 trẻ nhỏ và 25-α30% ở trẻ khởi phát bệnh muộn hơn) [33]. Thiếu máu tan máu hay gặp ở trẻ em hơn người lớn. Giảm bạch cầu trung tính ở 20%-α40% SLE, khoảng 50%-α60% bệnh nhân lupus hoạt động, đa số giảm nhẹ, liên quan đến đáp ứng miễn dịch dịch thể và tế bào, do lưu hành các kháng thể kháng bạch cầu, giảm bạch cầu hạt tủy xương…

<i><b>- Bất thường hóa sinh: Creatinin máu tăng, protein giảm, albumin giảm,</b></i>

mỡ máu tăng, rối loạn điện giải, tăng men gan…

<i><b>- Bât thường nước tiểu: hồng cầu niệu, trụ niệu, protein niệu.</b></i>

-α Một số biểu hiện ở các cơ quan khác nhau, cần các phương tiện thăm dò đặc biệt hỗ trợ chẩn đoán như: siêu âm, điện tâm đồ, điện cơ, chụp Xquang, CT hay MRI sọ não.

<b>1.1.4. Chẩn đoán viêm thận lupus</b>

Chẩn đoán của lupus là một thách thức lâm sàng, do sự thay đổi lớn trong các hình thái biểu hiện lâm sàng ở mỗi bệnh nhân. Việc chẩn đoán dựa vào sự kết hợp các triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm theo các tiêu chuẩn đã được áp dụng dựa trên điểm mạnh và điểm yếu của từng tiêu chuẩn ACR, SLICC, EULAR/ACR sau khi loại trừ các nguyên nhân khác [16], [17], [18], [19].

<b>Tiêu chuẩn chẩn đoán SLE</b>

-αTiêu chuẩn chẩn đoán SLE của Hội thấp học Mỹ (American College of Rheumatology (ACR) (phụ lục 1): Chẩn đoán lupus khi bệnh nhận có 4/11 tiêu chuẩn. Độ nhạy 82,8%, độ đặc hiệu 93,4 %.

<b>đốn khi ≥ 4 tiêu chuẩn (ít nhất 1 tiêu chuẩn lâm sàng và 1 tiêu chuẩn</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 26</span><div class="page_container" data-page="26">

<b>miễn dịch).</b>

-α Tiêu chẩn SLICC 2015 bổ sung cho tiêu chuẩn của ACR 1997 và SLICC 2012 (phụ lục 3): độ nhạy 96,7%, độ đặc hiệu 83,7%.

+ ≥ 4/ 16 điểm: chẩn đốn lupus + 3 điểm: có khả năng caoLupus + 2 điểm: khả năng bị lupus + 1 điểm: có thể nghĩ đến Lupus

<b>-ΑLPHA, INTERLEUKIN-6 Tiêu chuẩn EULAR/ACR 2019</b> (phụ lục 4): phát hiện sớm bệnh , cải thiện độ nhạy và độ đặc hiệu. Tiêu chuẩn kháng thể kháng nhân là bắt buộc. Độ nhạy 96,1% và độ đặc hiệu 93,4%.

<i><b>Chẩn đoán viêm thận lupus: khi bệnh nhân SLE có một trong các biểu</b></i>

hiện sau [3], [44]:

-α Protein kiểu thận hư: Tỷ lệ UPCR ≥ 200 mg/mmol. -α Protein niệu thận viêm: UPCR ≥ 50 mg/mmol. -α Đái máu đại thể.

-α Xét nghiệm cặn nước tiểu dương tính: >5 hồng cầu/vi trường, >5 bạch cầu /vi trường mà khơng có nhiễm trùng.

-α Tăng huyết áp.

-α Suy thận cấp, mức lọc cầu thận giảm (< 80 ml/phút/1,73m<small>2</small>).

-α Nghi ngờ viêm thận lupus: bệnh nhân có viêm thận + khơng đủ tiêu chuẩn chẩn đốn lupus, nhưng sinh thiết thận có bằng chứng lắng đọng phức hợp miễn dịch (fullhouse) thì vẫn được chẩn đoán viêm thận lupus.

<b>1.1.5. Đánh giá mức độ hoạt động bệnh</b>

Đánh giá mức độ hoạt động của bệnh lupus là nhiệm vụ đầy khó khăn, do tính chất thay đổi mức độ nặng của cùng một bệnh nhân tại các thời điểm khác nhau, và sự khác nhau giữa các bệnh nhân. Có nhiều biện pháp được đưa ra để các nhà lâm sàng ứng dụng đánh giá mức độ tiến triển bệnh, mức độ tổn thương các cơ quan do lupus như ECLAM (European Consensus Lupus

</div><span class="text_page_counter">Trang 27</span><div class="page_container" data-page="27">

Activity Measurement), SLAM (Systemic Lupus Activity Measure), SLEDAI (Systemic LupusErythematosus Disease Activity Index) hay thang điểm cung cấp chỉ số hoạt động các cơ quan BILAG (British Isles LupusAssessment Group). Tuy vậy mỗi chỉ số đều có nhược điểm riêng.

Chỉ số SLAM có từ năm 1988 và sửa đổi vào năm 1991, cho phép đánh giá hoạt động của bệnh trên cơ quan nhẹ hay nặng mà không xem xét đến tầm quan trọng của cơ quan liên quan. Phiên bản sửa đổi (SLAM-αR), đánh giá độ nặng và mức độ hoạt động của bệnh, tuy vậy nhiều mục của nó là chủ quan, và phần lớn việc ghi điểm phụ thuộc vào báo cáo các triệu chứng của bệnh nhân.

ECLAM là chỉ số đồng thuận châu Âu (European Consensus Lupus Activity Measurement) năm 1992, phát triển cho người lớn bị LBĐHT, khả năng áp dụng cho trẻ em chưa được xác định. Không đánh giá được mức độ nặng của bệnh.

Chỉ số BILAG-α2004 phân loại hoạt động của bệnh thành năm cấp độ khác nhau từ A đến E. Độ A đại diện cho bệnh rất hoạt động, độ B hoạt động bệnh vừa phải, độ C bệnh ổn định nhẹ và độ D khơng có hoạt động bệnh nhưng cho thấy hệ thống đã bị ảnh hưởng trước đó. Độ E khơng có hoạt động bệnh hiện tại hoặc trước đây.Cần phải đào tạo cho người đánh giá chỉ số này [45] .

SLEDAI là một chỉ số được phát triển và giới thiệu vào năm 1986 và được Bombardier và cộng sự mô tả chi tiết vào năm 1992, như là một chỉ số lâm sàng để đánh giá hoạt động của bệnh lupus trong 10 ngày trước đó. Cơng cụ này được bắt nguồn từ sự đồng thuận giữa các chuyên gia thấp khớp có kinh nghiệm về SLE, đã được chứng minh có giá trị trong nghiên cứu và lâm sàng. SLEDAI-α2000 (SLEDAI-α2 K) được giới thiệu vào năm 2002 là một biện pháp đánh giá bệnh hoạt động, dai dẳng: phát ban, rụng tóc, loét niêm mạc và protein niệu. SLEDAI-α2 K đã được chứng minh nhạy cảm với sự thay đổi theo thời gian giữa các lần khám khác nhau. Nhược điểm, các phiên bản SLEDAI không biết được sự cải thiện hoặc nặng hơn, không đánh giá được mức độ nghiêm trọng trong một hệ thống cơ quan và ít nhạy cảm với sự thay

</div><span class="text_page_counter">Trang 28</span><div class="page_container" data-page="28">

đổi khi so sánh với các công cụ khác. Việc sử dụng SLEDAI như một yếu tố quyết định duy nhất cho sự bùng phát hoặc trở nên nặng hơn vẫn còn hạn chế do các triệu chứng đã có từ trước và sự thun giảm ít hơn hồn tồn của các triệu chứng đó (ngay cả khi đã cải thiện đáng kể) không làm thay đổi điểm số SLEDAI [46], [47].

SELENA -αSLEDAI (Safety of Estrogens in Lupus National Assessment -α SELENA), là phiên bản mới nhất của SLEDAI, đã cung cấp một chỉ số bùng phát riêng, gợi ý các biểu hiện lâm sàng cụ thể cho từng hệ thống cơ quan và phân loại các loại tiến triển nhẹ, trung bình và nặng, trên cơ sở đó đưa ra quyết định điều trị. SELENA-αSLEDAI đánh giá tổng thể sự hoạt động của bệnh hoạt động dựa vào sự cho điểm tương ứng với 9 hệ thống cơ quan bị tổn thương của bệnh, bao gồm: hệ thần kinh trung ương (8 điểm), mạch máu (8 điểm), cơ xương khớp (4 điểm), tiết niệu (4 điểm), thanh mạc (2 điểm), miễn dịch (2 điểm), tế bào máu ngoại vi và triệu chứng toàn thân (1 điểm). Đây hiện là một trong những phiên bản SLEDAI được sử dụng rộng rãi nhất trong các nghiên cứu lâm sàng [46], [47].

Phân chia mức độ hoạt động theo SLEDAI:

SLEDAI= 0 : không hoạt động SLEDAI = 11 -α 19: hoạt động mạnh SLEDAI= 1 -α 5: hoạt động nhẹ SLEDAI ≥ 20: hoạt động rất mạnh SLEDAI= 6 -α 10: hoạt động trung bình

SELENA-αSLEDAI cũng đưa ra những định nghĩa mới về đợt cấp của bệnh dựa vào sự thay đổi số điểm SLEDAI:

+ Đánh giá bệnh SLE tái phát hay tiến triển khi SLEDAI tăng hơn trước đó >3 điểm.

+ Bệnh thuyên giảm khi SLEDAI giảm hơn trước đó >3 điểm, + Bệnh hoạt động kéo dài khi SLEDAI tăng giảm từ 1-α3 điểm.

Hiện nay chưa có chỉ số nào là tối ưu, được công nhận áp dụng cho mọi đối tượng và trên tồn thế giới. Việc lựa chọn cơng cụ nào phụ thuộc vào mục

</div><span class="text_page_counter">Trang 29</span><div class="page_container" data-page="29">

đích nghiên cứu và sở thích cá nhân của điều tra viên. Chúng tơi sử dụng thang điểm SLEDAI vì có độ tin cậy, nhạy cảm với thay đổi lâm sàng, tính điểm đơn giản và nhanh. Sự nhạy cảm với thay đổi kết quả đánh giá được ước tính là nhỏ nhất cho SLEDAI so với các thang điểm khác, chứng tỏ đây là chỉ số khá ổn định, ít giao động giữa những người đánh giá. Hầu hết các nghiên cứu trên trẻ em sử dụng SLEDAI để đánh giá hoạt động bệnh.

<b>1.1.6. Điều trị viêm thận lupus.</b>

<i><b>1.1.6.1. Điều trị viêm thận lupus</b></i>

-α Mục tiêu điều trị: có tuổi thọ lâu dài, đạt điểm hoạt động bệnh thấp nhất, ngăn ngừa tổn thương cơ quan, giảm tác dụng phụ của thuốc, cải thiện chất lượng cuộc sống, giáo dục bệnh nhân về vai trò của họ trong quản lý bệnh

-α Bệnh chia 2 giai đoạn:

+ Giai đoạn tấn công: làm giảm các biểu hiện viêm tiến triển của SLE, kiểm soát các triệu chứng tổn thương thận và các biểu hiện huyết thanh của bệnh SLE.

+ Giai đoạn duy trì: kiểm sốt hoạt tính của bệnh, giảm thiểu khả năng tái phát bệnh và ngăn chặn dẫn đến tổn thương xơ hóa đồng thời hạn chế độc tính ngắn hạn và lâu dài của thuốc điều trị.  

Việc điều trị cụ thể phụ thuộc vào mức độ tổn thương thận theo giải phẫu bệnh, và điều trị các triệu chứng liên quan. Hiện nay phác đồ viêm thận/ lupus của bệnh viện nhi Trung ương viết theo hướng dẫn của EULAR và KDIGO [48], [49].

<b> Lớp I: không điều trị đặc hiệu, điều trị các triệu chứng ngồi thận,</b>

prednisolon liều thấp có thể thêm.

<b> Lớp II:</b>

-α Corticosteroids và/hoặc MMF/AZA/

+ Prednisolon liều 0,5-α1 mg/kg/ngày (tối đa 30 mg/ngày), giảm liều trong khoảng thời gian 3-α6 tháng. Sau đó tùy đáp ứng lâm sàng dùng liều 5-α10

</div><span class="text_page_counter">Trang 30</span><div class="page_container" data-page="30">

mg/ ngày trong 2-α2,5 năm

+ Mycophenolate mofetil (MMF)/ Azathioprine (AZA):

* Phác đồ 1: kết hợp Corticosteroids và Mycophenolate Mofetil (MMF) ± Calcineurin inhibitors (CNI)

-α Corticosteroids

+ Methylprednisolon tĩnh mạch trong 3 ngày/ 1 tháng x 6 tháng, liều 10-α 30 mg/ kg/ ngày (tối đa 1g).

+ Uống prednisolon liều bắt đầu 0,5 mg/kg/ngày (tối đa 30mg), và giảm 5mg /ngày/tháng tùy thuộc tình trạng bệnh.

+ Giảm prednisolon nên tiếp tục hàng tháng trong 12 tháng, có thể chuyển uống cách nhật, tùy thuộc tình trạng bệnh.

-α Mycophenolate mofetil (MMF)

+ Uống MMF cùng với methylprednisolon tĩnh mạch -α Calcineurin inhibitors (CNI)

+ Uống thêm CsA hay Tac nếu protein niệu >1g/ngày/1,73m<small>2</small> sau 3 tháng điều trị hoặc khi có phức hợp thận hư, và creatinine hay mức lọc cầu thận bình thường.

+ Liều

 CsA: 3-α6 mg/kg/ngày chia 2 lần để đạt nồng độ thuốc 150-α200 µg/L

</div><span class="text_page_counter">Trang 31</span><div class="page_container" data-page="31">

 Tac: 0,2 mg/kg/ngày chia 2 lần để đạt được nồng độ thuốc 8-α10 µg/L + Sau khi dùng CNI 3-α6 tháng có thể ngừng nếu đạt được thuyên giảm * Phác đồ 2: corticosteroids và cyclophosphamid tĩnh mạch liều cao: -α Corticosteroids: giống phác đồ coiticoid và MMF ± CNI

-α Cyclophosphamid tĩnh mạch 500-α1000 mg/m<small>2</small> hàng tháng trong 6 tháng, sau đó hoặc dùng cyclophophamid tĩnh mạch 3 tháng /lần x 24 tháng hoặc uống AZA hoặc uống MMF.

Có nhiều nghiên cứu ở bệnh nhân LN so sánh hiệu quả điều trị của MMF uống và CYC tĩnh mạch, cho thấy tỷ lệ lui bệnh đạt được là như nhau giữa 2 nhóm, phác đồ sử dụng MMF giảm nguy cơ tác dụng phụ đường tiêu hóa hơn, ít gây rối loạn kinh ngụt hơn, giảm tỷ lệ nhiễm trùng so với sử dụng CYC [50].

-α Chỉ định: các bệnh nhân có biểu hiện huyết khối vi mạch. -α Liều: 5-α10 lần phụ thuộc đáp ứng của bệnh nhân

-α Lọc huyết tương nên chỉ định đồng thời với phác đồ lựa chọn ức chế miễn dịch.

<b>Lớp V</b>

* Phác đồ kết hợp corticosteroids và MMF ± CNI * Phác đồ corticosteroids + Cyclophosphamid (CYC)

-α Corticosteroids: prednisolon uống 1 mg/kg/ngày (tối đa 30 mg/ngày). giảm 5mg/ngày hàng tháng, phụ thuộc tình trạng bệnh.

-α CYC: liều tĩnh mạch 500-α1000 mg/m<small>2</small>/tháng x 6 tháng, sau đó: AZA hoặc MMF.

<b> Lớp VI: điều trị triệu chứng ngoài thận và điều trị thay thế thận</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 32</span><div class="page_container" data-page="32">

<i><b>1.1.6.2. Điều trị hỗ trợ</b></i>

-α Hydroxychloroquin: 6.5 mg/kg/ngày (tối đa 300 mg): sàng lọc bệnh lý võng mạc hàng năm

-α Điều trị giảm protein niệu: ức chế men chuyển (ACEI) và /hoặc ARB -α Kiểm soát huyết áp: ACEI, chẹn kênh canxi

<b>1.2. Vai trò của TNF-ΑLPHA, INTERLEUKIN-6 α và IL-ΑLPHA, INTERLEUKIN-6 6 trong viêm thận lupus1.2.1. Yếu tố hoại tử khối u-ΑLPHA, INTERLEUKIN-6 α</b>

<i><b>1.2.1.1. Cấu trúc, nguồn gốc và thải trừ </b></i>

-α Cấu trúc:

+ Ở người, gen TNF-αα nằm trên nhiễm sắc thể số 6 (6P12-α13) và kích thước cDNA của nó là khoảng 2,76 kb. Tiền thân của protein TNF-αα bao gồm 233 axit amin bao gồm một peptit tín hiệu. TNF-αα khơng glycosyl hóa trưởng thành với 157 gốc axit amin (∼17 kDa.) được tạo ra sau khi phân cắt peptit tín hiệu và hai gốc cysteine ở vị trí 69 và 101 của TNF-αα trưởng thành tạo thành liên kết disulfua nội phân tử rất quan trọng để duy trì cấu trúc bậc ba [51].

<b>Hình 1.2. Cấu trúc 3 D của phân tử TNF-ΑLPHA, INTERLEUKIN-6 α</b>

<i><small>* Nguồn: theo Idriss H.T. và cộng sự (2000) [52]</small></i>

</div><span class="text_page_counter">Trang 33</span><div class="page_container" data-page="33">

-α Nguồn gốc của TNF-αα:

+ Có nhiều tế bào có khả năng tổng hợp TNF-αα sau một kích thích thích hợp: bạch cầu đơn nhân lớn, đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính, lympho B và T, tế bào diệt tự nhiên, tế bào nội mô mạch máu và tế bào gan. Nguồn gốc tổng hợp chính là từ tế bào bạch cầu đơn nhân lớn, đại thực bào hoạt hóa [53].

+ Các chất kích thích tiết TNF-αα: nội độc tố (lipopolysaccharide, LPS) là chất kích thích chính, virus, nấm, kháng nguyên ký sinh trùng, độc tố ruột non, yếu tố lõi mycobacterial, anaphylatoxin C5a, các phức hợp miễn dịch, các cytokin IL-α1, IL-α2, IFN-αα... và theo cách thức autocrin, chính TNF có thể thúc đẩy sự tổng hợp TNF [54], [55].

+ Các chất ức chế tiết TNF-αα: Các cytokin: IL-α1, IL-α10, Các chất trung gian nội sinh: corticosteroid, prostanoid, adenosin, histamin, nitric oxide, các acid béo khơng bão hịa... Thuốc (pentoxifylline, rolipram, cyclosporin A, chlopromazine, bicyclic imidazoles...).

+ Các chất ức chế tác dụng của TNF-αα: kháng thể kháng TNF-αα, các thụ cảm thể hòa tan đối với TNF-αα.

-α Nửa đời sống của TNF-αα:

+ Dược động học của TNF-αα sinh khả dụng thấp, một liều lượng lớn TNF-αα với tần số cao là cần thiết để đạt được hiệu quả mong muốn, hơn nữa sẽ dẫn đến các tác dụng phụ đáng kể bao gồm sốc và tử vong. Khả năng chịu đựng của con người đối với TNF-αα chỉ bằng 1/10-α1/50 lượng hiệu dụng của nó [51].

<i><b>1.2.1.2. Hoạt tính sinh học</b></i>

TNF-αα hoạt động như một cytokin đa chức năng, đóng vai trị quan trọng trong việc kiểm sốt tình trạng viêm, phát triển mô bạch huyết thứ hai và thứ ba, và điều hòa miễn dịch [56]. Các cơ chế chức năng của TNF-αα rất đa dạng và phức tạp. Protein này đóng những vai trị trái ngược nhau: Một mặt, chống

</div><span class="text_page_counter">Trang 34</span><div class="page_container" data-page="34">

lại một số loại nhiễm trùng, mặt khác, gây ra các biến chứng bệnh lý. Điều này có thể là do sự kích thích của các con đường truyền tín hiệu khác nhau liên quan đến các phản ứng đa dạng của tế bào, chẳng hạn như sự sống sót, sự biệt hóa, sự tăng sinh tế bào và sự chết của tế bào [57].

<i><b>1.2.1.3. Vai trò trong viêm thận lupus </b></i>

TNF-αα sở hữu cả đặc tính tiền viêm và kháng viêm, với khả năng là một cytokin tiền viêm, TNF-αα đóng một vai trị quan trọng trong các q trình viêm có khả năng dẫn đến tổn thương mô. Thất bại trong việc điều chỉnh tổng hợp TNF-αα tại các vị trí tổn thương miễn dịch dẫn đến kích hoạt mạn tính các tế bào miễn dịch bẩm sinh và phản ứng viêm mạn tính. Ở thận, TNF-αα được tổng hợp cục bộ bởi các tế bào thận cư trú và bởi sự xâm nhập vào các tế bào miễn dịch, và hoạt động phối hợp với IL-α1β để làm trầm trọng thêm quá trình viêm trong thận. Ở chuột mắc bệnh lupus, TNF-αα được phát hiện trong cầu thận, tế bào cơ trơn mạch máu, tế bào thâm nhiễm quanh mạch máu và tế bào biểu mô ống thận, mức độ trong tuần hoàn và biểu hiện trong thận của TNF-αα tương quan với protein niệu và hoạt động của bệnh ở động vật và nghiên cứu lâm sàng. Liên kết ngang với thụ thể Fc trên các bạch cầu đơn nhân trong máu ngoại vi của con người gây ra sự tổng hợp TNF-αα, gợi ý mối liên hệ giữa sự lắng đọng phức hợp miễn dịch và sự tổng hợp TNF-αα. Ngồi vai trị gây viêm mơ, có bằng chứng cho thấy TNF-αα có thể điều chỉnh giảm phản ứng miễn dịch thích ứng [58].

TNF-αα gây ra tính nhạy cảm với SLE, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng TNF-αα, cùng với các cytokin khác, chẳng hạn như IFN-αα, IL-α12, IL-α4, IL-α10, IL-α6, yếu tố kích hoạt tế bào B, IL-α17 và IL-α21 là các cytokin chính liên quan đến SLE. Hơn nữa, nồng độ TNF-αα tăng lên đã được quan sát thấy trong máu và trong thận bị viêm của bệnh nhân SLE. Các nghiên cứu sâu hơn cũng đã chứng minh mối quan hệ di truyền quan trọng giữa tính đa hình của chất khởi

</div><span class="text_page_counter">Trang 35</span><div class="page_container" data-page="35">

động TNF-αα và tính nhạy cảm với SLE [55], [59]. Nồng độ TNF-αα tăng lên đã được phát hiện là có liên quan đến mức độ nặng của bệnh ở bệnh nhân SLE. Nồng độ TNF-αα trong huyết thanh cao hơn và các thụ thể hịa tan của nó đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân SLE hoạt động so với bệnh nhân SLE không hoạt động. Hơn nữa, những bệnh nhân SLE có nồng độ TNF-αα cao có các tế bào lympho T dễ bị chết theo chương trình hơn so với các tế bào T từ các nhóm chứng khỏe mạnh. Q trình chết theo chương trình do TNF-αα tăng cường này làm tăng lượng kháng nguyên tự động, thúc đẩy các phản ứng tự miễn dịch ở bệnh nhân SLE. Quá trình chết theo chương trình tăng cường do TNF-αα gây ra này cũng làm tăng lượng kháng nguyên tự động, thúc đẩy phản ứng tự miễn dịch ở bệnh nhân SLE.

Biến thể di truyền ở protein 3 do TNF-αα gây ra (TNFAIP3) và thành viên họ TNF 4 (TNFSF4) có liên quan đến rối loạn điều hịa tế bào lympho và các nhóm SLE ở những dân tộc khác nhau [55]. Tính đa hình trong TNFR2 cũng có thể đóng một vai trị trong tính nhạy cảm di truyền đối với bệnh SLE. Một phân tích kiểu gen trước đó cho thấy rằng sự tồn tại của một alen 196R là đủ để tạo ra tính nhạy cảm với SLE trong dân số Nhật Bản [60]. Cả hai TNFR1 và TNFR2 đều được biểu hiện với nồng độ cao trong huyết thanh của bệnh nhân SLE hoạt động và sTNFR là yếu tố đầu mối quan trọng của phản ứng viêm trong viêm thận lupus [55].

<b>1.2.2. Interleukin 6</b>

<i><b>1.2.2.1. Cấu trúc, nguồn gốc và thải trừ</b></i>

-α Cấu trúc:

+ Trọng lượng phân tử IL-α6 là 24 Kda, polypeptide 185 axit amin. Cấu trúc tia X của IL-α6 bao gồm bốn bó xoắn được liên kết bởi các vòng và một chuỗi xoắn nhỏ bổ sung.

</div><span class="text_page_counter">Trang 36</span><div class="page_container" data-page="36">

<b>Hình 1.3. Cấu trúc 3D của phân tử interleukin 6</b>

<i><small>* Nguồn: theo Kaur S. và cộng sự (2020). [61]</small></i>

-α Nguồn gốc:

+ IL-α6 là một cytokin đa hướng với một loạt các hoạt động sinh học. Các nguồn chính của IL-α6 là bạch cầu đơn nhân; nguyên bào sợi và tế bào nội mô, nhưng tế bào T, tế bào B, tế bào sừng, tế bào gian mạch và một số tế bào khối u cũng sản xuất IL-α6. Sự tổng hợp của nó được kích thích bởi IL-α1, IL-α2, yếu tố hoại tử khối u và bị ức chế bởi IL-α4, IL-α10 và IL-α13 [62].

-α Nửa đời sống của IL-α6

+ IL-α6 được giải phóng chậm, thời gian bán thải là 15,5 giờ [63].

<i><b>1.2.2.2. Hoạt tính sinh học</b></i>

IL-α6 đóng một vai trị quan trọng trong việc điều hịa miễn dịch và viêm nhiễm cũng như các bệnh tự miễn dịch. Một trong những hoạt động sinh học quan trọng nhất của IL-α6 là khả năng kích thích giai đoạn cuối của quá trình trưởng thành tế bào lympho B. Dưới ảnh hưởng của IL-α6, các tế bào lympho B biệt hóa thành các tế bào plasma trưởng thành và tiết ra các globulin miễn dịch. Ngoài ra, IL-α6 gây ra sự phát triển của tế bào T và sự biệt hóa tế bào T gây độc tế bào thông qua việc tăng cường biểu hiện thụ thể IL-α2 và sản xuất IL-α2 [62].

</div><span class="text_page_counter">Trang 37</span><div class="page_container" data-page="37">

<i><b>1.2.2.3. Vai trò trong viêm thận lupus </b></i>

IL-α6 là một cytokin đa hướng được tiết ra bởi các tế bào Lympho và không phải lympho, bao gồm cả các tế bào thận thường trú. Nó là một cytokin đa chức năng có cả đặc tính tiền viêm và kháng viêm. IL-α6 rất quan trọng đối với sự biệt hóa và trưởng thành của tế bào B và sự tăng sinh tế bào gian mạch. Trong viêm thận lupus, sự lắng đọng IL-α6 vị trí ở các tế bào gian mạch và tế bào có chân và cũng có mặt cùng với sự lắng đọng miễn dịch trong cầu thận. Sự gắn kết của các kháng thể kháng dsDNA với annexin II trong các tế bào gian mạch có thể gây ra sự bài tiết IL-α6. Hơn nữa, sự kết nối hai chiều tồn tại giữa các tế bào gian mạch và tế bào biểu mô ống lượn gần và các phản ứng viêm xảy ra ở một trong hai khoang thận do kháng thể kháng ds-αDNA gây ra có thể gây ra phản ứng ở khoang kia [58].

IL-α6 đóng một vai trị quan trọng trong q trình tăng hoạt động của tế bào B và bệnh lý miễn dịch của SLE ở người và có thể có vai trị trực tiếp trong việc làm trung gian tổn thương mô. Bệnh nhân lupus có nồng độ IL-α6 trong huyết thanh tăng tương quan với mức độ hoạt động của bệnh hoặc nồng độ kháng DNA trong một số nghiên cứu. So với nhóm chứng khỏe mạnh, bệnh nhân SLE có tần suất của tế bào đơn nhân máu ngoại vi tiết IL-α6 cao hơn đáng kể, nguyên bào lympho được phân lập từ bệnh nhân lupus tạo ra nồng độ IL-α6 cao hơn và ngăn chặn IL-α6 ức chế sản xuất anti-αdsDNA trong ống nghiệm [64]. Các tế bào B biểu hiện mức IL-α6 cao hơn có thể liên kết với IL-α6R biểu hiện trên các tế bào B mật độ thấp từ các bệnh nhân lupus đang hoạt động và tạo ra sự biệt hóa ở giai đoạn cuối và tăng sản xuất kháng thể tự động trong các tế bào B được kích hoạt trong vivo [65].

Tăng sinh tế bào gian mạch là một trong những dấu hiệu đặc trưng của viêm thận lupus tăng sinh. Một số nghiên cứu cho rằng IL-α6 có tác dụng tăng sinh trên các tế bào gian mạch và do đó có thể có khả năng điều chỉnh tổn thương trong bệnh viêm thận qua trung gian miễn dịch. IL-α6 đóng một vai trị

</div><span class="text_page_counter">Trang 38</span><div class="page_container" data-page="38">

trong cơ chế bệnh sinh của viêm cầu thận tăng sinh gian mạch. Nồng độ IL-α6 trong nước tiểu tương quan tốt với sự tăng sinh trung mơ trong viêm cầu thận tăng sinh gian mạch [62].

Ngồi ra các tế bào nhu mô thận, bao gồm tế bào chân, tế bào nội mô, gian mạch và biểu mô ống thận, đều đã được chứng minh là biểu hiện IL-α6 trong một số điều kiện viêm. Tế bào có chân chứng minh biểu hiện thụ thể IL-α 6 và IL-α6 thúc đẩy sự tăng sinh của tế bào có chân theo kiểu tự tiết. IL-α6 có nguồn gốc từ tế bào có chân, có tác dụng chống viêm tác động lên các tế bào nội mô cầu thận bằng cách điều chỉnh tăng sự biểu hiện của chất ức chế cytokin tín hiệu 3. IL-α6 hoạt động trên các tế bào nội mô để thúc đẩy không chỉ co mạch mà còn gây viêm (bằng cách tăng biểu hiện của các phân tử bám dính bề mặt và các phân tử hóa ứng động). Cuối cùng, các tế bào gian mạch tiếp xúc với sự kết hợp của IL-α6 và sự biểu hiện của IL-α6R tăng mức của protein 1 hóa ứng động bạch cầu đơn nhân làm tăng sự xâm nhập của bạch cầu đơn nhân trong thận [66].

Trong mơ hình thí nghiệm trên chuột bị SLE thấy: IL-α6 có khả năng gây ra sự tăng nồng độ IgG, anti-αds DNA và đặc biệt có sự liên quan đến viêm thận lupus. Trong chuột SLE không tăng IL-α6 thì thấy giảm đáng kể các đại thực bào xâm nhập vào thận, giảm sự lắng đọng IgG và C3 trong thận, giảm nồng độ CD4+ và CD8+; các biểu hiện của phân tử bám bám dính ở nhu mơ thận VCAM-α1 cũng xuống thấp hơn bình thường. Điều này cho thấy mở ra một hướng mới trong điều trị những bệnh nhân viêm thận lupus. Trên thực tế, các thuốc ức chế IL-α6 đã có tác dụng chậm tấn công LN, giảm protein niệu và mức creatin máu, giảm nồng độ kháng thể kháng dsDNA, bảo tồn cấu trúc và chức năng thận trên chuột thí nghiệm [67], [68]. Sự thành công trong nghiên cứu thuốc đối kháng IL-α6 trên chuột thí nghiệm đã mở ra hướng mới trong điều trị bệnh SLE trên con người. Tocilizumab (đối kháng IL-α6 R) khi được sử dụng trong mức độ nhẹ đến trung bình trên bệnh nhân lupus đã có những thành cơng ban đầu và khả năng dung nạp tốt trong các thử nghiệm

</div><span class="text_page_counter">Trang 39</span><div class="page_container" data-page="39">

giai đoạn I. Tính đa hình di truyền của chất kích thích IL-α6 chức năng tạo ra tính nhạy cảm của SLE ở các quần thể khác nhau. Ví dụ, đa hình gen IL-α6-α 174 G/C sẽ dẫn đến ưu thế gặp SLE ở người da trắng nhưng ít gặp ở người châu Á.

<b>1.2.3. Các phương pháp xác định nồng độ TNF-ΑLPHA, INTERLEUKIN-6 α và IL-ΑLPHA, INTERLEUKIN-6 6.</b>

Các phương pháp xác định nồng độ cytokin bao gồm: xét nghiệm sinh học, xét nghiệm miễn dịch, Flow cytometry, Luminex [69], [70]…Mỗi phương pháp định lượng cytokin đều có những ưu điểm và nhược điểm khác nhau (bảng 1.2), hiện nay phương pháp xét nghiệm miễn dịch (ELISA) thường được lựa chọn để định lượng TNF-αα và IL-α6, .

<b>Bảng 1.2. So sánh ưu và nhược điểm của các phương pháp xét nghiệm</b>

4. Luminex -α Thời gian xét nghiệm nhanh. -α Thể tích mẫu nhỏ hơn so với xét nghiệm simh học truyền

</div><span class="text_page_counter">Trang 40</span><div class="page_container" data-page="40">

bao gồm kháng thể, thụ thể… tùy nhu cầu của người dùng.

<i><small>*Nguồn: theo Shokrani M. (2011) [69], Khalifiam S. và cộng sự (2015) [70]</small></i>

<b>1.3. Một số nghiên cứu trong và ngoài nước liên quan đến đề tài luận án1.3.1. Nghiên cứu trên thế giới</b>

Có nhiều nghiên cứu trên thế giới cho thấy trong huyết thanh của bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống TNF-αα và IL-α6 tăng lên và tương quan với sự hoạt động bệnh và viêm thận.

Nghiên cứu của Herrera-αEsparza R. và cộng sự được thực hiện để kiểm tra sự hiện diện của các cytokine IL-α6 và TNF-αα ở thận của bệnh nhân viêm thận lupus như một chỉ số về vai trị có thể có của chúng trong sinh bệnh học. 52% của mẫu sinh thiết cho thấy IL-α6 và TNF-αα lắng đọng dọc theo cầu thận và ống; biểu hiện tại chỗ của những cytokine này đã được chứng minh trong 6 mẫu sinh thiết với lớp IV và 1 với viêm thận lớp III. do đó, các cytokin này có thể đóng một vai trò trong sinh bệnh học của viêm thận lupus [71].

Nghiên cứu của tác giả Sabry A. và cộng sự ở 40 bệnh nhân SLE người lớn và 20 người khỏe mạnh năm 2005, cho thấy nồng độ TNF-αα và IL-α6 là cao hơn đáng kể ở nhóm bệnh nhân SLE hoạt động so với nhóm bệnh khơng hoạt động và nhóm chứng khỏe mạnh, đồng thời thấy có mối liên quan với nhóm bệnh nhân LN [7].

Nghiên cứu của tác giả Abdel Galil S.M. và cộng sự ở 72 bệnh nhân SLE tuổi trung bình 34,23 ± 8,15 và 70 người khỏe mạnh tương đồng tuổi và giới để để đánh giá vai trò của IL-α6, IL-α17 trong bệnh học của SLE và dự đoán kết quả thuyên giảm điểu trị của các bệnh nhân LN. Kết quả cho thấy nồng độ 2 cytokin này tăng ở nhóm bệnh so với nhóm chứng khỏe mạnh và nhóm bệnh hoạt động so với nhóm khơng hoạt động (p < 0,001) và có thể sử dụng đánh giá mức độ hoạt động bệnh và dự đoán sự thuyên giảm của bệnh

<b>nhân LN [72].</b>

</div>