luận án tiến sĩ nghiên cứu biểu hiện của tils và pd l1 trong carcinôm vú xâm lấn

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (1.88 MB, 174 trang )

Trang 1<div class="page_container" data-page="1">

HUỵNH GIANG CHU

LUN N TIN S) Y HâC

TP. Hâ CHÍ MINH, NM 2023

</div>Trang 2<div class="page_container" data-page="2">

HUỵNH GIANG CHU

M S: 9720101

LUN N TIÀN S) Y HâC

NG¯âI H¯àNG DÀN KHOA HâC:

TP. Hâ CHÍ MINH, NM 2023

</div>Trang 3<div class="page_container" data-page="3">

LâI CAM ĐOAN

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cću cąa tôi, các kÁt quÁ nghiên cću đ°āc trình bày trong luÁn án là trung thực, khách quan và ch°a từng đ°āc công bá ã bÃt kỳ n¢i nào.

Tác giÁ luÁn án

Huỳnh Giang Châu

</div>Trang 4<div class="page_container" data-page="4">

DANH MỵC I CHIU THUT NG VIọT ANH, CH VIÀT TÄT

CHĀ VIÀT TÄT TIÀNG ANH TIÀNG VIäT

AJCC American Joint Committee on Cancer

Ąy ban vÃ Ung th° Hoa Kỳ AKT Ak strain transforming BiÁn đåi chąng Ak

APCs Antigen-presenting cells Các tÁ bào trình dián kháng nguyên

ccRCC Clear cell renal cell carcinoma Carcinôm tÁ bào sáng ã thÁn CD Cluster of differentiation Căm biát hóa

CPS Combined Positive Score ĐiÅm d°¢ng tính kÁt hāp cSCC Cutaneous squamous cell

carcinoma

Carcinôm tÁ bào gai ã da CTLA-4 Cytotoxic

T-lymphocyte-associated antigen 4

Kháng nguyên liên quan đÁn lymphô bào T gây đác tÁ bào

DCIS Ductal carcinoma in situ Carcinơm t¿i chß EGFR Epidermal Growth Factor

Receptor

Thă thÅ yÁu tá tng tr°ãng biÅu bì

ERBB2 Amplification of human epidermal growth factor FoxP3 Forkhead box protein P3 Forkhead box protein P3 GIST Gastrointestinal stromal tumor U mơ đám đ°áng tiêu hóa GITR Glucocorticoid-induced

TNFR-related protein

Protein liên quan đÁn TNFR t¿o ra bãi Glucocorticoid

</div>Trang 5<div class="page_container" data-page="5">

GRB7 Growth factor receptor-bound protein-7

Protein liên kÁt vßi thă thÅ cąa yÁu tá tng tr°ãng-7 GSK-3 Glycogen synthase kinase 3 Glycogen tång hāp kinase 3

Factor Receptor 2

Thă thÅ HER2

ICC Intraclass correlation coefficient

Há sá t°¢ng quan

ICOS Inducible Co-Stimulator Đãng kích thích cÁm ćng IDO Indoleamine 2,3-dioxygenase Indoleamine 2,3-dioxygenase

IGW-2014 International TILs Working Group 2014

Nhóm chun gia ThÁ gißi TILs - 2014

IRF9 IFN regulatory factor 9 YÁu tá điÃu hòa interferon 9

Ki-67 Cellular marker for proliferation

DÃu Ãn tng sinh tÁ bào KIR Killer immunoglobulin-like

receptor

Thă thÅ d¿ng globulin mißn dách diát tÁ bào

KIT Tyrosine-protein kinase Tyrosine-protein kinase KTC 95% 95% confidence interval KhoÁng tin cÁy 95%

LAG3 Lymphocyte-Activation Gene 3 Gen kích ho¿t lymphơ bào 3 LCIS Lobular carcinoma in situ Carcinơm d¿ng tiÅu thùy t¿i

chß

LMP1 Latent membrane protein 1 Protein màng tiÃm ẩn 1 MAPK Mitogen-activated protein

</div>Trang 6<div class="page_container" data-page="6">

MYD88 Myeloid differentiation primary

NF-κB Nuclear factor kappa B YÁu tá nhân kappa B

NOTCH Neurogenic locus notch

OEND1 Oncogene encoding cyclin D1 Oncogene mã hóa cyclin D1

PD-1 Programmed death-1 receptor Thă thÅ tÁ bào chÁt theo lÁp

PKD2 Polycystic Kidney Disease 2 Bánh thÁn đa nang 2

PTEN Phosphatase and TENs in homolog

Phosphatase và TEN t°¢ng đãng

SCCHN Squamous cell carcinoma of the head and neck

Carcinôm tÁ bào gai ã đầu và cå

STAT1 Signal transducer and activator of transcription 1

Bá chuyÅn đåi tín hiáu và kích ho¿t phiên mã 1

TDLU Terminal ductal lobular unit Đ¢n vá tiÅu thùy áng tÁn

</div>Trang 7<div class="page_container" data-page="7">

TGF Transforming Growth Factor YÁu tá tng tr°ãng chuyÅn

Globulin mißn dách tÁ bào T và protein chća domain mucin 3

TNBC Triple negative breast cancer Ung th° vú tam âm

TRAF6 Tumor necrosis factor receptor associated factor 6

YÁu tá ho¿i tÿ khái u liên quan đÁn yÁu tá thă thÅ 6

UC Urothelial carcinoma Carcinôm đ°áng tiÁt niáu

VEGF Vascular endothelial growth

</div>Trang 8<div class="page_container" data-page="8">

MỵC LỵC

Trang

LI CAM OAN ... i

DANH MĂC ĐàI CHIÀU THUÀT NGĀ VIàT – ANH, CHĀ VIÀT TÂT ... ii

MĂC LĂC ... vi

DANH MĂC BÀNG ... viii

DANH MĂC CÁC HÌNH, BIÄU Đâ ... x

ĐÀT VÂN ĐÂ ... 1

Ch°¢ng 1.TäNG QUAN TÀI LIàU ... 4

1.1. Tång quan vÃ carcinôm vú xâm lÃn ... 4

1.2. Tång quan vÃ lymphô bào thÃm nhÁp trong u-TILs ... 16

1.3. Tång quan vÃ phái tÿ thă thÅ tÁ bào chÁt theo lÁp trình 1 - PD-L1 ... 24

1.4. Tång quan các nghiên cću liên quan đÁn đÃ tài ... 35

Ch°¢ng 2.ĐàI T¯ĀNG VÀ PH¯¡NG PHÁP NGHIÊN CĆU ... 40

2.1. ThiÁt kÁ nghiên cću ... 40

2.2. Đái t°āng nghiên cću ... 40

2.3. Thái gian và đáa điÅm nghiên cću ... 40

2.4. Cÿ m¿u nghiên cću ... 41

2.5. Xác đánh các biÁn sá đác lÁp và phă thc ... 42

2.6. Ph°¢ng pháp và cơng că đo l°áng, thu thÁp sá liáu ... 43

2.7. Quy trình nghiên cću ... 60

2.8. Ph°¢ng pháp phân tích dā liáu ... 61

2.9. Đ¿o đćc trong nghiên cću ... 62

Ch°¢ng 3.KÀT QUÀ NGHIÊN CĆU ... 64

3.1. ĐÁc điÅm lâm sàng, giÁi ph¿u bánh và các đÁc điÅm dÃu Ãn sinh học cąa bánh nhân trong nghiên cću... 65

</div>Trang 9<div class="page_container" data-page="9">

3.2. Tỷ lá biÅu hián TILs vßi đÁc điÅm lâm sàng, giÁi ph¿u bánh và các đÁc điÅm dÃu Ãn

sinh học cąa bánh nhân trong nghiên cću ... 70

3.3. Tỷ lá biÅu hián PD-L1 vßi đÁc điÅm lâm sàng, giÁi ph¿u bánh và các đÁc điÅm dÃu Ãn sinh học cąa bánh nhân trong nghiên cću ... 72

3.4. Mái liên quan giāa biÅu hián TILs và PD-L1 vßi đÁc điÅm lâm sàng, giÁi ph¿u bánh, các đÁc điÅm dÃu Ãn sinh học và đÁc điÅm kÁt căc bÃt lāi cąa bánh nhân trong nghiên cću ... 76

Ch°¢ng 4.BÀN LUÀN ... 88

4.1. Tỷ lá biÅu hián TILs ã bánh nhân carcinôm vú xâm lÃn ... 88

4.2. Tỷ lá biÅu hián cąa PD-L1 ã bánh nhân carcinôm vú xâm lÃn ... 90

4.3. Mái liên quan giāa biÅu hián cąa TILs và PD-L1 vßi đÁc điÅm lâm sàng, giÁi ph¿u bánh, các đÁc điÅm dÃu Ãn sinh học và kÁt căc bÃt lāi cąa bỏnh nhõn ... 91

</div>Trang 10<div class="page_container" data-page="10">

DANH MỵC BNG

Trang

BÁng 1.1. Đánh giá giai đo¿n bánh theo TNM ...11

BÁng 2.1. Cÿ m¿u °ßc tính khi giá trá d thay đåi, p1 = 0,27 ...41

BÁng 2.2. Cÿ m¿u °ßc tính khi giá trá d thay đåi, p2 = 0,25 ...41

BÁng 2.3. Đánh giá TILs theo Nhóm chuyên gia TILs thÁ gißi nm 2014 ...44

BÁng 2.4. Cách xác đánh tiêu chuẩn cho tÿ sá trong công thćc CPS ...48

BÁng 2.5. Cách xác đánh tiêu chuẩn cho m¿u sá trong công thćc CPS ...49

BÁng 2.6. Đánh giá đá mô học carcinôm vú xâm lÃn ...55

BÁng 2.7. Dián tích quang tr°áng và sá l°āng phân bào ...55

BÁng 2.8. Đánh giá giai đo¿n bánh theo TNM ...56

BÁng 2.9. Phân nhóm phân tÿ dựa vào mát sá dÃu Ãn sinh học ...59

BÁng 3.1. ĐÁc điÅm lâm sàng và đÁc điÅm biÅu hián TILs cąa bánh nhân ...66

BÁng 3.2. ĐÁc điÅm giÁi ph¿u bánh và đÁc điÅm TILs cąa bánh nhân ...68

BÁng 3.3. ĐÁc điÅm dÃu Ãn sinh học và đÁc điÅm TILs cąa bánh nhân ...69

BÁng 3.4. ĐÁc điÅm lâm sàng và đÁc điÅm biÅu hián PD-L1 cąa bánh nhân ...73

BÁng 3.5. ĐÁc điÅm giÁi ph¿u bánh và biÅu hián PD-L1 cąa bánh nhân ...74

BÁng 3.6. ĐÁc điÅm dÃu Ãn sinh học và đÁc điÅm PD-L1 cąa bánh nhân ...76

BÁng 3.7. Mái liên quan đa biÁn giāa đÁc điÅm lâm sàng, giÁi ph¿u bánh và các đÁc điÅm dÃu Ãn sinh học cąa bánh nhân vßi biÅu hián TILs ...78

BÁng 3.8. Mái liên quan đa biÁn giāa đÁc điÅm lâm sàng, giÁi ph¿u bánh và các đÁc điÅm dÃu Ãn sinh học cąa bánh nhân vßi biÅu hián cąa PD-L1 ...80

BÁng 3.9. Mái liên quan giāa kÁt căc bÃt lāi vßi đÁc điÅm lâm sàng bánh nhân ...82

BÁng 3.10. Mái liên quan giāa kÁt căc bÃt lāi vßi đÁc điÅm giÁi ph¿u bánh cąa bánh

BÁng 4.3. So sánh đÁc điÅm tuåi, TILs vßi các nghiên cću tr°ßc...92

BÁng 4.4. So sánh đÁc điÅm mãn kinh, TILs vßi nghiên cću tr°ßc ...93

BÁng 4.5. So sỏnh c im chò sỏ khỏi cÂ th, TILs vßi nghiên cću tr°ßc ...94

BÁng 4.6. So sánh tiÃn cn đái tháo đ°áng, TILs vßi nghiên cću tr°ßc ...95

BÁng 4.7. So sánh đÁc điÅm kích th°ßc u, TILs vßi nghiên cću tr°ßc ...97

BÁng 4.8. So sánh đÁc điÅm di cn h¿ch, TILs và vßi nghiên cću tr°ßc ...98

</div>Trang 11<div class="page_container" data-page="11">

BÁng 4.9. So sánh đÁc điÅm xâm lÃn m¿ch máu, TILs vßi nghiên cću tr°ßc ... 100

BÁng 4.10. So sánh đÁc điÅm hình thái mơ học, TILs vßi nghiên cću tr°ßc ... 101

BÁng 4.11. So sánh đÁc điÅm đá mơ học, TILs vßi nghiên cću tr°ßc ... 102

BÁng 4.12. So sánh đÁc điÅm giai đo¿n bánh, TILs vßi nghiên cću tr°ßc ... 103

BÁng 4.13. So sánh đÁc điÅm biÅu hián ER, TILs vßi nghiên cću tr°ßc ... 104

BÁng 4.14. So sánh đÁc điÅm biÅu hián PR, TILs vßi nghiên cću tr°ßc ... 105

BÁng 4.15. So sánh đÁc điÅm biÅu hián HER2, TILs vßi nghiên cću tr°ßc ... 106

BÁng 4.16. So sánh đÁc điÅm biÅu hián Ki-67, TILs vßi nghiên cću tr°ßc ... 107

BÁng 4.17. So sánh đÁc điÅm phân nhóm phân tÿ, TILs vßi nghiên cću tr°ßc ... 109

BÁng 4.18. So sánh đÁc điÅm tuåi, PD-L1 vßi các nghiên cću tr°ßc ... 110

BÁng 4.19. So sánh đÁc điÅm giai đo¿n bánh, PD-L1 vßi nghiên cću tr°ßc ... 112

BÁng 4.20. So sánh đÁc điÅm kích th°ßc u, PD-L1 vßi nghiên cću tr°ßc ... 114

BÁng 4.21. So sánh đÁc điÅm di cn h¿ch, PD-L1 vßi nghiên cću tr°ßc ... 115

BÁng 4.22. So sánh đÁc điÅm hình thái mơ học, PD-L1 vßi nghiên cću tr°ßc ... 116

BÁng 4.23. So sánh đÁc điÅm đá mơ học, PD-L1 vßi nghiên cću tr°ßc ... 117

BÁng 4.24. So sánh đÁc điÅm biÅu hián ER, PD-L1 vßi nghiên cću tr°ßc ... 118

BÁng 4.25. So sánh đÁc điÅm biÅu hián PR, PD-L1 vßi nghiên cću tr°ßc ... 119

BÁng 4.26. So sánh đÁc điÅm biÅu hián HER2, PD-L1 vßi nghiên cću tr°ßc ... 120

BÁng 4.27. So sánh đÁc điÅm biÅu hián Ki-67, PD-L1 vßi nghiên cću tr°ßc ... 121

BÁng 4.28. So sánh đÁc điÅm phân nhóm phân tÿ, PD-L1 nghiên cću tr°ßc ... 122

BÁng 4.29. Mái liên quan giāa biÅu hián cąa TILs và PD-L1 ... 123

</div>Trang 12<div class="page_container" data-page="12">

DANH MỵC CC HèNH, BIU õ

Trang

Hỡnh 1.1. Mơ học cÃu trúc tun vú bình th°áng...4

Hình 1.2. S¢ đã minh họa sinh bánh học cąa carcinôm vú xâm lÃn ...6

Hình 1.3. Synapse mißn dách tÁ bào T CD8/CD4 và tÁ bào T CD8+ đã ho¿t hóa ...17

Hình 1.4. Synapse mißn dách cąa tÁ bào CD8 T ...18

Hình 1.5. Q trình sÿa chāa mißn dách tÁ bào ung th° ...20

Hỡnh 1.6. Hỏ miòn dỏch cÂ th ỏp ng vòi các kích thích cąa khái u...22

Hình 1.7. Trăc PD1/PD-L1 ćc chÁ kiÅm sốt q trình kích ho¿t tÁ bào T, quá trình tng sinh và bài tiÁt chÃt gây đác tÁ bào trong khái u ung th° ...25

Hình 1.8. Các chÃt ćc chÁ PD-1/PD-L1 trong ung th° ...31

Hình 2.1. Cách xác đánh gißi h¿n đánh giá TILs ...45

Hình 2.2. Các b°ßc tiÁp cÁn chuẩn đÅ đánh giá TILs ...46

Hình 2.3. PD-L1 bÃt m¿nh ã tÁ bào biÅu mô vùng hác (A), d°¢ng tính từ u đÁn trung bình ã các đ¿i thực bào vùng trung tâm mầm (B) ...50

Hình 2.4. Đánh giá biÅu hián cąa ER ...57

Hình 2.5. BiÅu hián cąa HER2 trên hóa mơ mißn dách ...58

Hình 3.1. S¢ đã chọn bánh nhân vào m¿u nghiên cću ...64

Hình 3.2. Phân bá tuåi cąa bánh nhân trong nghiên cću ...65

Hình 3.3. Các d¿ng mơ bánh học trong nhóm bánh nhân nghiên cću ...67

Hình 3.4. A. Khơng có biÅu hián TILs (f10%); B. Có biÅu hián TILs (>10%) ...70

Hình 3.5. A. Khơng có biÅu hián PD-L1 (CPS <1); B. Biu hiỏn dÂng tớnh vòi PD-L1 (CPS g1) ...72

Hỡnh 3.6. Phân bá thái gian theo theo dõi bánh nhân (n = 204) ...80

Hình 3.7. Tỷ lá kÁt căc bÃt lāi cąa bánh nhân theo thái gian ...81

Hình 3.8. Mơ hình hãi quy Cox đÅ xác đánh các yÁu tá liên quan đÁn kÁt căc bÃt lāi cąa bánh nhõn ...86

</div>Trang 13<div class="page_container" data-page="13">

ắT VắN ị

Ung th vú là mát bánh ác tính phå biÁn nhÃt (khoÁng 2,26 triáu ca mÃc mßi, chiÁm 11,7% tång sá ca ung th° đ°āc báo cáo vào nm 2020) và cũng là nguyên nhân gây tÿ vong do ung th° th°áng gÁp nhÃt ã phă nā trên toàn thÁ gißi. T¿i Hoa Kỳ, ung th° vú (UTV) xÁp thć hai trong sá các bánh lý gây tÿ vong do ung th° ã phă nā.1

Cũng giáng nh° nhiÃu quác gia khác, Viát Nam đang đái mÁt vßi vÃn đÃ gia tng tỷ lá mÃc bánh ung th° vú, trã thành mát trong nhāng gánh nÁng vÃ y tÁ.1-3

Ung th° vú là mát bánh phćc t¿p có nhiÃu yÁu tá nguy c¢, nhiÃu con đ°áng gây ra ung th°, nhiÃu ph°¢ng án điÃu trá khác nhau. ĐÁn đầu thÁ kỷ 21, rÃt nhiÃu nghiên cću tÁp trung vào vi môi tr°áng cąa mô ung th° vú. Vi mơi tr°áng đóng mát vai trị quan trọng trong sự phát triÅn, tiÁn triÅn và đáp ćng vßi điÃu trá ung th°. H¢n nāa, vi mơi tr°áng ung th° vú là mát m¿ng l°ßi phćc t¿p gãm cÁ các tÁ bào không phÁi ung th°, chÃt nÃn ngo¿i bào và các tín hiáu phân tÿ khác nhau bao quanh các tÁ bào ung th° vú, bao gãm các tÁ bào mißn dách, nguyên bào sāi, tÁ bào nái mô m¿ch máu và các tÁ bào mơ đám khác.4-6

Các tÁ bào mißn dách nh° tÁ bào T, tÁ bào B, tÁ bào diát tự nhiên (NK) và đ¿i thực bào đóng vai trị quan trọng trong viác thúc đẩy hoÁc ćc chÁ sự phát triÅn cąa tÁ bào ung th° vú. Hiáu quÁ cąa chúng có thÅ tùy thc vào tình tr¿ng chćc nng cąa từng lo¿i tÁ bào mißn dách. Ngồi ra, các tÁ bào mißn dách trong khái u, đ°āc gọi là các lymphô bào thâm nhÁp khái u (TILs), có khÁ nng tÃn cơng trực tiÁp vào các tÁ bào ung th° và có thÅ Ánh h°ãng đÁn tiên l°āng bánh.5,6

PD-L1 là mát phân tÿ nằm trong há trăc kiÅm sốt điÅm mißn dách, đ°āc biÅu hián trên bÃ mÁt tÁ bào ung th° và mát sá tÁ bào mißn dách trong vi mơi tr°áng ung th°. Khi PD-L1 kÁt nái vßi PD-1 trên bÃ mÁt các tÁ bào mißn dách, nó ngn chÁn phÁn ćng mißn dách gây ra sự giÁm ho¿t tính cąa tÁ bào mißn dách, điÃu này giúp tÁ bào ung th° tránh bá tÃn cơng trong mơi tr°áng mißn dách. Sự hián dián và mćc đá biÅu hián PD-L1 trên tÁ bào ung th° có thÅ Ánh h°ãng đÁn sá l°āng và ho¿t đáng cąa TILs

</div>Trang 14<div class="page_container" data-page="14">

trong môi tr°áng ung th°, Ánh h°ãng đÁn khÁ nng kiÅm soát tÁ bào ung th° và phÁn ćng vßi điÃu trá mißn dách.7-9

Viác nghiên cću và hiÅu rõ mái liên quan giāa PD-L1 và TILs là rÃt quan trọng trong mißn dách trá liáu ung th°. ĐiÃu này giúp tái °u hóa viác sÿ dăng các phác đã điÃu trá mißn dách và phát triÅn nhāng chiÁn l°āc điÃu trá tiên tiÁn h¢n đÅ cÁi thián kÁt quÁ điÃu trá cho bánh nhân ung th°. ĐÁc biát sau khi hai nhà khoa học James P. Allison và Tasuku Honjo đo¿t giÁi Nobel Y học vào nm 2018 vì nhāng đóng góp quan trọng cąa họ trong viác khám phá và phát trin phÂng phỏp iu trỏ miòn dỏch bng cht kháng PD-1 và PD-L1, cho nên viác nghiên cću vÃ PD-L1 và TILs ngày càng mã ráng.10-12

Hián nay, các nghiên cću đang tÁp trung vào nghiên cću và phát trin liỏu phỏp miòn dỏch, nhm khc phc cÂ chÁ ćc chÁ mißn dách cąa tÁ bào ung th° thông qua các tác đáng lên há trăc PD-1/PD-L1. Tuy đã có mát sá liáu pháp mißn dách nh° vÁy đ°āc áp dăng thành công trong điÃu trá mát sá lo¿i bánh lý ung th° nh° ung th° phåi khơng tÁ bào nhß (NSCLC), nh°ng v¿n cịn nhiÃu vÃn đÃ cần giÁi quyÁt, bao gãm viác sÿ dăng nhiÃu dÃu Ãn mißn dách khác nhau đÅ đánh giá biÅu hián PD-L1.13-15

Trong bái cÁnh này, viác nghiên cću biÅu hián cąa TILs và PD-L1 trong carcinôm vú xâm lÃn ã phă nā Viát Nam cũng còn h¿n chÁ. Chúng tơi đÁt câu hßi nghiên cću nh° sau: "Mćc đá biÅu hián TILs và PD-L1, cũng nh° mái liên quan cąa chúng vßi phân nhóm phân tÿ và đÁc điÅm lâm sàng ã phă nā Viát Nam mÃc bánh carcinôm vú xâm lÃn nh° thÁ nào?" Chúng tôi hi vọng rằng nhāng phát hián từ nghiên cću này s¿ mang l¿i nhāng thông tin bå ích vÃ mćc biÅu hián cąa PD-L1 và TILs, mái liên quan cąa chúng vßi các đÁc điÅm hóa mơ mißn dách (HMMD) và tình tr¿ng lâm sàng cąa bánh nhân mÃc bánh carcinôm vú xâm lÃn. ĐiÃu này s¿ giúp tái °u hóa tiên l°āng và ćng dăng mißn dách trá liáu cho nhóm dân sá này t¿i Viát Nam.

</div>Trang 15<div class="page_container" data-page="15">

ĐÃ tài "Nghiên cću biÅu hián cąa TILs và PD-L1 trong carcinôm vú xâm lÃn" gãm các măc tiêu sau:

1. Xác đánh tỷ lá biÅu hián TILs và PD-L1 ã bánh nhân bá carcinôm vú xâm lÃn. 2. Phân tích mái liên quan giāa biÅu hián cąa TILs và PD-L1 vßi đÁc điÅm lâm sàng, giÁi ph¿u bánh, dÃu Ãn sinh học (ER, PR, HER2 và Ki-67) và kÁt căc bÃt lāi ã bánh nhân bá carcinơm vú xâm lÃn.

</div>Trang 16<div class="page_container" data-page="16">

Ch°¢ng 1. TäNG QUAN TÀI LIäU

1.1. Tßng quan vß carcinơm vú xâm lÁn 1.1.1. S¢ lưāc mơ h漃⌀c tun vú bình thường

CÃu trúc cąa mơ tun vú phă thuác vào nhiÃu yÁu tá nh° đá tuåi, tình tr¿ng kinh nguyát, thai kỳ và viác cho con bú. Mô tuyÁn vú ã phă nā tr°ãng thành bao gãm mát há tháng các áng d¿n, áng gian tiÅu thùy, áng tÁn (bao gãm áng tÁn ngoài tiÅu thùy và áng tÁn trong tiÅu thùy) cùng vßi các đ¢n vá túi tuyÁn xen k¿ giāa các tå chćc mÿ, t¿o nên hình d¿ng giáng nh° cành cây. Đ¢n vá tiÅu thùy áng tÁn (TDLU) đ°āc hình thành từ các áng tÁn và nhiÃu túi tuyÁn gÃn trên các áng tÁn16 (Hình 1.1). Hầu hÁt các tån th°¢ng tng sinh và tån th°¢ng tân sinh ã vú đÃu có ngn gác từ đ¢n vá tiÅu thùy áng tÁn.

Hknh 1.1. Mô hãc cãu trúc tuyën vú bình th°ãng

Tồn bá há tháng các áng d¿n và các tiÅu thùy đ°āc lót bãi hai lo¿i tÁ bào chun biát. D°ßi kính hiÅn vi quang học, hai lßp tÁ bào có thÅ đ°āc phân biát rõ ràng. Các tÁ bào biÅu mơ tun có hình tră hoÁc hình khái nằm dọc theo mÁt trong các áng d¿n và túi tuyÁn. Các tÁ bào c¢ biu mụ dng hỡnh thoi, nhò hÂn t bo biu mơ, nằm giāa lßp tÁ bào biÅu mơ và lòp mng ỏy.

</div>Trang 17<div class="page_container" data-page="17">

1.1.2. ắnh hng cāa thÿ thá nßi tiët đßi vái sự phát trián cāa tun vú

Sự phát triÅn, biát hóa và thối triÅn bình th°áng cąa tuyÁn vú là kÁt quÁ cąa sự t°¢ng tác phćc t¿p giāa các thă thÅ và t°¢ng tác giāa các tÁ bào. Q trình này đ°āc điÃu hòa bãi nhiÃu yÁu tá tng tr°ãng, bao gãm yÁu tá tng tr°ãng th°āng bì, yÁu tá tng tr°ãng chuyÅn d¿ng và yÁu tá tng tr°ãng nguyên bào sāi. Đáp ćng vÃ mÁt hình thái ca tuyn vỳ ỏi vòi nhng tÂng tỏc phc tp này d¿n đÁn nhāng thay đåi thay đåi vĩnh vißn vÃ mÁt cÃu trúc và đÁc điÅm sinh học cąa tuyÁn vú.17,18

1.1.2.1. Thÿ thá estrogen và progesteron

Các tÁ bào biÅu mơ vú có biÅu hián vßi thă thÅ estrogen (ER). ER-alpha biÅu hián trên nhân cąa các tÁ bào áng tuyÁn và tiÅu thùy, có thÅ phát hiỏn bng phÂng phỏp húa mụ miòn dỏch. Biu hián ER-beta đ°āc ghi nhÁn trên nhân tÁ bào biÅu mô vú và nhân cąa các tÁ bào mô đám. BiÅu hián progesterone cũng đ°āc ghi nhÁn ã nhân tÁ bào biÅu mô ã các tiÅu thùy và áng tun vú bình th°áng, vßi đÁc điÅm biÅu hián t°¢ng tự nh° ER-alpha.

Estrogen đóng vai trị chính trong viác thúc đẩy sự tng sinh tÁ bào biÅu mô vú. Estradiol ho¿t đáng căc bá trên tuyÁn vú, kích thích tång hāp DNA và thúc đẩy sự hình thành mầm tuyÁn.17 Nhāng ho¿t đáng sinh học này chą yÁu đ°āc thực hián qua trung gian ER-alpha, chÃt này kích ho¿t phiên mã các gen că thÅ có chća các u tá đáp ćng vßi estrogen.19

1.1.2.2. Thÿ thá tăng sinh të bào và thÿ thá nßi tiët

Ho¿t đáng tng sinh cąa biÅu mơ tun vú thay đåi tùy theo mćc đá biát hóa cąa tiÅu thùy vú. â ng°ái, mćc đá ho¿t đáng tng sinh cao nhÃt ã tiÅu thùy lo¿i 1 (tiÅu thùy ch°a biát hóa), hián dián đa sá ã phă nā trẻ ch°a sinh con.20 Ho¿t đáng tng sinh tÁ bào s¿ giÁm do có sự biát hóa dần dần từ tiÅu thùy lo¿i 1 thành các tiÅu thùy lo¿i 2 và 3 d°ßi tác đáng nái tiÁt tá cąa chu kỳ kinh nguyát. BiÅu hián cąa Ki-67 giÁm ba lần ã các tiÅu thùy lo¿i 2 và 10 lần ã các tiÅu thùy lo¿i 3 so vßi tiÅu thùy lo¿i 1.18

</div>Trang 18<div class="page_container" data-page="18">

1.1.3. Carcinơm vú xâm lÁn 1.1.3.1. Đßnh

ngh*a

Tht ngā "carcinơm vú xâm lÃn" đ°āc sÿ dăng đÅ mơ tÁ mát nhóm các khái u ác tính tân sinh xuÃt phát từ biÅu mô tuyÁn vú, đã phá vÿ màng đáy và xâm lÃn vào các mô xung quanh.

1.1.3.2. Sinh bßnh h漃⌀c

Bánh sinh cąa carcinơm vú xâm lÃn có nhiÃu con đ°áng khác nhau. Các nhà nghiên cću đã tÁp trung nghiên cću vào tình tr¿ng biÅu hián cąa các thă thÅ nái tiÁt và hình thái học cąa carcinơm vú xâm lÃn đÅ khám phá các đÁc điÅm liên quan đÁn sự hình thành, biÁn đåi và tiÁn triÅn cąa bánh (Hình 1.2). ĐiÃu này đã đ°āc thực hián thơng qua sÿ dăng các mơ hình hãi quy tun tính đa biÁn.21

Hknh 1.2. S¢ đã minh hãa sinh bånh hãc cāa carcinôm vú xâm lãn

</div>Trang 19<div class="page_container" data-page="19">

Mơ hình có ER d°¢ng (ER+) cho thÃy rằng các tån th°¢ng nh° tng sÁn khơng điÅn hình biÅu mơ phẳng, tng sÁn khơng điÅn hình áng tun vú và carcinơm áng tun vú t¿i chß (DCIS) vßi ER+ là các biÁn thÅ tiÃn ung cąa carcinôm vú xâm lÃn và di cn. Trong khi đó, mơ hình có ER âm (ER-) cho thÃy các biÁn thÅ tồn thÂng nh DCIS vòi ER- v bỏnh tuyn vi áng là các biÁn thÅ tiÃn ung cąa carcinôm vú xâm lÃn vßi ER-.21

â cÃp đá phân tÿ, carcinơm vú xâm lÃn có thÅ đ°āc giÁi thích bằng hai mơ hình

khác nhau. Mơ hình đầu tiên là mơ hình vßi ER+, xt hián thêm nhánh 1q và mÃt nhánh 16p, khuÁch đ¿i không th°áng xuyên vùng 17q12 và có các gen liên quan đÁn

tính hiáu biÅu hián cąa ER+. Các biÁn thÅ tân sinh phå biÁn trong mơ hình này th°áng có đá mơ học từ thÃp đÁn trung bình. Mơ hình thć hai là mơ hình ER-, bao gãm mÃt

nhánh 13q, thêm vùng ã vá trí 11q13, khch đ¿i vùng 17q12 và có các gen liên quan

đÁn tng sinh tÁ bào và chu trình tÁ bào. Phần lßn carcinơm vú xâm lÃn thc mơ hình này có đá mơ học từ trung bình đÁn đá cao.21

1.1.4. Phân nhóm phân tư뀉 carcinơm vú xâm lÁn

Ung th° vú đá mô học thÃp th°áng có biÅu hián cąa ER d°¢ng (ER+) và PR d°¢ng (PR+). Trong khi đó, ung th° vú đá mô học cao th°áng biÅu hián cąa ER âm (ER-) và PR âm (PR-), kèm theo HER2 có mćc biÅu hián quá mćc. Phân tích biÅu hián gen, chúng ta có thÅ xác đánh các lo¿i gen khác nhau quy đánh biÅu hián này. ĐiÃu này s¿ hß trā bác sĩ lâm sàng trong viác đ°a ra các quyÁt đánh phù hāp đÅ điÃu trá cho bánh nhân.22,23

Trong nhiÃu nm, há tháng phân lo¿i này đã góp phần vào viác tiên l°āng thái gian sáng cịn chung và thái gian sáng cịn khơng bánh cąa bánh nhân. Các khái u thuác phân nhóm d¿ng đáy và phân nhóm HER2 d°¢ng đ°āc xác đánh là có tiên l°āng xÃu. Các khái u thuác phân nhóm lịng áng A có tiên l°āng tát nhÃt và các khái u thc phân nhóm lịng áng B có tiên l°āng trung bình. Phân lo¿i phân tÿ ung th° vú có thÅ đ°āc thực hián thơng qua các xét nghiám đánh giá các chi DNA hc có thÅ đánh giá thông qua mát sá gen sÿ dăng phÁn ćng chußi polymerase sao chép ng°āc (RT-PCR) hoc phÂng phỏp húa mụ miòn dỏch (HMMD).24,25

</div>Trang 20<div class="page_container" data-page="20">

Do sự đ¢n giÁn và sự phù hāp vÃ ph°¢ng dián thực hành lâm sàng, các dÃu Ãn HMMD có thÅ đ°āc sÿ dăng đÅ xác đánh các phân nhóm phân tÿ trong chẩn đốn th°áng quy. Thực tÁ là viác phân tích mát ít dÃu Ãn sinh học bằng HMMD không thÅ so sánh mát cách trực tiÁp vßi mát phân lo¿i dựa trên sự phân tích hàng trm và hàng nghìn gen. Tuy nhiên, hián nay chúng ta cũng đã có đą kinh nghiám qua nhiÃu nm trong viác phân tích mát sá dÃu Ãn mißn dách then chát, có thÅ sÿ dăng đÅ phân nhóm phân tÿ vßi đá chính xác t°¢ng đái cao. Sự phù hāp khơng thÅ đ¿t đ°āc 100% giāa phân nhóm phân tÿ sÿ dăng phân tích bá gen nái sinh và sÿ dăng các tiêu chuẩn HMMD, nh°ng vßi mát bá dÃu Ãn HMMD đÅ sÿ dăng trong thực hành bánh học hàng ngày là có thÅ thực hián đ°āc.24 Ph°¢ng pháp sÿ dăng HMMD đÅ phân nhóm phân tÿ trong bánh lý ung th° vú cho thÃy mát sự thay đåi mang tính đát phá. Bãi vì, h¢n mát nÿa các tr°áng hāp ung th° vú (UTV) xÁy ra ó cỏc nòc nÂi m s phõn tớch cỏc yÁu tá tiên l°āng cần tßi sự tiÁt kiám, dß thực hián và có tính khÁ thi cao.26,27

1.1.4.1. Phân nhóm lũng òng A v B

Nhúm lũng ỏng A (tÂng ćng vßi lo¿i phân tÿ lịng áng A), là lo¿i biát hóa cao nhÃt, chiÁm 30-55% các tr°áng hāp UTV, gãm các lo¿i ung th° áng tuyÁn vú và tiÅu thùy (biÁn thÅ kinh điÅn và đa d¿ng).24 MÁc dù, đa sá tr°áng hāp nhóm lịng áng A là ung th° áng tuyÁn vú xâm nhÁp lo¿i NST, nh°ng cũng có thÅ có nhóm mơ bánh học đÁc biát vßi tiên l°āng tát nh° d¿ng áng nhß, d¿ng nhầy và d¿ng sàng. Nhóm lịng áng B (tÂng ng vòi loi phõn t lũng ỏng B) chiÁm khoÁng 16- 20% UTV. Nhóm này cũng bao gãm cÁ ung th° áng tuyÁn vú và tiÅu thùy.24

Nhóm lòng áng biÅu hián thă thÅ nái tiÁt và các dÃu Ãn biÅu mơ lịng áng cąa tun vú.22 Chúng biÅu hián gen CK8/18, ER và các gen kÁt hāp vßi sự ho¿t hóa cąa chúng nh° LIV1 và CCND1.22,28 Khng 20% các u lịng áng có đát biÁn gen p53 và th°áng có đá mơ học thÃp.28 Nhóm lịng áng A biÅu hián gen ER cao hÂn v biu hiỏn gen liờn quan tòi s tng sinh t bo thp hÂn so vòi nhúm lũng áng B.28

Nhóm lịng áng th°áng gÁp ã phă nā lßn tuåi, trung bình 54-58 tuåi, sau mãn kinh và lâm sàng th°áng là giai đo¿n I hoÁc II, kích thòc khỏi u nhò hÂn. Bỏnh nhõn ung th nhóm lịng áng B có xu h°ßng di cn h¿ch cao h¢n nhóm lịng áng A. Nhóm lịng

</div>Trang 21<div class="page_container" data-page="21">

áng A có thái gian sáng thêm khơng bánh 5 nm cao nhÃt.28,29 Đáp ćng vßi điÃu trá cąa nhóm lịng áng có tiên l°āng tát. Tuy nhiên, nhóm lịng áng B có tiên l°āng xÃu h¢n nhóm A.30 Các nhóm này đ°āc điÃu trá bằng nái tiÁt. Các nghiên cću khác nhau đã cho thÃy rằng u có ER+ ít đáp ćng vßi hóa trá truyÃn tháng. Các khái u có ER- đáp ćng điÃu trá hồn tồn vßi hóa trá tân hß tr nhiu hÂn so vòi cỏc khỏi u cú ER+.30 Tỷ lá đáp ćng điÃu trá hoàn toàn ã nhóm lịng áng A là 1,8%, nhóm lịng áng B là 1,6% so vßi 33% ã nhóm HER2 và 30,3% ã nhóm d¿ng đáy.30,31

1.1.4.2. Phân nhóm HER2 dư¢ng

UTV HER2 d°¢ng (t°¢ng tự phân nhóm phân tÿ ERBB2) chiÁm 4-16% các tr°áng hāp UTV.32 VÃ mô bánh học, các khái u này th°áng không thành lÁp áng, nhân đa d¿ng và có đá mơ học cao. Tuy nhiên, phân bào ã mćc 3 điÅm chiÁm <1/4 các tr°áng hāp u HER2 d°¢ng (HER2+). Do đó, chß tá tiên l°āng Nottingham (NPI) th°áng là 7 hc 8 điÅm. Sự biát hóa đßnh tiÁt chiÁm °u thÁ ã các khái u HER2+. Các khái u này đơi khi cũng có mát sá đÁc điÅm hình thái nh° ho¿i tÿ, xâm nhÁp m¿ch b¿ch huyÁt là đÁc điÅm th°áng gÁp ã u có bá ba âm tính.24

UTV có HER2+ đ°āc đÁc tr°ng bãi sự biÅu hián quá mćc các gen GRB7 trong

giÁi trình tự ERBB2.22 Giáng nh° nhóm d¿ng đáy, nhóm HER2+ có tỷ lá đát biÁn

gen p53 cao (40-80%).30,33 ĐÁc tr°ng lâm sàng khơng thÃy sự liên quan giāa nhóm HER2 vòi tuồi, chng tỏc hoc bt k nguy cÂ khỏc.33 MÁc dù nhóm HER2+ và nhóm d¿ng đáy ã cùng nhóm ER-, nh°ng vÃ lâm sàng có sự khác nhau giāa chúng.33 Đáp ćng điÃu trá đái vßi nhóm bánh nhân có sự biÅu hián quá mćc HER2 ã các tÁ bào u cho thÃy tiên l°āng xÃu.30,34 Nhóm này nh¿y nhÃt vßi hóa trá tân hß trā bằng anthracyclines và taxanes, kÁt quÁ đáp ćng điÃu trá hoàn toàn cao hÂn nhúm lũng ỏng.31 Cỏc gen kt hp vòi đáp ćng điÃu trá hoàn toàn là khác nhau giāa nhóm đáy và nhóm HER2+, gāi ý tính đa dng trong cÂ ch nhy vòi húa trỏ.31

TÂng t nh nhóm d¿ng đáy, nhóm HER2+ có tiên l°āng xÃu, là do đa sá các tr°áng hāp phát triÅn bánh sßm và dißn tiÁn nhanh.33 Nhóm HER2+ chiÁm phần lßn các tr°áng hāp UTV có ER-, s¿ đ°āc lāi h¢n nhá sự tiÁn bá trong lĩnh vực hóa trá liáu. Khác vßi nhóm d¿ng đáy, nhóm HER2+ có thuác nhÃm trúng đích là kháng thÅ

</div>Trang 22<div class="page_container" data-page="22">

đ¢n dịng kháng HER2 (Trastuzumab). Hiáu q điÃu trá tng rõ rát cąa Trastuzumab khi kÁt hāp vßi hóa trá trong UTV di cn và UTV có HER2+ tái phát là c¢ sã đÅ khẳng đánh rằng có thÅ kiÅm sốt khái u UTV HER2+vßi liáu pháp nhÃm trúng đích. Tuy nhiên, khơng phÁi tÃt cÁ các tr°áng hāp UTV có HER2+ đÃu ỏp ng vòi Trastuzumab Ân thun.35 Nhng bánh nhân kháng Trastuzumab th°áng có biÅu hián các gen nh° PTEN và CXCR4. Do đó, cần có sự phái hāp các phác đã điÃu trá vßi viác sÿ dăng Trastuzumab nhằm cÁi thián kÁt căc điÃu trá cho bánh nhân trong nhāng tr°áng hāp này.

1.1.4.3. Phân nhóm tam âm và phân nhóm dcng đáy

UTV tam âm (nhóm d¿ng đáy) chiÁm khoÁng 16-22% các tr°áng hāp UTV.36

UTV tam âm th°áng có đá mơ học cao, lo¿i mô học phå biÁn nhÃt là ung th° áng tuyÁn vú xâm nhÁp.37 Tuy nhiên, mát sá d¿ng mô học hiÁm gÁp nh° carcinôm d¿ng tąy, carcinơm chun sÁn cũng có thÅ gÁp trong phân nhóm này. Các tÁ bào u có nhân dá d¿ng, phân bào nhiÃu từ 2-5 phân bào/HPF, ho¿i tÿ u và hián t°āng thÃm nhÁp lymphô bào trong u (TILs) th°áng gÁp t°¢ng tự nh° ung th° d¿ng tąy.24 Nhóm này hiÁm khi có thành phần DCIS đi kèm.37,38

UTV d¿ng đáy, đ°āc đÁc tr°ng bãi biÅu hián cąa gen gãm thă thÅ yÁu tá tng tr°ãng th°āng bì (EGFR, cịn đ°āc gọi là HER1), cytokeratins đáy 5/6, c-Kit, CK17 và biÅu hián các gen liên quan tßi tng sinh tÁ bào cao.22,28 Ribeiro và cs đã chćng minh rằng các tÁ bào lòng áng có biÅu hián CK5/6 s¿ ho¿t đáng giáng nh° tÁ bào mầm, trÁi qua sự biÁn đåi ác tính t¿o nên nhóm UTV d¿ng đáy. UTV d¿ng đáy th°áng

đi kèm vßi đát biÁn BRCA1. Bình th°áng, BRCA1 có thÅ điÃu hòa sự tng sinh các tÁ

bào này. Tuy nhiên, khi bá đát biÁn sự điÃu hòa cąa BRCA1 thÃp có thÅ kích thích

tng sự biÅu hián gen p53, d¿n tßi mát sự phát triÅn bÃt th°áng cąa các tÁ bào có biÅu

hián cąa CK5/6(+).39,38

</div>Trang 23<div class="page_container" data-page="23">

UTV thuác phân nhóm này, tỷ lá di cn hch khụng tÂng ng theo kớch thòc u nh° ã các phân nhóm khác. Tiên l°āng cąa UTV phân nhóm tam âm và phân nhóm d¿ng đáy khá xÃu.30,40,39,41,38 UTV tam âm khơng nh¿y vßi liáu pháp điÃu trá nhÃm trúng đích thơng th°áng; tuy nhiên, khái u này nh¿y vßi hóa trá.31

1.1.5. Phân giai đocn bßnh ung thư vú theo hß thßng TNM

Theo Tå chćc Y tÁ ThÁ gißi nm 2019 và Ąy ban Ung th° Hoa Kỳ Ãn bÁn lần thć 8 nm 2017, giai đo¿n bánh ung th° vú (UTV) đ°āc đánh giá nh° sau:21,42

Bkng 1.1. Đánh giá giai đo¿n bånh theo TNM Giai đo¿n bånh

Giai o¿n IV BÃt kÅ tình tr¿ng u BÃt kÅ tình tr¿ng h¿ch M1

1.1.5.1. Phân loci kích thưác khßi u ngun phát (T)

Ký hiáu cT dùng cho lâm sàng và pT dùng cho giÁi ph¿u bánh. NÁu có thÅ nên dùng theo phân lo¿i cąa giÁi ph¿u.

Tx – không xác đánh đ°āc u nguyên phát. T0 – Khơng có bằng chćng cąa u ngun phát. Tis – Carcinơm vú t¿i chß.

➢ Tis (DCIS) – Carcinơm áng tun vú t¿i chß.

</div>Trang 24<div class="page_container" data-page="24">

➢ Tis (Paget) – Paget là bánh lý cąa núm vú, không liên quan đÁn carcinôm vú cąa trung mơ nằm bên d°ßi. Do đó, carcinơm vú nÁu đi kèm vßi Paget thì đánh

T4 – Đ°áng kính khái u ã bÃt kỳ kích th°ßc nào, có xâm lÃn thành ngực hoÁc da (loét da hoÁc có nhāng nát da nhìn thÃy đ°āc). Xâm lÃn lßp bì đ¢n thuần khơng đ°āc xÁp vào T4.

➢ T4a – Xâm lÃn thành ngực, ch°a đÁn c¢ ngực.

➢ T4b – Loét da hoÁc có nhāng nát da hoÁc phù (kÅ cÁ phù da cam) mà ch°a đą tiêu chuẩn carcinôm vú xâm lÃn d¿ng viêm.

➢ T4c – Bao gãm cÁ 2 T4a và T4b.

➢ T4d – Carcinôm vú xâm lÃn d¿ng viêm. Carcinôm vú xâm lÃn d¿ng viêm là nhāng tr°áng hāp thay đåi vùng da vú cùng bên vßi khái u, chiÁm h¢n 1/3

</div>Trang 25<div class="page_container" data-page="25">

Các å tÁ bào u nhß, là vá tinh quanh khái u ngun phát khơng đ°āc tính chung vào đ°áng kính cąa khái u.

NhiÃu khái u nhß xt hián đãng thái trên vú, thì đ°áng kính cąa khái u lßn nhÃt đ°āc sÿ dăng, nh°ng phÁi ghi chú thêm chā "m" phía sau chā T.

Sang th°¢ng T4b có nhāng tån th°¢ng nát da nhìn thÃy trên đ¿i thÅ, tách biát vßi khái u nguyên phát. Sang thÂng da vi th hoc nm trong lòp bỡ thỡ khơng đ°āc tính vào phân lo¿i này.

1.1.5. 2. Phân loci hcch vùng (N)

H°áng dÁn phân lo¿i h¿ch vùng theo lâm sàng (N)

cNX – Không thÅ đánh giá h¿ch vùng (đã đ°āc lÃy tr°ßc đó vì bánh lý khác). cN0 – Khơng có h¿ch di cn (trên chẩn đốn hình Ánh hc lâm sàng).

cN1 – Di cn h¿ch nhóm I, II h¿ch nách cùng bên.

cN1mi – Di cn xa vi thÅ (khoÁng 200 tÁ bào u, kích th°ßc >0,2 mm, nh°ng <2,0 mm). cN1mi th°áng chß sÿ dăng trong nhāng tr°áng hāp sinh thiÁt h¿ch canh gác hoÁc må cÃt u.

cN2 – Di cn trên lâm sàng h¿ch nách nhóm I, II cùng bên, h¿ch dính khơng di đáng. Hc không di cn h¿ch nách nh°ng di cn h¿ch vú trong cùng bên u.

➢ cN2a – Di cn trên lâm sàng h¿ch nách nhóm I, II cùng bên, h¿ch dính vßi cÃu trúc khác khơng di đáng.

➢ cN2b – Không di cn h¿ch nách nh°ng di cn h¿ch vú trong cùng bên u. cN3 – Di cn h¿ch d°ßi địn cùng bên (h¿ch nách nhóm III); hoÁc di cn vừa h¿ch vú trong vừa h¿ch nách nhóm I, II; hoÁc di cn h¿ch trên đòn cùng bên.

➢ cN3a – Di cn h¿ch d°ßi địn cùng bên (h¿ch nách nhóm III). ➢ cN3b – Di cn vừa h¿ch vú trong vừa h¿ch nách nhóm I, II. ➢ cN3c – Di cn h¿ch trên đòn cùng bên.

</div>Trang 26<div class="page_container" data-page="26">

Chú ý:

cNX đ°āc dùng khi h¿ch vùng đã đ°āc ph¿u tht tr°ßc đó hc khơng ghi nhÁn trong hã s¢ bánh án.

Nsn đÅ ghi chú sinh thiÁt h¿ch lính gác, Nf đÅ ghi chú sinh thiÁt lõi hoÁc FNA.

H°áng dÁn phân lo¿i h¿ch vùng theo giki phÁu bånh

pNX – Không thÅ đánh giá h¿ch vùng (đã đ°āc lÃy tr°ßc đó vì bánh lý khác). pN0 – Khơng có h¿ch vùng di cn.

pN0 – Khơng có h¿ch vùng di cn hc chß có vài tÁ bào u riêng lẻ.

➢ pN0(i+) – Hián dián tÁ bào u trong h¿ch vùng nh°ng <0,2 mm (H&E hoÁc trên

➢ pN2a – Di cn từ 4-9 h¿ch nách (g1 h¿ch có tÁ bào ug2,0 mm).

➢ pN2b – Di cn h¿ch vú trong chẩn đốn trên lâm sàng có hc khơng có chẩn đốn xác đánh bằng giÁi ph¿u bánh, khơng có h¿ch nách di cn.

pN3 – Di cn h¿ch nách g10 h¿ch; hc di cn h¿ch d°ßi địn (h¿ch nhóm III); hc chẩn đốn hình Ánh ghi nhÁn di cn h¿ch vú trong cùng bên kèm di cn g1 h¿ch nhóm

</div>Trang 27<div class="page_container" data-page="27">

I, II; hoÁc g3 h¿ch nách kèm di cn h¿ch vú trong phát hián bằng sinh thiÁt h¿ch canh gác nh°ng lâm sàng khơng phát hián; hc di cn h¿ch trên địn cùng bên.

➢ N3a – Di cn h¿ch nách g10 h¿ch g1 h¿ch có tÁ bào u g2,0 mm); hc di cn h¿ch d°ßi địn (h¿ch nhóm III).

➢ pN3b – pN1a hoÁc pN2a kèm vßi cN2b (chẩn đốn hình Ánh chẩn đốn di cn h¿ch vú trong cùng bên; hoÁc pN2a kèm vßi pN1b.

pN3c – di cn h¿ch trên đòn cùng bên.

Chú ý:

Đ°áng kính u lßn nhÃt đ°āc chọn đÅ đánh giá kích th°ßc u, khơng cáng dãn các å tÁ bào u vá tinh.

cNX chß sÿ dăng khi h¿ch đã đ°āc ph¿u tht cÃt đi tr°ßc đó và khơng thÅ đánh giá đ°āc bằng lâm sàng hay chẩn đốn hình Ánh.

cN0 dùng khi đánh giá bằng lâm sàng và chẩn đốn hình Ánh là âm tính.

1.1.5.3. Đánh giá di căn xa

M0 – Khơng có bằng chćng lâm sàng và hình Ánh học cho thÃy di cn xa (khơng có giÁi ph¿u bánh M0; khơng nhÃt thiÁt dùng ký hiáu cM0).

cM0(i+) – Khơng có bằng chćng lâm sàng và hình Ánh học cho thÃy di cn xa, nh°ng các kÁt quÁ cąa sinh học phân tÿ hoÁc giÁi ph¿u bánh có sự hián dián tÁ bào u<0,2 mm trong máu, tąy x°¢ng, hoÁc mô h¿ch không phÁi h¿ch vùng mà bánh nhân khơng có triáu chćng hc dÃu hiáu di cn xa.

M1 – Chẩn đoán di cn xa bằng lâm sàng hc các ph°¢ng tián chẩn đốn hình Ánh truyÃn tháng hoÁc giÁi ph¿u bánh chẩn đoán xâm lÃn g0,2 mm.

Chú ý:

ThuÁt ngā pM0 không nên đ°āc sÿ dăng.

Các tr°áng hāp là cM0 hoÁc cM1 khi kÁt quÁ giÁi ph¿u bánh là cM1 thì s¿ chuyÅn thành pM1.

</div>Trang 28<div class="page_container" data-page="28">

1.2. Tßng quan vß lymphơ bào thÁm nh¿p trong u-TILs

1.2.1. Các loci të bào liên quan đën vißc nh¿n biët và đào th¿i të bào khßi u

Mát phÁn ćng mißn dách gây đác tÁ bào hiáu quÁ và đÁc hiáu cháng li khỏi u ũi hòi s tÂng tỏc phc t¿p, tćc thì giāa các lo¿i tÁ bào mißn dách khác nhau trong há tháng mißn dách. Lymphơ bào CD8+ và phân lßp Th1/Th2 cąa lymphơ bào T CD4+ đ°āc gọi là tÁ bào T gây đác và tÁ bào T giúp đÿ. Các lymphô bào CD8+ và CD4+ có thÅ phân biát đ°āc kháng nguyên tự thân và khơng tự thân t¿i các synapse mißn dách. Các tÁ bào diát tự nhiên (NK) không cần trình dián kháng nguyên cho ho¿t đáng gây đác tÁ bào mà thơng qua phćc hāp t°¢ng hāp mơ chính yÁu (MHC). Trên thực tÁ, các tÁ bào NK nhÃm đÁn các tÁ bào có biÅu hián MHC lßp 1 thÃp đÅ tiêu diát. Giáng nh° tÁ bào T, tÁ bào NK cũng biÅu hián nhiÃu phân tÿ ćc chÁ, đáng chú ý nhÃt là các phân nhóm thă thÅ d¿ng immunoglobulin diát tÁ bào (KIR) khác nhau.4

Ngồi ra, có nhiÃu lo¿i tÁ bào khác chẳng h¿n nh° FoxP3+, CD25+, T điÃu hòa (Treg) và tÁ bào ćc chÁ d¿ng tąy (MDSCs) ćc chÁ phần lßn ho¿t đáng cąa lymphơ bào T gây đác tÁ bào.5,6 Các tÁ bào Th17 thc phân nhóm nhß cąa các tÁ bào T CD4+ tiÁt ra interleukin (IL)-17, có liên quan đÁn khÁ nng tự mißn dách và ung th°.43 Đ¿i thực bào th°áng biát hóa thành hai kiÅu hình chính là đ¿i thực bào M1 và M2. Đ¿i thực bào M1 giÁi phóng interferon (IFN) gamma và cháu trách nhiám thực bào. Đ¿i thực bào M2 giÁi phóng các cytokine nh° IL-4, IL-10, yÁu tá tng tr°ãng biÁn đåi beta (TGF-beta), đãng thái làm giÁm các phÁn ćng viêm và thúc đẩy kh nng dung np ca cÂ th.44

1.2.2. Synapse miòn dßch

ĐÁc tính đ°āc nghiên cću ráng rãi nhÃt trong há tháng mißn dách là khÁ nng lymphơ bào T có khÁ nng phân biát các kháng nguyên tự thân và khơng tự thân, đ°āc trình dián bãi các tÁ bào trình dián kháng nguyên (APC) chẳng h¿n nh° tÁ bào nhánh.

Nhìn chung, ho¿t đáng gây đác tÁ bào cąa tÁ bào T CD8+ đ°āc điÃu hịa bãi sự hián dián và đánh h°ßng khơng gian cąa mát tÁp hāp các thă thÅ kích thích và ćc chÁ

</div>Trang 29<div class="page_container" data-page="29">

mà biÅu hián cąa chúng đ°āc điÃu chßnh bãi vơ sá các cytokine. TÁp hāp các thành phần này đ°āc gọi chung là synapse mißn dách (Hình 1.3).

Hknh 1.3. Synapse miãn dách të bào T CD8/CD4 và të bào T CD8+ đã ho¿t hóa

Phćc hāp thă thÅ tÁ bào T (TCR) bao gãm ba thành phần chính: thành phần TCR, thă thÅ CD4 hoÁc CD8 và phân tÿ CD3:

➢ Thÿ thá CD4 ho¿c CD8

Thă thÅ CD4 hoÁc CD8 liên kÁt vßi MHC. Protein CD4/CD8 trong hầu hÁt các tÁ bào T bao gãm mát tiÅu đ¢n vá alpha có khÁ nng biÁn đåi cao đ°āc liờn kt vòi mỏt tiu Ân vỏ beta (ab). Các vùng biÁn đåi này cąa phân tÿ CD4/CD8 giáng vßi đo¿n biÁn đåi (Fab) cąa mát kháng thÅ và cháu trách nhiám vÃ tính đÁc hiáu cąa mát tÁ bào T chuyên biát đái vßi mát lo¿i kháng nguyên că thÅ.

</div>Trang 30<div class="page_container" data-page="30">

➢ Phân tÿ CD3

Phân tÿ CD3 mã hóa mát phćc hāp protein xun màng khơng biÁn đåi vßi thành phần kích ho¿t dựa trên tyrosine nái bào giúp chuyÅn tiÁp các tín hiáu bÃ mÁt đÁn các yÁu tá tác đáng xi dịng nái bào.46

➢ Thành phần TCR

TCR liên kÁt các đo¿n ngÃn axit amin chuyên biát đ°āc trình dián bãi các phân tÿ MHC.46 MHC nhóm 1 đ°āc biÅu hián bãi tÃt cÁ các tÁ bào có nhân và đ°āc các tÁ bào T CD8+ nhÁn dián. Trong khi đó, các phân tÿ MHC nhóm 2 đ°āc biÅu hián bãi các APCs và đ°āc các tÁ bào T CD4+ nhÁn dián. ĐÅ kích ho¿t hiáu quÁ tÁ bào T CD8+, TCR cąa nó phÁi liên kÁt vßi mát peptit do MHC trình dián vßi sự có mÁt tín hiáu kích thích thć hai (Hình 1.3). Sự t°¢ng tác này d¿n đÁn tín hiáu nái bào CD3 gây ra sự tiÁt ra các cytokine tiÃn viêm nh° IL-12 và IFN gamma. Trong tr°áng hāp khơng có tín hiáu kích thích, tr¿ng thái dung n¿p ngo¿i vi đái vßi kháng nguyên s¿ hình thành (Hình 1.4).

Hknh 1.4. Synapse miãn dách cāa të bào CD8 T

</div>Trang 31<div class="page_container" data-page="31">

Tín hiáu đãng kích thích quan trọng nhÃt trong các tÁ bào T là CD28, tín hiáu này liên kÁt vßi B7-1 và B7-2 (CD80/86) trên APC (Hình 1.3). Q trình đãng kích thích này đ°āc điÃu chßnh bãi cÁ hai phân tÿ đãng vÁn (ví dă: GITR, OX40, ICOS) và các tín hiáu ćc chÁ trên cÁ tÁ bào APC và tÁ bào T, th°áng đ°āc gọi chung là các phân tÿ điÅm kiÅm sốt mißn dách. Các phân tÿ đãng ćc chÁ hc "điÅm kiÅm sốt mißn dách" bao gãm protein 4 liên quan vßi lymphơ bào T gây đác tÁ bào (CTLA-4), tÁ bào chÁt theo lÁp trình 1 (PD-1), TIM3 và LAG3. Sự nhÁn d¿ng mãn tính mát kháng nguyên (chẳng h¿n nh° kháng nguyên có trong mát bÁn sao ác tính hc trong nhißm virus mãn tính) có thÅ d¿n đÁn ćc chÁ ng°āc chćc nng tÁ bào T, d¿n đÁn mát kiÅu hình đ°āc gọi là "kiát sćc".47

1.2.3. Khßi u trßn tránh sự giám sát mißn dßch

Mát giÁ thuyÁt phå biÁn vÃ Ánh h°ãng cąa há tháng mißn dách đái vßi sự tiÁn triÅn cąa khái u đ°āc gọi là "biên tÁp mißn dách ung th°", tiÁn trình này gãm ba giai đo¿n (Hình 1.5):48

➢ Giai đo¿n lo¿i bß bao gãm các phÁn ćng mißn dách bẩm sinh và thích nghi đái vßi các kháng nguyên chuyên biát liên quan đÁn khái u, đ°āc đÁc tr°ng bãi chćc nng tác đáng cąa tÁ bào T, B và NK. Các cytokine nh° IFN alpha, IFN gamma và IL-12 s¿ điÃu hịa q trình này.48,49

➢ Giai đo¿n cân bằng là sự cân bằng giāa sự phá hąy qua trung gian mißn dách bãi há tháng mißn dách thích nghi (ví dă: các tÁ bào T CD4+ và CD8+ đã ho¿t hóa) và sự tãn t¿i cąa các dịng tÁ bào ác tính hiÁm gÁp.

➢ Giai đo¿n thốt khßi há mißn dách là giai đo¿n mà các dịng tÁ bào ác tính có đ°āc khÁ nng trán tránh há tháng mißn dách thích nghi.

Có mát sá giÁ thut giÁi thích c¢ chÁ t¿i sao các tÁ bào ung th° có thÅ thốt khßi sự giám sát mißn dách, bao gãm:50

➢ MÃt hoÁc thay đåi các kháng nguyên chuyên biát hoÁc bá máy kháng nguyên.51

Các khái u có thÅ mÃt biÅu hián MHC nhóm 1 chính u hc bá máy nái bào

</div>Trang 32<div class="page_container" data-page="32">

cần thiÁt đÅ vÁn chuyÅn các kháng nguyên khái u đÁn bÃ mÁt tÁ bào khái u đÅ tÁ bào T có thÅ nhÁn d¿ng.52,53

➢ Các khái u có thÅ thúc đẩy t¿o ra vi mơi tr°áng mơ dung n¿p mißn dách bằng cách điÃu khiÅn các cytokine (tng tiÁt 6, 10 và TGF-beta; tiêu thă IL-2) thúc đẩy sự xâm nhÁp cąa các tÁ bào Treg, các tÁ bào ćc chÁ có nguãn gác từ tąy (MDSCs), và các lo¿i tÁ bào khác ćc chÁ chćc nng tÁ bào T gây đác.54,55

Hknh 1.5. Quá trình sÿa chāa miãn dách të bào ung th°

</div>Trang 33<div class="page_container" data-page="33">

➢ Sau đó, các tÁ bào này có thÅ ćc chÁ chą đáng sự tng sinh cąa các lymphô bào T CD4+ và CD8+, gây nên hián t°āng không thÅ nhÁn dián ra các kháng nguyên khái u. Các khái u có thÅ điÃu chßnh tng sự biÅu hián cąa các phân tÿ điÅm kiÅm sốt mißn dách nh° phái tÿ thă thÅ tÁ bào chÁt theo lÁp trình 1 (PD-L1) thúc đẩy sự suy kiát tÁ bào T ngo¿i vi.56

NhiÃu con đ°áng truyÃn tín hiáu cąa tÁ bào gây ung th° ban đầu đ°āc xem chß là sự gia tng đ¢n thuần cąa q trình phân chia và phát triÅn tÁ bào. Tuy nhiên, giá đây đ°āc hiÅu là nhāng yÁu tá trung gian cąa sự thốt khßi há tháng mißn dách. Ví dă, tín hiáu KIT cÃu thành trong các khái u mô đám đ°áng tiêu hóa d¿n đÁn sự biÅu hián quá mćc cąa indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO), giúp tng c°áng sự xâm nhÁp cąa Treg thúc đẩy sự phát triÅn cąa khái u; điÃu này có thÅ đ°āc đÁo ng°āc theo kiÅu phă thuác vào tÁ bào T CD8 vßi chÃt ćc chÁ KIT (imatinib).57 Melanơm vßi tín hiáu beta-catenin/Wnt có thÅ ćc chÁ sự trình dián kháng ngun qua trung gian tÁ bào nhánh và cháng l¿i sự xâm nhÁp cąa tÁ bào T CD8+.58

1.2.4. Mißn dßch ca cÂ thỏ òi vỏi tở bo ung th

Cỏc protein bá biÁn đåi do đát biÁn gen ã các tÁ bào ung th° có chćc nng giáng nh° kháng ngun l¿, c¢ thÅ có thÅ nhÁn dián và t¿o ra đáp ćng mißn dách cháng l¿i các kháng nguyên này.59 Đãng thái, môi tr°áng viêm, thiÁu oxy và ho¿i tÿ cąa khái u s¿ gÿi các tín hiáu cÁnh báo nguy hiÅm đÁn há tháng mißn dách cąa c¢ thÅ.60 Sự xâm nhÁp cąa các tÁ bào mißn dách vào trong khái u có thÅ giúp c¢ thÅ ćc chÁ sự phát triÅn và tiÁn triÅn cąa khái u, nh°ng ng°āc l¿i cũng có thÅ t¿o ra mát mơi tr°áng ćc chÁ mißn dách t¿o thuÁn lāi cho khái u có thÅ phát triÅn.48

TÁ bào T gây đác tÁ bào CD8 +, tÁ bào T giúp đÿ 1 (Th1) sÁn xuÃt interferon-g, tÁ bào diát tự nhiên, các đ¿i thực bào kiÅu hình M1 và các tÁ bào nhánh kiÅu hình DC1 th°áng liên quan đÁn các phÁn ćng mißn dách cháng l¿i khái u. Tác dăng ćc chÁ mißn dách đ°āc tìm thÃy ã tÁ bào Th2, đ¿i thực bào kiÅu hình M2, tÁ bào nhánh kiÅu hình DC2, tÁ bào ćc chÁ dòng tąy và tÁ bào T điÃu hòa (Treg) FOXP3+ sÁn xuÃt interleukin-10 và yÁu tá tng tr°ãng biÁn đåi-³. Lymphơ bào B và t°¢ng bào có khÁ nng biÁn đåi kiÅu hình tÃn cơng hc điÃu hịa, do đó có thÅ gây ra tác dăng cháng

</div>Trang 34<div class="page_container" data-page="34">

l¿i khái u theo cách chą đáng hoÁc bá đáng tùy thuác vào các yÁu tá kích thích khác nhau (Hình 1.6).

Hknh 1.6. Hå miãn dách c¢ thá đáp ăng vái các kích thích ca khỏi u

ỏp ng miòn dỏch ca cÂ th đái vßi khái u đang đ°āc các nhà ung th° học và các nhà nghiên cću rÃt quan tâm, khi mà các kÁt quÁ đáng khích lá từ nhāng kÁt quÁ nghiên cću ban đầu vÃ liáu pháp nhÃm trúng đích thơng qua c¢ chÁ ćc chÁ điÅm kim soỏt miòn dỏch. CÂ ch quan trng giỳp khỏi u thoỏt khòi ỏp ng miòn dỏch ca cÂ thÅ đó là sự biÅu hián quá mćc các phân tÿ trong há tháng điÅm kiÅm sốt mißn dách nh° kháng nguyên lymphô bào T gây đác tÁ bào 4 và phái tÿ chÁt tÁ bào theo ch°¢ng trình 1 (PD-L1), hián dián trên cÁ tÁ bào khái u và tÁ bào mißn dách xâm nhÁp trong u (TILs). Bằng cách ngn chÁn các đ°áng truyÃn tín hiáu này, các chÃt ćc chÁ điÅm kiÅm sốt mißn dách có thÅ kích ho¿t l¿i há tháng miòn dỏch ca cÂ th, giỳp cÂ th phỏt hián và ćc chÁ sự phát triÅn cąa khái u.62

Sự xâm nhÁp cąa lymphô bào T vào các khái u là tiêu chí rÃt quan trọng đái vßi sự thành cơng cąa liáu pháp điÃu trá nhÃm trúng đích phong tßa điÅm kiÅm sốt mißn

</div>Trang 35<div class="page_container" data-page="35">

dách.63 Các khái u có mćc đá xâm nhÁp cao cąa lymphơ bào T, d°áng nh° phÁn ćng mißn dách đ°āc cÁi thián đáng kÅ vßi liáu pháp nhÃm trúng đích.63 Há tháng mißn dách tác đáng lên tÃt cÁ các giai đo¿n phát triÅn cąa khái u, từ lúc bÃt đầu hình thành, tiÁn triÅn và di cn xa. TILs là các tÁ bào mißn dách đ¢n nhân xâm nhÁp trong mơ u. Chćc nng cąa TILs tr°ßc đây đã đ°āc nghiên cću và đánh giá trong môi tr°áng nuôi cÃy tÁ bào; tuy nhiên, viác áp dăng ph°¢ng pháp mơ bánh học đÅ đánh giá biÅu hián cąa TILs mßi phát triÅn gần đây.

1.2.5. Lymphô bào thÁm nh¿p trong u - TILs

Sự hián dián cąa lymphô bào hián dián trong mô u cąa carcinôm vú xâm lÃn đã đ°āc các nhà mơ bánh học phát hián từ rÃt sßm. Moore và cs đã mô tÁ rÃt chi tiÁt sự hián dián cąa lo¿i tÁ bào này trong carcinôm vú xâm lÃn d¿ng tąy.64 Hián nay các tÁ bào mißn dách này đ°āc gọi là lymphơ bào thâm nhißm trong u (TILs).65 TILs có liên quan chÁt ch¿ đÁn sự tng sinh và đào thÁi các tÁ bào ung th°, là trung gian truyÃn đ¿t thông tin giāa các tÁ bào ung th° và lymphô bào.10

Nm 2006, Galon và cs khẳng đánh có mái liên quan chÁt ch¿ giāa biÅu hián cąa TILs và kÁt căc cąa các bánh nhân ung th° đ¿i tràng và carcinôm vú xâm lÃn.66 NhiÃu nghiên cću hãi cću đã cho thÃy TILs có giá trá tiên l°āng đái vßi kÁt căc và hiáu quÁ điÃu trá ã bánh nhân carcinơm vú xâm lÃn.67

H¢n nāa, thành phần TILs cũng có giá trá trong tiên l°āng đáp ćng cąa bánh nhân carcinơm vú xâm lÃn vßi liáu pháp điÃu trá bằng thuác. Thành phần tÁ bào T lo¿i 1 có tiên l°āng tát. TÁ bào T giúp đÿ 1 (CD4+ T-helper 1) làm tng sự hián dián kháng ngun thơng qua cytokine và kích ho¿t các tÁ bào có mang kháng nguyên. Các tÁ bào T gây đác (CD8+) có vai trị quan trọng trong viác hąy cÃu trúc khái u.68 Ng°āc l¿i, thành phần tÁ bào T lo¿i 2 (CD4+ T-helper 2) bao gãm Forkhead box P3 (FOXP3), tÁ bào T điÃu hòa CD4+ ćc chÁ CTL, kích thích q trình tân sinh cąa lymphơ B và có thÅ làm tng đáp ćc mißn dách kháng u. Các ho¿t đáng này có thÅ góp phần làm tng nhanh sự phát triÅn cąa u.69

Đa sá carcinơm vú xâm lÃn đÃu có biÅu hián TILs vßi nhiÃu mćc đá khác nhau. Tuy nhiên, biÅu hián TILs mćc đá m¿nh (đ°āc đánh nghĩa là TILs chiÁm h¢n

</div>Trang 36<div class="page_container" data-page="36">

50%-60% dián tích u) đ°āc tìm thÃy khng 20% ã các tr°áng hāp carcinơm vú xâm lÃn thuác phân nhóm tam âm, khoÁng 16% các tr°áng hāp carcinôm vú xâm lÃn thuác phân nhóm HER2 d°¢ng và khng 6% các tr°áng hāp thc phân nhóm ER+.70

Gần đây, nhiÃu cơng trình nghiên cću ąng há viác sÿ dăng TILs nh° là yÁu tá tiên l°āng và dự báo nhiÃu tiÃm nng trong carcinơm vú xâm lÃn thc phân nhóm tam âm và carcinơm vú xâm lÃn thc phân nhóm HER2 d°¢ng. Do đó, viác đánh giá TILs trong carcinơm vú xâm lÃn có ý nghĩa quan trọng trong thực hành lâm sàng, liên quan đÁn mơ hình tiên l°āng các u tá nguy c¢, qut đánh liáu pháp hóa trá cũng nh° t¿o tiÃn đÃ cho các nghiên cću vÃ liáu pháp mißn dách nhÃm trúng đích carcinơm vú xâm lÃn.67

1.3. Tßng quan vß phßi tư뀉 thÿ thá të bào chët theo l¿p trình 1 - PD-L1

Con đ°áng PD-1/PD-L1 kiÅm sốt q trình hình thành và duy trì khÁ nng dung n¿p mißn dách trong vi môi tr°áng khái u. Ho¿t đáng cąa PD-1 và các phái tÿ PD-L1 hoÁc PD-L2 cąa nó có vai trị kiÅm sốt q trình kích ho¿t tÁ bào T, quá trình tng sinh và bài tiÁt chÃt gây đác tÁ bào trong khái u ung th°, d¿n đÁn làm suy yÁu các phÁn ćng mißn dách c¢ thÅ cháng l¿i các tÁ bào u (Hình 1.7).

1.3.1. u tß PD-1

PD-1, cịn đ°āc gọi là CD279, lần đầu tiên đ°āc phát hián trong interleukin-3 (IL-3) ã các dòng tÁ bào LyD9 (tÁ bào tiÃn thân t¿o máu ã chuát) và 2B4-11 (tÁ bào lai vßi tÁ bào T ã chuát) nm 1992.71 PD-1 giáng 15% vßi trình tự axit amin cąa CD28, 20% giáng vßi CTLA4 và 13% giáng vßi chÃt đãng kích thích tÁ bào T.72 PD-1 là protein 55-kDa xuyên màng chća 288 axit amin vßi domain ngo¿i bào đầu tÁn cùng N (d¿ng IgV), domain có tính thÃm qua màng và đuôi tÁ bào chÃt nằm ã đầu tÁn t°¢ng ćng là N và C chća hai tyrosine.73

PD-1 là chÃt ćc chÁ cÁ hai đáp ćng mißn dách thích nghi và bẩm sinh, và biÅu hián trên lymphơ bào T đ°āc ho¿t hóa, tÁ bào diát tự nhiên (NK) và lymphô bào B, đ¿i thực bào, tÁ bào nhánh (DC) và b¿ch cầu đ¢n nhân. Đáng chú ý, PD-1 biÅu hián khá cao trên các tÁ bào T chuyên biát cąa khái u.74 Các yÁu tá phiên mã nh° yÁu tá nhân

</div>Trang 37<div class="page_container" data-page="37">

cąa tÁ bào T ho¿t hóa (NFAT), NOTCH, protein FOX-O1 và yÁu tá điÃu hịa interferon 9 (IRF9) có thÅ kích ho¿t q trình phiên mã cąa PD-1.75

Hknh 1.7. Trÿc PD1/PD-L1 ăc chë kiám sốt q trình kích ho¿t të bào T, q trình tăng sinh và bài tiët chãt gây đßc të bào trong khái u ung th°

Các vùng điÃu hòa ng°āc dịng B và C (CR-B và COR-C) có vai trị rÃt quan trọng

đái vßi sự biÅu hián cąa gen PD-1. Có mát vá trí liên kÁt trong vùng CR-C c kt

nỏi vòi NFATc1 (NFAT2) trong cỏc Ân vá TCD4 và TCD8. MÁt khác, c-FOS thì kÁt nái vßi các vá trí trong vùng CR-B và tng c°áng biÅu hián PD-1 khi nó kích thích các thă thÅ tÁ bào T khi phát hián Ag trong các tÁ bào T. NFATc đ°āc kích ho¿t và liên kÁt vßi vùng khãi đáng cąa gen PDCD1.77

Ngồi ra, IFN-α kÁt hāp vßi IRF9 có thÅ d¿n đÁn biÅu hián PD-1 thơng qua liên kÁt vßi vùng khãi đáng cąa gen PDCD1 trong các tÁ bào T bá suy kiát. Khi bá nhißm trùng mãn tính, PD-1 biÅu hián trong các tÁ bào TCD8 bá suy kiát do vùng khãi đáng bá khÿ methyl và yÁu tá phiên mã FOXO1 liên kÁt vßi vùng khãi đáng PD-1 đÅ tng biÅu hián cąa nó.78 TÁ bào ung th° làm tng biÅu hián cąa tiÅu đ¢n vá c-FOS cąa AP1, do đó làm tng biÅu hián cąa PD-1.79

</div>Trang 38<div class="page_container" data-page="38">

PD-1 đóng hai vai trị đái lÁp, vừa có lāi vừa có h¿i. Đái vßi tác dăng có lāi, nó đóng mát vai trị quan trọng trong viác giÁm các phÁn ćng mißn dách khơng hiáu q hc có h¿i và duy trì kh nng dung np miòn dỏch ca cÂ th. Tuy nhiên, PD-1 có thÅ gây ra sự gia tng sá l°āng các tÁ bào ác tính bằng cách ngn cn phn ng miòn dỏch ca cÂ th chỏng l¿i các tÁ bào ác tính này.80

1.3.2. u tß PD-L1

Phái tÿ cąa PD-1 (PD-L1, còn đ°āc gọi là CD274 và B7-H1), thuác chußi B7. PD-L1 là mát glycoprotein xuyên màng 33-kDa lo¿i 1 chća 290 axit amin chća domain Ig- và IgC trong vùng ngo¿i bào cąa nó.81 PD-L1 th°áng đ°āc biÅu hián trên các đ¿i thực bào, mát sá tÁ bào T và tÁ bào B đ°āc kích ho¿t, các tÁ bào nhánh và mát sá tÁ bào biÅu mô, đÁc biát là trong điÃu kián viêm nhißm.7 Ngồi ra, PD-L1 cịn biÅu hián trên các tÁ bào u thơng qua cÂ ch miòn dỏch thớch nghi, giỳp cỏc t bào u thốt khßi các phÁn ćng cháng khái u.7

PD-L1 có liên quan đÁn mơi tr°áng mißn dách giàu tÁ bào T CD8, các cytokine và các yÁu tá hóa học do Th1 sinh ra, cũng nh° interferon và các đÁc điÅm biÅu hián gen chuyên biát.8 Ng°ái ta đã chćng minh rằng IFN-´ gây ra sự tng điÃu hòa PD-L1 trong các tÁ bào ung th° buãng trćng, làm gia tng sự tiÁn triÅn cąa bánh. Trong khi đó, sự ćc chÁ thă thÅ IFN-´ 1 có thÅ làm giÁm biÅu hián PD-L1 trong các mơ hình cht bá bánh b¿ch cầu dịng tąy cÃp tính thơng qua tín hiáu MEK/ERK và con đ°áng MYD88/TRAF6.82

IFN-´ t¿o ra protein PKD2 rÃt quan trọng đái vßi viác điÃu hịa PD-L1. Viác ćc chÁ ho¿t đáng cąa PKD2 s¿ ćc chÁ sự biÅu hián cąa PD-L1 và thúc đẩy m¿nh m¿ phÁn ćng mißn dách cháng các tÁ bào u. Các tÁ bào NK tiÁt ra IFN-´ thông qua JAK1, JAK2 và con đ°áng STAT1, làm tng biÅu hián cąa PD-L1 trên bÃ mÁt tÁ bào khái u.83 Các nghiên cću vÃ tÁ bào ung th° hÃc tá đã chß ra rằng IFN-´ do tÁ bào T tiÁt ra thông qua con đ°áng JAK1/JAK2-STAT1/STAT2/STAT3-IRF1 có thÅ điÃu chßnh sự biÅu hián cąa PD-L1. Các tÁ bào T và NK d°áng nh° tiÁt ra IFN-´, gây ra biÅu hián PD-L1 trên bÃ mÁt cąa các tÁ bào đích, bao gãm cÁ các tÁ bào khái u.9

</div>Trang 39<div class="page_container" data-page="39">

PD-L1 ho¿t đáng nh° mát yÁu tá tiÃn sinh u trong tÁ bào ung th° thông qua viác liên kÁt vßi các thă thÅ cąa nó và kích ho¿t các con đ°áng truyÃn tín hiáu sinh tãn và tng sinh.84 Phát hián này tiÁp tăc chß ra rằng PD-L1 có liên quan đÁn sự tiÁn triÅn cąa khái u tiÁp theo. Ngoài ra, PD-L1 đã đ°āc chćng minh là có tác dăng tng sinh khơng mißn dách đái vßi nhiÃu lo¿i tÁ bào khái u. PD-L1 gây ra sự chuyÅn tiÁp từ biÅu mô sang trung mơ (EMT) và các kiÅu hình giáng nh° tÁ bào gác trong các tÁ bào ung th° thÁn. ĐiÃu này cho thÃy rằng sự hián dián cąa con đ°áng nái t¿i cąa PD-L1 thúc đẩy sự tiÁn triÅn cąa ung th° thÁn.85

1.3.3. ¾nh hưởng cāa các con đường trun tín hißu đën trÿc kiám sốt điám mißn dßch PD-1/PD-L1 trong bßnh lý ung thư

1.3.3.1. Con đường tín hißu PI3K/AKT

Con đ°áng phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/protein kinase B (AKT) có liên quan đÁn sự tng sinh tÁ bào và có thÅ điÃu hịa mát lo¿t các q trình liên quan đÁn tng sinh tÁ bào và quá trình chÁt tÁ bào theo ch°¢ng trình.86 Ho¿t đáng cąa mammalian target of rapamycin (mTOR) cũng cho thÃy có sự gia tng đáng kÅ trong nhiÃu lo¿i bánh lý ung th° ã ng°ái. Ngồi ra, con đ°áng mTOR có liên quan đÁn viác điÃu hịa há tháng mißn dách bẩm sinh và thích nghi.87

Nghiên cću tr°ßc đây cho thÃy rằng khi kích ho¿t PI3K/AKT s¿ giúp tng c°áng hÃp thă dinh d°ÿng và tng sÁn xuÃt nng l°āng cąa tÁ bào T CD8. mTOR cháu trách nhiám trong viác điÃu hịa các tác đáng sinh học cąa ho¿t đáng kích thớch t bo miòn dỏch.88 HÂn na, kớch hot PI3K/AKT có thÅ thúc đẩy biÅu hián PD-L1 thơng qua viác gia tng tín hiáu bên ngồi hc giÁm biÅu hián cąa các chÃt điÃu hòa nghách, chẳng h¿n nh° phosphatase và tensin homolog (PTEN). ĐiÃu chßnh giÁm PTEN có thÅ d¿n đÁn viác kích ho¿t PI3K/AKT và thúc đẩy sự biÅu hián cąa PD-L1.89

T°¢ng tự, Zhao và cs đã chćng minh rằng viác phong tßa trăc PD-1/PD-L1 có thÅ làm giÁm q trình chÁt theo lÁp trình cąa các tÁ bào T CD8+ thơng qua c¢ chÁ điÃu hịa con đ°áng PI3K/AKT/mTOR trong các khái u mơ đám đ°áng tiêu hóa (GIST). ĐiÃu này cho thÃy rằng PD-1/PD-L1 đóng vai trị vai trị quan trọng trong há tháng mißn dách kÁt hāp vòi con ỏng PI3K/AKT/mTOR. HÂn na, nghiờn cu cng cho

</div>Trang 40<div class="page_container" data-page="40">

thÃy rằng viác lo¿i bß PD-L1 trong các tÁ bào GIST có thÅ làm giÁm biÅu hián cąa PI3K, p-AKT và p-PI3K.90 Ngoài ra, Wei và cs đã chćng minh rằng sự biÅu hián quá mćc cąa PD-L1 s¿ kích ho¿t PI3K/AKT trong nhân tÁ bào ung th° đ¿i trực tràng.91

1.3.3.2. Con đường tín hißu CMAPK

Con đ°áng trun tín hiáu mitogen-activated protein kinase (MAPK) là mát há tháng truyÃn tín hiáu quan trọng có liên quan đÁn viác chun đåi tín hiáu ngo¿i bào thành các phÁn ćng nái bào. Ngoài ra, nó cũng có thÅ điÃu hịa sự tng sinh, biát hóa, xâm lÃn, di cn và chÁt cąa tÁ bào thơng qua q trình ho¿t hóa ho¿t đáng phosphoryl hóa.92 c-Jun amino-terminal kinase (c-Jun), p38MAPK và ERK là ba con đ°áng đãng thái tham gia vào con đ°áng MAPK.93 Nghiên cću gần đây đã dần dần tÁp trung vào mái liên há giāa trăc PD-1/PD-L1 và con đ°áng MAPK. Stutvoet và cs đã chćng minh rằng viác ćc chÁ con đ°áng MAPK s¿ ngn chÁn yÁu tá tng tr°ãng biÅu bì và CD274 mRNA do IFN-´ sinh ra và protein PD-L1 và sự tái cÃu trúc màng trong các tÁ bào carcinôm tuyÁn phåi.94

Jalali và cs chß ra rằng kháng thÅ PD-L1 gÃn kÁt vßi các phân tÿ trong con đ°áng tín hiáu MAPK ã các tÁ bào ung th° h¿ch lo¿i Hodgkin, nghiên cću cũng phát hián ra rằng p-P38 và p-ERK giÁm trong tÃt cÁ các dòng Hodgkin sau khi sÿ dăng liáu pháp kháng thÅ cháng PD-L1. T°¢ng tự, viác ćc chÁ MEK1/2 (mát yÁu tá quan trọng cąa con đ°áng MAPK) có thÅ ngn chÁn đáng kÅ biÅu hián PD-L1 trong carcinôm tÁ bào thÁn.95

1.3.3.3. Con đường tín hißu JAK-STAT

Con đ°áng STAT là mát con đ°áng truyÃn tín hiáu đ°āc bÁo tãn vÃ mÁt tiÁn hóa. Kích ho¿t tín hiáu JAK cąa con đ°áng STAT đ°āc gây ra bãi nhiÃu lo¿i cytokine, IFN, các yÁu tá tng tr°ãng và các phân tÿ liên quan.96 Đây là mát c¢ chÁ quan trọng cho giúp các yÁu tá ngo¿i bào có thÅ kiÅm sốt biÅu hián gen. Do đó, nó đ°āc coi nh° mát ví dă minh họa lý giÁi vÃ cách các tÁ bào phÁn ćng vßi các tác đáng từ điÃu kián môi tr°áng, cách tÁ bào tiÁp nhÁn các tín hiáu này đÅ điÃu chßnh sự phát triÅn và biát hóa cąa chúng.97

</div>