tương tác giữa nsaids và dược liệu trên y văn

<span class="text_page_counter">Trang 1</span><div class="page_container" data-page="1">

<b>TRƯƠNG THIÊN KIM</b>

<b>TƯƠNG TÁC GIỮA NSAIDS VÀ DƯỢC LIỆUTRÊN Y VĂN</b>

ĐỀ CƯƠNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ Y HỌC CỔ TRUYỀNMÃ SỐ: 7720115

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - NĂM 2023

</div><span class="text_page_counter">Trang 2</span><div class="page_container" data-page="2">

<b>TRƯƠNG THIÊN KIM</b>

<b>TƯƠNG TÁC GIỮA NSAIDS VÀ DƯỢC LIỆUTRÊN Y VĂN</b>

ĐỀ CƯƠNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ Y HỌC CỔ TRUYỀNMÃ SỐ: 7720115

Giảng viên hướng dẫn: ThS DS. Nguyễn Thị Phương Thùy

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2023

</div><span class="text_page_counter">Trang 3</span><div class="page_container" data-page="3">

<b>CHƯƠNG 3. KẾ HOẠCH THỰC HIỆN...13</b>

<b>TÀI LIỆU THAM KHẢO...14</b>

<b>PHỤ LỤC 1...14</b>

<b>PHỤ LỤC 2...17</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 4</span><div class="page_container" data-page="4">

<b>DANH MỤC VIẾT TẮT</b>

CKVS: Chất kháng viêm không steroid

</div><span class="text_page_counter">Trang 5</span><div class="page_container" data-page="5">

<b>DANH MỤC BẢNG</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 6</span><div class="page_container" data-page="6">

<b>DANH MỤC HÌNH</b>

Hình 1.1. Cơ chế gây sốt và tác dụng của thuốc hạ sốt...4

Hình 1.2. Cơ chế chống viêm...4

Hình 1.3. Tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu của Aspirin...5

Hình 1.4. Vai trị của iso-enzym COX-1 và COX-2...6

</div><span class="text_page_counter">Trang 7</span><div class="page_container" data-page="7">

<b>ĐẶT VẤN ĐỀ</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 8</span><div class="page_container" data-page="8">

<b>MỤC TIÊU NGHIÊN CỨUMục tiêu tổng quát:</b>

Đánh giá tổng quan hệ thống tương tác giữa NSAIDs và dược liệu trên y văn

<b>Mục tiêu cụ thể:</b>

1. Đánh giá tương tác giữa Aspirin với dược liệu trên y văn2. Đánh giá tương tác giữa Paracetamol với dược liệu trên y văn3. Đánh giá tương tác giữa Ibuprofen với dược liệu trên y văn

</div><span class="text_page_counter">Trang 9</span><div class="page_container" data-page="9">

<b>CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN</b>

<b>1.1. TỔNG QUAN VỀ NSAIDS1.1.1. Khái niệm</b>

Là các thuốc trong nhóm hạ sốt – giảm đau – chống viêm không mang nhân sterol(CVKS) để phân biệt với các glucocorticoid, mang nhãn sterol, được gọi là thuốcchống viêm steroid. Các thuốc trong nhóm này rất khác nhau về cấu trúc hóa học,gồm các dẫn xuất của salicylat, pyrazolon, anilin, indol và một số thuốc khác. Tất cảcác thuốc, ở mức độ khác nhau, đều có tác dụng hạ sốt, giảm đau và - trừ dẫn xuấtanilin - cịn có tác dụng chống viêm, chống thấp khớp, chống ngưng kết tiểu cầu .<small>1</small>

của các ngọn dây cảm giác với các chất gây đau của phản ứng viêm như bradykinin,histamin, serotonin.

- Tác dụng hạ sốt:

Trên những người sốt do bất kỳ nguyên nhân gì, khơng có tác dụng trên ngườithường. Khi vi khuẩn, độc tố, nấm... (gọi chung là các chất gây sốt ngoại lai) xâmnhập vào cơ thể sẽ kích thích bạch cầu sản xuất các chất gây sốt nội tại như cytokin(IL, IL), interferon, TNF.. Chất này hoạt hóa prostaglandin synthetase, làm tăngtổng hợp PG (đặc biệt là PGE<small>1</small>, E<small>2</small>) từ acid arachidonic của vùng dưới đối, gây sốtdo làm tăng q trình tạo nhiệt (rung cơ, tăng hơ hấp, tăng chuyển hóa) và giảm qtrình mất nhiệt (co mạch da). Thuốc CVKS ức chế prostaglandin synthetase, làmgiảm tổng hợp PG, có tác dụng hạ sốt do làm tăng q trình thải nhiệt (giãn mạchngoại biên, ra mồ hôi), lập lại thăng bằng cho trung tâm điều nhiệt ở vùng dưới đồi.Vì khơng có tác dụng đến ngun nhân gây sốt nên sau khi thuốc bị thải trừ, sốt sẽtrở lại (Hình 1.1).

</div><span class="text_page_counter">Trang 10</span><div class="page_container" data-page="10">

<b>Hình 1.1. Cơ chế gây sốt và tác dụng của thuốc hạ sốtHình 1.1. Cơ chế gây sốt và tác dụng của thuốc hạ sốt<small>1</small></b>.- Tác dụng chống viêm:

Trên hầu hết các loại viêm không kể đến nguyên nhân theo các cơ chế sau: + Ức chế sinh tổng hợp PG do ức chế cyclooxygenase (COX), làm giảm PGE, vàFa là những trung gian hóa học của phản ứng viêm (Hình 1.2).

<b>Hình 1.2. Cơ chế chống viêmHình 1.2. Cơ chế chống viêm<small>1</small></b>.

+ Làm bền vững màng lysosom (thể tiêu bào), các CVKS làm ngăn cản giảiphóng các enzym phân giải, ức chế quá trình viêm.

+ Ngồi ra có thể cịn có thêm một số cơ chế khác như đối kháng với các chấttrung gian hóa học của viêm do tranh chấp với cơ chất của enzym, ức chế dichuyển bạch cầu, ức chế phản ứng kháng nguyên - kháng thể. Tuy các CVKS đều

</div><span class="text_page_counter">Trang 11</span><div class="page_container" data-page="11">

có tác dụng giảm đau, chống viêm, song lại khác nhau giữa tỷ lệ liều chốngviêm/liều giảm đau.

- Tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu:

Tiểu cầu chảy trong mạch bình thường khơng bị ngưng kết. Khi nội mạc mạch bịtổn thương, PG I, giảm; mặt khác, khi tiểu cầu tiếp xúc với thành mạch bị tổnthương, ngồi việc giải phóng ra thromboxan A, cịn phóng ra các "giả túc" làmdính các tiểu cầu với nhau và với thành mạch, dẫn tới hiện tượng ngưng kết tiểucầu. Các CVKS ức chế thromboxan synthetase, làm giảm tổng hợp thromboxan A,của tiểu cầu nên có tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu (Hình 1.3). Tiểu cầu khơngcó khả năng tổng hợp protein nên khơng tái tạo được cyclooxygenase. Vì thế, mộtliểu nhỏ của aspirin (40 . 100mg/ngày) đã có thể ức chế không hồi phụccyclooxygenase suốt cuộc sống của tiểu cầu (8 - 11 ngày).

<b>Hình 1.3. Tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu của AspirinHình 1.3. Tác dụng chống ngưng kết tiểu cầu của Aspirin<small>1</small></b>.

- Từ 1990 nhiều cơng trình nghiên cứu cho thấy sự tồn tại ít nhất là 2 isoenzymCOX-1 và COX-2 trong tổng hợp PG từ acid arachidonic đặc biệt là các thuốc<small>1,2 </small>

CVKS loại ức chế ưu tiên COX-2 được sử dụng vì có ưu điểm như: tác dụng mạnhvà ít tác dụng phụ hơn ức chế COX-1 , thời gian bán thải dài, hấp thu dễ dàng.<small>1</small>+ COX-1 hay prostaglandin G/H synthetase - 1 là enzym cấu tạo, tham gia tổnghợp các PG có tác dụng “bảo vệ” sự ổn định nội môi như bảo vệ niêm mạc dạdày, chống ngưng kết tiểu cầu, giữ cho hoạt động sinh lý của thận được bình

</div><span class="text_page_counter">Trang 12</span><div class="page_container" data-page="12">

thường. Do đó COX-1 cịn được gọi là enzym “giữ nhà” (house keeping”enzyme).

+ COX-2 hay prostaglandin G/H synthetase - 2 là một enzym có khả năng gâycảm ứng, nhất là trong các phản ứng viêm. Các kích thích viêm hoạt hóa COX-2của các bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn... đểtổng hợp các PG gây ra các triệu chứng viêm (Hình 1.4).

Các thuốc CVKS ức chế cả COX-1 và COX-2 nên có nhiều tác dụng phụ

<b>Hình 1.4. Vai trị của iso-enzym COX-1 và COX-2Hình 1.4. Vai trị của iso – enzym COX-1 và COX-2<small>1</small></b>.

<b>1.2. TỔNG QUAN VỀ DƯỢC LIỆU1.2.1. Khái niệm và phân loại dược liệu</b>

- Dược liệu là nguyên liệu làm thuốc có nguồn gốc tự nhiên từ thực vật, động vật,khoáng vật . Phân loại theo Danh mục thuốc Y học cổ truyền thiết yếu, thuốc từ<small>3</small>dược liệu Việt Nam gồm 380 vị thuốc, được chia thành 29 nhóm dựa trên tácdụng của thuốc :<small>4</small>

1). Phát tán phong hàn (Bạch chỉ, Kinh giới, Quế chi, Tế tân, ...)

2). Phát tán phong nhiệt (Bạc hà, Cát căn, Man kinh tử, Phù bình, Tang diệp,…)

3). Phát tán phong thấp (Độc hoạt, Hy thiêm, Khương hoạt, Mộc qua, ...) 4). Trừ hàn (Can khương, Đại hồi, Ngô thù du, Riềng, …)

</div><span class="text_page_counter">Trang 13</span><div class="page_container" data-page="13">

5). Hồi đường cứu nghịch (Phụ tử chế, Quế nhục)

6). Thanh nhiệt giải thử (Bạch biển đậu, Hà diệp, Hương nhu, ...)

7). Thanh nhiệt giải độc (Bạch hoa xà thiệt thảo, Cối xay, Kim ngân hoa, ...) 8). Thanh nhiệt tả hỏa (Chi tử, Hạ khô thảo, Thạch cao, Tri mẫu, ...) 9). Thanh nhiệt táo thấp (Bán chi liên, Hoàng bá, Hoàng cầm, Hoàng liên, ...)10). Thanh nhiệt lương huyết (Bạch mao căn, Huyền sâm, Sinh địa, ...)11). Khu phong trừ thấp (Dây đau xương. Phòng kỳ, Tang ký sinh, Uy linhtiên, ...)

12). Trừ đảm (Bạch giới tử, Đại toán, Trúc nhự, ...)

13). Chỉ họ bình suyễn, hóa đàm (Bách bộ, Cát cánh, Qua lâu nhân, Tang bạchbì, ...)

14)Bình can tức phong (Bạch cương tàm, Bạch tật lê, Câu đẳng. Dừa cạn, ...) 15)An thần (Bá từ nhân, Bình vơi, Táo nhân, Viễn chỉ, Vơng nem, Liên tâm,…)

16). Khai khiếu (Băng phiến, Bồ kết, Thạch xương bồ)

17), Lý khí (Chỉ thực, Hậu phác, Hương phụ, Mộc hương, Trần bì, ...)18). Hoạt huyết, khử ử (Có xước, Đan sâm, Hồng hoa, Ích mẫu, Nhũ hương,…)

19). Chỉ huyết (Cỏ mực, Hòe hoa, Huyết dụ, Tam thất, Trắc bá diệp, ...) 20).Trừ thấp lợi thủy (Bạch linh, Đại phúc bì, Đăng tâm thảo, Ý dĩ, ...)

21). Trục thủy (Cam toại, Khiên ngưu, Thương lục)

22). Tả hạ nhu nhuận (Đại hồng, Lơ hội, Muồng trâu, Mật ong, ...)

23). Hóa thấp tiêu đạo (Bạch đậu khấu, Kê nội kim, Mạch nha, Ô tặc cốt, Sơntra, ...)

24). Thu liễm, cố sáp (Khiếm thực, Kim anh, Mẫu lệ, Ngũ vị tử, Sơn thù, ...)25). An thai (Củ gai, Tô ngạnh)

26). Bổ âm, bổ huyết (A giao, Bạch thược, Câu kỷ tử, Hà thủ ơ đó, Thục địa,…)

</div><span class="text_page_counter">Trang 14</span><div class="page_container" data-page="14">

27). Bổ dương, bổ khi (Ba kích, Bạch truật, Hồi sơn, Lộc nhung, Nhân sâm,…)

28). Dùng ngoài (Long não, Mù u, Phèn chua, …)29). Trị giun sán (Binh lang, hạt Bí ngô, Sử quân tử, ...)

<b>1.3. TƯƠNG TÁC THUỐC</b>

<b>1.3.1. Khái niệm tương tác thuốc, cơ chế</b>

Tương tác thuốc là một phản ứng giữa một thuốc với một tác tác nhân thứ hai . Tác<small>5</small>nhân trong tương tác thuốc có thể là thuốc, thức ăn, đồ uống, các tác nhân hóa họctrong mơi trường. Tương tác thuốc có thể ở nhiều dạng như tương tác thuốc –thuốc<small>6</small>, tương tác thuốc – thức ăn , thuốc – đồ uống , thuốc – dược liệu … Tương<small>6,789</small>tác thuốc có thể xảy ra bằng cơ chế dược lực học hoặc cơ chế dược động học.

Tương tác dược lực học là tương tác làm thay đổi tác dụng của thuốc, tại cácreceptor, mang tính đặc hiệu. Tương tác dược lực học bao gồm tác dụng hiệp đồnghoặc tác dụng đối lập . <small>1,10</small>

Tác dụng hiệp đồng xảy ra khi ta phối hợp hai hay nhiều thuốc làm tăng tác dụngcủa nhau. Có hai kiểu tác dụng hiệp đồng là: hiệp đồng cộng và hiệp đồng tăngcường. Hiệp đồng cộng là khi phối hợp hai hay nhiều thuốc tác dụng thu được bằngtổng tác dụng của các thuốc thành phần, xảy ra đối với các thuốc có cùng hướng tácdụng dược lý. Ví dụ, nguy cơ chảy máu sẽ tăng lên ở những bệnh nhân dùng thuốcchống đông cùng với các salicylat. Hiệp đồng tăng cường là khi phối hợp hai haynhiều thuốc tác dụng thu được lớn hơn tổng tác dụng của các thành phần. Ví dụ,phối hợp thuốc ngủ barbituric với clopromazin thì tác dụng gây ngủ sẽ sâu hơn vàkéo dài hơn .<small>1,10</small>

Tác dụng đối lập xảy ra khi ta dùng đồng thời hai hay nhiều thuốc có thể làm giảmhoặc mất tác dụng của nhau; tác dụng thu được luôn nhỏ hơn tổng tác dụng của cácthành phần. Tác dụng đối lập có thể do các thuốc tác dụng trên cùng một loạireceptor hoặc trên các loại receptor khác nhau nhưng thể hiện đối lập trên cùng một

</div><span class="text_page_counter">Trang 15</span><div class="page_container" data-page="15">

cơ quan. Ví dụ, atropin và pilocarpin tác dụng trên thụ thể M nhưng pilocarpin kíchthích hệ M cịn atropin phong tỏa hệ M .<small>10</small>

Tương tác dược động học là sự ảnh hưởng đến q trình hấp thu, phân bố, chuyểnhóa hoặc thải trừ của thuốc khi dùng đồng thời với một thuốc khác. Vì có sự khácbiệt nhiều giữa các cá thể nên khó dự đốn chính xác các loại tương tác.

Tương tác ở quá trình hấp thu xảy ra trong hệ thống tiêu hóa khi dùng qua đườnguống<small>11</small>. Những thay đổi hấp thu trong ống tiêu hóa có thể do sự thay đổi pH, ảnhhưởng trên nhu động đường tiêu hóa, ảnh hưởng đến hệ vi khuẩn đường ruột, tạophức không tan v.v…<small>10,11</small>.

Tương tác thuốc ở giai đoạn phân bố xảy ra trong quá trình gắn thuốc vào proteinhuyết tương. Khi một thuốc có ái lực mạnh hơn với protein sẽ đẩy thuốc kia ra khỏivị trí liên kết của nó dẫn đến làm tăng nồng độ của thuốc đó trong huyết tương vàtăng nguy cơ ngộ độc, tương tác này đặc biệt có ý nghĩa với thuốc có tỷ lệ gắn vàoprotein huyết tương cao (trên 90%) và có phạm vi điều trị hẹp như: thuốc chốngđơng máu (dicumarol, wafarin), Sulfamid hạ đường huyết (tobutamid,chlorproamid) .<small>1</small>

Tương tác ở quá trình chuyển hóa là q trình gây cảm ứng hoặc ức chế enzymchuyển hóa thuốc khi dùng kết hợp thuốc . Giai đoạn chuyển hóa thuốc chủ yếu tại<small>10</small>gan<small>12</small>, qua hệ isoenzym CYP 450<small>13,14</small>, trong đó năm dạng 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 và3A4 đóng vai trị quan trọng nhất . Những enzym này có thể được tăng hoạt tính<small>15</small>(gây cảm ứng) hoặc giảm hoạt tính bởi các thuốc khác từ đó làm giảm thời gian bánhủy thuốc, giảm hiệu lực (là thuốc gây cảm ứng enzym) hoặc tăng thời gian bán hủythuốc, tăng hiệu lực (là thuốc gây ức chế enzym) của thuốc dùng cùng. Thuốc gâycảm ứng enzym có thể kể đến như: phenobarbital, phenytoin, carbamazepin….Thuốc gây ức chế enzym gan như allopurinol, chlooramphenicol, cimetidin,IMAO…<small>1</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 16</span><div class="page_container" data-page="16">

Cuối cùng là quá trình thải trừ của thuốc chủ yếu qua việc bài xuất ở thận ở dạngcòn hoạt tính. Tương tác xảy ra có thể do thay đổi pH của nước tiểu, bài xuất tranhchấp tại ống thận do có cùng cơ chế bài xuất .<small>1</small>

Tương tác thuốc là một vấn đề thường gặp trong lâm sàng. Trong lâm sàng, bác sĩmuốn phối hợp thuốc để làm tăng tác dụng điều trị, giảm các tác dụng không mongmuốn hoặc để giải độc thuốc. Tuy nhiên, nhiều khi không đạt được như mongmuốn. Vì vậy, cần biết về các tương tác thuốc và những nguyên nhân của chúng cóthể giúp chúng ta tránh được điều này . <small>16</small>

<b>1.3.2. Tương tác giữa NSAID và dược liệu</b>

NSAID có thể có tương tác với một số loại dược liệu như tỏi, bạch quả, nhân sâmvà St John's wort . Một lưu ý bổ sung về tương tác thuốc của NSAID là “các<small>17</small>NSAID đều liên kết chặt chẽ với albumin huyết thanh và có thể thay thế bởi cácthuốc gắn với protein huyết tương khác” , vậy nên như các dược liệu chứa nhiều<small>18</small>hoạt chất, cũng có thể làm tăng khả năng tương tác . Các cơ chế liên quan đến<small>19</small>những tương tác thuốc-dược liệu vẫn chưa được hiểu đầy đủ, nhưng chúng có thểliên quan đến việc tạo ra các enzym cytochrome P450 và/hoặc P-glycoprotein . Do<small>20</small>đó, cần thận trọng khi kết hợp NSAID với dược liệu và cần nghiên cứu thêm đểhiểu đầy đủ về mức độ và cơ chế của những tương tác này.

<b>1.4. PHƯƠNG PHÁP ĐÁNH GIÁ TỔNG QUAN HỆ THỐNG1.4.1. Khái niệm </b>

Tổng quan hệ thống có thể định nghĩa là một phương pháp thu thập các nghiên cứucó bằng chứng thực nghiệm để trả lời một câu hỏi cụ thể , bằng việc sử dụng các<small>21</small>phương pháp rõ ràng, có hệ thống, có thể lặp lại, để xác định, lựa chọn, đánh giá cácnghiên cứu có liên quan, phân tích số liệu và tổng hợp thơng tin một cách có hệthống .<small>22</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 17</span><div class="page_container" data-page="17">

Các đặc tính thường có của tổng quan hệ thống là: các mục tiêu rõ ràng với các tiêuchí cụ thể, phương pháp rõ ràng và có thể lặp lại được, đánh giá tính chính xác vàtìm kiếm có hệ thống nhằm cố gắng xác định các nghiên cứu có liên quan đáp ứngđủ các tiêu chí từ đó tổng hợp và trình bày một cách có hệ thống các nghiên cứuđược lựa chọn đưa vào .<small>22</small>

<b>1.4.2. </b>Quy trình thực hiện tổng quan hệ thống

<b>1.5. CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN</b>

- Một nghiên cứu chéo ngẫu nhiên, mù đơi, có đối chứng giả dược của Lee LH, Tan CW, Wong WH và các cộng sự năm 2015, đã chỉ ra rằng việc sử dụng các loại thảo dược như Nghệ (Curcuma Longa), Đương quy (AngelicaeSinensis) và Nhân sâm (Panax Ginseng) cùng với aspirin sẽ không làm ảnh hưởng đến chức năng đông cầm máu và đồng thời không gây chảy máu trên những bệnh nhân đang dùng aspirin nhưng cũng cần đề nghị cần làm thêm các nghiên cứu với số lượng mẫu lớn hơn .<small>23</small>

</div><span class="text_page_counter">Trang 18</span><div class="page_container" data-page="18">

<b>-CHƯƠNG 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 19</span><div class="page_container" data-page="19">

<b>CHƯƠNG 3. KẾ HOẠCH THỰC HIỆN</b>

</div><span class="text_page_counter">Trang 20</span><div class="page_container" data-page="20">

<b>TÀI LIỆU THAM KHẢO</b>

1. Đào Văn Phan. Dược lý học lâm sàng. Nhà xuất bản Y học; 2020: 167-181.2. Dannhardt G, Kiefer W. Cyclooxygenase inhibitors--current status and futureprospects. Eur J Med Chem. Feb 2001;36(2):109-26. doi:10.1016/s0223-

3. Quốc hội. 105/206/QH13. Luật Dược 2016. 2016.

4. Bộ y tế. 19/2018/TT-BYT. Thông tư ban hành danh mục thuốc chủ yếu. 2018.

5. Lê Ngọc Trọng & Đỗ Kháng Chiến. Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định. Tái bản lần thứ 2. Nhà xuất bản Y học 2015: 13-33.

6. Vranckx P, Valgimigli M, Heidbuchel H. The Significance of Drug-Drug and Drug-Food Interactions of Oral Anticoagulation. Arrhythm Electrophysiol Rev. Mar 2018;7(1):55-61. doi:10.15420/aer.2017.50.1

7. Yamreudeewong W, Henann NE, Fazio A, Lower DL, Cassidy TG. food interactions in clinical practice. J Fam Pract. Apr 1995;40(4):376-84. 8. Petric Z, Žuntar I, Putnik P, Bursać Kovačević D. Food-Drug Interactions with Fruit Juices. Foods. Dec 24 2020;10(1)doi:10.3390/foods100100339. Chavez ML, Jordan MA, Chavez PI. Evidence-based drug–herbal interactions. Life Sciences. 2006/03/27/ 2006;78(18):2146-2157. doi: Mai Tất Tố & Vũ Thị Trâm. Dược lý học. Tập 1. Nhà xuất bản Y học; 2007: 11-32.

11. Griffin JP. Drug interactions occuring during absorption from the gastrointestinal tract. Pharmacology & Therapeutics. 1981/01/01/ 1981;15(1):79-88. doi: Almazroo OA, Miah MK, Venkataramanan R. Drug Metabolism in the Liver.Clin Liver Dis. Feb 2017;21(1):1-20. doi:10.1016/j.cld.2016.08.001

13. Bibi Z. Role of cytochrome P450 in drug interactions. Nutr Metab (Lond). Oct 18 2008;5:27. doi:10.1186/1743-7075-5-27

14. Zhao M, Ma J, Li M, et al. Cytochrome P450 Enzymes and Drug Metabolism in Humans. Int J Mol Sci. Nov 26

15. Reynald RL, Sansen S, Stout CD, Johnson EF. Structural Characterization of Human Cytochrome P450 2C19: ACTIVE SITE DIFFERENCES BETWEEN P450s 2C8, 2C9, AND 2C19*♦. Journal of Biological Chemistry. 2012/12/28/ 2012;287(53):44581-44591. doi: Cascorbi I. Drug interactions--principles, examples and clinical consequences. Dtsch Arztebl Int. Aug 2012;109(33-34):546-55; quiz 556. doi:10.3238/arztebl.2012.0546

17. Shi S, Klotz U. Drug interactions with herbal medicines. Clin Pharmacokinet. Feb 1 2012;51(2):77-104. doi:10.2165/11597910-000000000-00000

</div>